Лекція 4. Тропанові, піролідинові та піролізидинові алкалоїди. ЛР та ЛРС, які містять тропанові, піролідинові та піролізидинові алкалоїди

Прекурсором піролідинових, піролізидинових та тропанових алкалоїдів є амінокислота орні тин, яка на першій стадії біосинтезу декарбоксилюється з утворенням відповідного їй аміну – путресцину.

Далі йде метилування однієї з аміногруп путресцину, а потім – окислювальне дезамінування метилпутресцину, у результаті якого утворюється N-метиламінобутаналь. Внаслідок циклізації цього альдегіду з’являється катіон N-метил-∆-піролінію. Він і є безпосереднім попередником піролідинового кільця.

Біосинтез піролідинових і тропанових алкалоїдів:

Орнітин → Путресцин → N-метил-∆-піроліній → гігрин-α-карбонова кислота → Гігрин → Тропінон → Тропін.

Біосинтез біциклічного ядра тропанових алкалоїдів можна розглядати як продовження біосинтезу піролідинового ядра. Катіон N-метил-∆-піролінію конденсується з ацетооцтовою кислотою, внаслідок чого утворюється гігрин-α-карбонова кислота. Продуктом декарбоксилування цієї кислоти є гігрин, який через проміжні стадії перетворюється на тропін – біциклічну сполуку, яка і є