Механизмы станнирования

Для объяснения механизма станнирования было предложено множество гипотез, однако в настоящее время наиболее обоснованными представляются две их них – свободнорадикального повреждения и «кальциевая» (схема 3).

Гипотеза свободнорадикального повреждения. Интенсивное образование свободных радикалов в первые минуты реперфузии прямо продемонстрировано с использованием метода магнитно-резонансной спектроскопии. Свободные радикалы при реперфузии ишемизированного миокарда образуются в результате нарушения электронотранспортных цепей митохондрий, а также активации арахидонового каскада, аутоокисления катехоламинов и активации различных НАД(Ф)Н оксидаз. Не исключается их образование под действием ксантиноксидазы, содержание которой в миокарде человека, впрочем, невелико. Свободнорадикальная гипотеза станнирования основана на серии доказательных экспериментов, проведенных группой R. Bolli в конце 80-х годов. В частности, ими было показано, что эффект оглушения миокарда на 50-70% устраняется путем введения ферментативных антиоксидантов (супероксиддисмутазы и каталазы) при введении как до коронароокклюзии, так и непосредственно перед реперфузией. Однако, при введении антиоксидантов через одну минуту после начала реперфузии они уже не оказывали протективного эффекта.

Свободные радикалы – высокореакционноспособные соединения, которые неизбирательно повреждают все без исключения компоненты клетки. По меньше мере две группы молекул - белки и липиды – могут являться мишенями для свободнорадикальных реакций, приводящих к денатурации белков, инактивации ферментов и пероксидации полиненасыщенных жирных кислот, содержащихся в сарколемме. Свободнорадикальное повреждение сарколеммы, по-видимому, является ключевым событием в патогенетической цепи, приводящей к станнированию. Показано, что свободные радикалы ингибируют Na⁺-K⁺ АТФазу, что приводит к перегрузке клетки натрием и активации Na⁺-Ca²⁺ обменника. Таким образом, избыточная продукция активных форм кислорода (АФК) вызывает повышенное поступление кальция в клетку и, в конечном итоге, перегрузку клетки кальцием. В то же время, АФК снижают чувствительность миофиламентов к кальцию путем избирательного повреждения некоторых сократительных белков за счет окисления тиоловых групп. Наконец, АФК обладают способностью повреждать функцию саркоплазматического ретикулума.

Кальциевая гипотеза.В широком смысле, кальциевая гипотеза постулирует, что станнирование является результатом нарушений клеточного гомеостаза кальция. Данная гипотеза охватывает три различных механизма: пониженную чувствительность сократительного аппарата кардиомиоцитов к кальцию, кальциевую перегрузку и нарушение электромеханического сопряжения вследствие дисфункции саркоплазматического ретикулума (СР). Под чувствительностью миофиламентов к кальцию в данном контексте понимают способность сократительного аппарата кардиомиоцитов генерировать механическую силу в ответ на поступление кальция.

В ответ на повышение внутриклеточной концентрации кальция активируется группа ферментов, объединенных общим названием кальпаины. Кальпаины широко распространены в клетках различных тканей, в т. ч. в миокарде. Эти ферменты вызывают ограниченный протеолиз, в результате которого из белков образуются крупные полипептидные фрагменты. Показано, что кальпаин I расщепляет тропонин I и тропонин T. Поскольку нельзя исключить, что кальций-индуцируемый протеолиз действительно играет существенную роль в патогенезе станнирования, одним из перспективных подходов к терапии оглушенного миокарда может быть использование ингибиторов кальпаинов.