Лекція 6. Ізохінолінові алкалоїди. ЛР та ЛРС, які містять ізохінолінові алкалоїди.

На цей час відомо понад 1000 ізохінолінових алкалоїдів з 27 родин, які згруповані у 12 типів. Біогенетично ізохінолінові алкалоїди походять з ароматичної амінокислоти фенілаланіну або її гідроксипохідного – тирозину.

У процесі біосинтезу тирозин спочатку окислюється до 3,4-дигідроксифенілаланіну, потім декарбоксилюється з у творенням дофаміну.

Далі дофамін реагує з карбонільною сполукою – 3,4-дигідроксифенілпіровиноградною кислотою (більшість випадків), в наслідок чого утворюються трикільцеві ізохінолінові алкалоїди типу бензилізохіноліну. З них шляхом різноманітних біохімічних перетворень виникають нові модифікації структур складної будови в результаті чого утворюються типи протопину, протоберберину, апорфіну тощо.

Тип бензилізохіноліну

До цього типу належить папаверин. Це сильний спазмолітик, є слабкою основою та біогенетично походить з дофаміну, минаючи стадію утворення норлауданозоліну.

Папаверин – сильний спазмолітик, виділений вперше з опію, де він міститься в кількості близько 1%. Біогенетично походить з дофаміну, минаючи стадію утворення норлауданозоліну.

Папаверин є слабкою основою внаслідок відсутності метального радикалу при С-1 та метилювання усіх чотирьої гідроксилів. Для медичного застосування папаверин отримують синтезом. Широко використовують як спазмолітичні засоби синтетичні аналоги папаверину: но-шпу, дібазол, ти фен, тощо.

Тип апорфіну

Має скелет, у будові якого присутні ізохінолін і фенатрен. Фармакологічна активність виявлена у глауцину (протикашлева), магнофлорину (гіпотензивна).

Тип протоберберину

Похідні цієї групи мають скелет протоберберину або тетрагідропротоберберину. Біосинтетичними попередниками виступають дві молекули тирозину.

Фармакологічне значення мають берберину, наркотину, гідрастину, бікукуліну.

Берберин – типова четвертинна амонієва основа. Солі мають жовте забарвлення. Застосовується в медицині як холеретичний засіб. Він має спазмолітичну, анальгетичну, жовчогінну, седативну та гіпотензивну дію; сприяє зменшенню больового синдрому, посилює жовчовідділення, діє заспокійливо, знижує артеріальний тиск, уповільнює серцеву діяльність, викликає скорочення матки.

Наркотин – становить значну частину алкалоїдів опію (близько 10%), збуджує дихальний центр, потенціює анальгетичну дію морфіну, не має наркотичних властивостей.

Гідрастин – сполука, що вилучена з жовтокореня канадського. Діє як гемостатик.

Пальматин міститься у рослинах родин Berberidaceae, Papaveraceae, Ranunculaceae, Lauraceae тощо; має декілька видів фармакологічної активності: анти аритмічну, ізотропну, анальгетичну та протибактеріальну.

Бікукулін – фталідізохіноліновий алкалоїд, який підвищує тиск крові, гальмує дію ацетилхолін естерази у мозку. Знайдено у рослинах роду Dicentra.

Тип морфінану

Розповсюджені у родинах Papaveraceae, Liliaceae, Menispermaceae, Euphorbiaceae, Melanthiaceae.

Морфін – головний алкалоїд опію. Має метильований третинний азот, що обумовлює його основні властивості. Алкалоїд утворює солі з кислотами, лугами по фенольному гідроксилу – феноляти. При метилуванні отримується кодеїн, при етилуванні – етилморфін, при ацилуванні – героїн, а при відщепленні двох молекул води – апоморфін.

Кодеїн – метиловий ефір морфіну. Міститься в опії у малих дозах. Замість фенольного гідроксилу має меток сильну групу, що веде до послаблення пригнічую чого впливу на ЦНС.

Алкалоїди бис-бензилізохіноліну

Це димери, побудовані з двох молекул бензилізохіноліну, які пов’язані між собою двома або трьома кисневими (ефірними) містками. Найбільш поширені вони в росинах родин Menispermaceae, Berberiaceae, Magnoliaceae, Ranunculaceae.

Найбільш відомі представники цієї групи є алкалоїди кураре. На основі цих алкалоїдів були розроблені групи препаратів, які зараз відомі як міорелаксанти (тубокурарину хлорид, курарину хлорид та ін.). Ці препарати використовуються при хірургічних втручаннях, деяких нервових захворюваннях, що супроводжуються судомами.

Тип еметину

Алкалоїди цього типу відомі як алкалоїди блювотного кореня і становлять окрему біогенетичну групу. Їх синтез наближається до утворення тетрагідроберберину з приєднанням до С-9 іридоїдної структури. Останнім продуктом біосинтезу, з якого утворюються інші похідні, є ізохінолініридоїдний глікозид – іпекозид.

Еметин і цефаелін – є головними алкалоїдами іпекакуани (Cephaёlis ipecacuana, Rubiaceae). Сировина та препарати рефлекторно викликають кашель, а при великих дозах – блювоту. Крім того, вони мають сильну антипротозойну дію, виявляють протипухлинну активність.

Лікарські рослини та лікарська рослинна сировина,

які містять ізохінолінові алкалоїди

Рослина – мак снотворний –

Papaver somniferum L.

Родина – макові – Papaveraceae.

Сировина – коробочки маку, опій –

Capitata papaveris, opium.

Однорічна травяниста рослина.

- Стебло – прямостояче, просте або вгорі розгалужене до 130 см.

- Листки – великозубчасті, цілісні, сизі.

- Квітки – великі, двостатеві, чотирипелюсткові, одиничні, на довгих кінцевих квітконосах; пелюстки білі, могуть бути фіолетовими з білою плямою при основі.

- ЛРС – плід – куляста коробочка.

В Україні вирощувати мак снотворний заборонено.

Поширення

Мак культивують у Румунії, Туреччині, Афганістані, Узбекистані. Культивування маку снотворного та виробництво опію знаходиться під контролем Міжнародного комітету з наркотиків при ООН.

Хімічний склад сировини

Виявлено близько 30 алкалоїдів різних типів ізохінолінового ряду:

1) тип морфіну – морфін, кодеїн, тебаїн; 2) тип бензилізохіноліну – папаверин. Опій містить 3-5% меконової кислоти. Вона знаходиться у вільному стані, так і у вигляді солей. Наявність цієї кислоти підтверджує присутність опійних алкалоїдів.

Біологічна дія та застосування

Омнопон (суміш гідро хлоридів опію) та морфін – є наркотичними анальгетиками.

Для зменшення наркотичної дії морфіну був розроблений морфілонг, який є 0,5% розчином морфіну гідро хлориду у 30% водному розчині полівінілпіролідону. Цей препарат використовують як болетамувальний засіб, що не викликає пристрасті.

Кодеїн (кодеїну фосфат і кодеїн-основа), кодтерпін – призначають для заспокоєння кашлю.

Папаверин – спазмолітик (гіпертензія, ВСД), при спазах гладкої мускулатури органів черевної порожнини. Папаверин входить до складу комбінованих препаратів: пафілін (папаверин + платифілін), папазол (папаверин + дибазол), келіверин (папаверин + келін), келатрин (папаверин + келін + атропін), бепасал, ніковерин, палюфін, теоверин, тепафілин тощо.

Рослина – мачок жовтий –

Glaucium flavum Сrantz.

Родина – макові – Papaveraceae.

Сировина – трава мачка жовтого –

Herba glaucii flavi.

Трав’яниста рослина.

- Стебло – голе, гіллясте.

- Листки – сизі, прикореневі – великі (до 35 см завдовжки), ліроподібно-перисторозсичені; середині стеблові – сидячі, більш глибокорозсичені.

- Квітки – діаметром до 5 см; пелюсток 4, жовтого кольору.

- Плід – стручкоподібна коробочка до 15 см.

Поширення

У дикому вигляді зустрічається уздовж берегів Чорного моря на пісках. Культивується в Криму.

Хімічний склад сировини

Алкалоїди – 4%. Найбільшу цінність являє глауцин (до 2% від 4% загального вмісту алкалоїдів).

Крім того, виділені алкалоїди типу апорфіну (коридин), типу протоберберину (ізоболдин).

Містяться також глауцинова кислота, флавоноїди (рутин).

Біологічна дія та застосування

Глауцин має протикашлеву дію, що за силою і тривалістю перевищує кодеїн та не дає побічного наркотичного ефекту. При бронхітах, бронхопневмоніях використовуються препарати глауцину гідрохлорид, глаувент, бронхолітин.

Рослина – чистотіл великий –

Chelidonium majus L.

Родина – макові – Papaveraceae.

Сировина – трава чистотілу –

Herba chelidonii.

Багаторічна трав’яниста рослина.

- Стебло – розгалужене.

- Листки – прикореневі та нижні стеблові листки черешкові, верхні – сидячі; усі вони глибокоперисторозсичені, з 3-5 парами долей, долі округлі, нерівномірногородчасті.

- Квітки – чотиримірні, жовті, зібрані у прості зонтики.

- Плід – багатонасіннєва видовжена коробочка.

- Насіння – чорне, блискуче.

Уся рослина містить жовтий молочний сік.

Поширення

Росте по всій території України в тінистих місцях, у лесовій зоні.

Хімічний склад сировини

Всі органи містять алкалоїди – 1,8-3%: хелідонін, гомохелідонін, оксихелідонін, хелеритрин, протопіп, спартеїн, берберин. Деякі алкалоїди зв’язані з хелідоновою кислотою.

Супутні речовини: флавоноїди, аскорбінова кислота, сапоніни.

Біологічна дія та застосування

Настій трави використовують для лікування кондилом та папіломатозу горлянки. Препарат українін має протипухлинну дію.

Рослина – барбарис звичайний –

Berberis vulgaris L.

Родина – барбарисові – Berberidaceae.

Сировина – листя барбарису –

Folia berberidis.

Сировина – корені барбарису –

Radices berberidis.

Листопадний розгалужений колючий кущ до 2,5 см. заввишки.

- ЛРС – коріння – дерев’янисті, майже циліндричні, часто розгалужені, сірі, на зламі – жовті.

- Стебло – молоді гілочки – жовтуваті, голі ребристі; старі – сірі, прутовидні.

- ЛРС – листки – овальні, тонкі, дрібнозубчасті, із кліновидною основою та округлою верхівкою, по краю- дрібно пильчасті, із невеликими прилистками; кожний зубчик витягнутий у м’яку голочку.

- Квітки – зібрані у поникле гроно. Мають шість жовтих пелюстковидних долей оцвітини.

- Плід – яскраво-червона видовженоеліптична кисла ягода.

- Насіння – в плоді є дві брунатних, матових насінин.

Поширення

Дико росте лише на півдні України, в Криму та на Кавказі, по сухих кам’янистих схилах, річних терасах, узліссях та прибережних пісках Чорноморського узбережжя, частіше на висоті 600-1700 м. над рівнем моря.

Хімічний склад сировини

Основним алкалоїдом є берберин, його вміст в коріннях сягає 1,5%. Ідентифіковані також – ятрорицин, колумбамін, берберубін.

Містяться також хелідонова кислота, аскорбінова кислота, каротиноїди, антоціани.

Біологічна дія та застосування

Препарат берберину бісульфат виявляє жовчогінні властивості, використовується при жовчокам’яній хворобі та хронічному гепатиті.

Настойку з листків барбарису застосовують при гіпотонії матки в післяпологовому періоді, як кровоспинний засіб при кровотечах, пов’язаних із запальними процесами.

Рослина – стефанія гола –

Stephania glabra (Roxb.).

Родина – меніспермові – Menispermaceae.

Сировина – бульби з коренями Стефанії голої –

Tubera cum radicibus stephaniae glabrae.

Багаторічна дводомна ліана.

- ЛРС – бульба з коренями. Бульба − округлої форми, від якої відростають у нижній частині тонкі мичкуваті коріння.

- Стебло – голе, в нижній частині дерев’янисте.

- Листки – великі, округлі, гострокінцеві, довго черешкові.

- Квітки – зеленкувато-жовті, в головчастих, зонтичних суцвіттях.

- Плід – червона кулевидна кістянка із соковитим оплоднем.

Поширення

Батьківщина Стефанії – Китай, Індокитай, Індия. Там її пагони досягають у довжину 10-15 м. Роботи з інтродукції рослини зосереджені в Батумському ботанічному саду та Закавказький зональній дослідній станції (Кобулеті).

Хімічний склад сировини

Сума алкалоїдів дорівнює 6-8%. Головний алкалоїд із бульб Стефанії індійського походження – гіндарин (до 30 % від суми), 15-18% становить стефаглабрин (стефарин). Бульби, що вирощені у Закавказзі, містять 6-7,5% алкалоїдів, третину яких становить гіндарин та близько 10% - циклеанін.

Біологічна дія та застосування

Гіндарину гідрохлорид відноситься до транквілізаторів та застосовується при функціональних розладах ЦНС, виявляє седативну, легку снотворну та гіпотензивну дію. Стефаглабрину сульфат – антихолінестеразний засіб.

Рослина – унгернія Віктора –

Ungernia victoris Uved. ex Artjushenko.

Родина – амарилісові – Amaryllidaceae.

Сировина – листя унгернії Віктора –

Folia ungerniae victoris.

Багаторічна рослина, до 40 см. заввишки.

- Коріння – цибулини діаметром 7-12 см.

- ЛРС – листки – від цибулин ростуть 7-10 прикореневих листків у два ряда; вони лінійні, соковиті, гладенькі, з тупуватою верхівкою, завдовжки 20-35 см, завширшки 2-4 см. Листки з’являються навесні, влітку висихають, а через 1-2 місяці розвивається квіткова стрілка.

- Квітки – безлиста квіткова стрілка, яка несе зонтик з 2-11 квіток. Квітки жовтуваті або жовтувато-рожеві, їз внутрішнього боку мають рожево-пурпурову смужку, правильні, лійкоподібні.

Поширення

Унгернія Віктора – ендем, що зустрічається у горах Узбекистану та Таджикистану на висоті 2000-2500 м над рівнем моря.

Хімічний склад сировини

Листки містять алкалоїди галантамінового та лікоринового типу. Головними з них є галантамін, галантин, лікорин (0,05-0,1%). Алкалоїд галантамін можна віднести до похідних індолізидину.

Біологічна дія та застосування

Галантаміну гідробромід є холінестеразним засобом та застосовується при міастенії, прогресивній м’язовій дистрофії (міопатії), радикуліті тощо. Ефективний при залишкових явищах поліомієліту, дитячого церебрального паралічу, зниженні тонусу органів травлення та сечових шляхів.

Лікорину гідрохлорид виявляє бронхолітичну дію. Застосовують як відхаркувальний засіб при хронічних та гострих запальних процесах у легенях та бронхах, бронхіальній астмі.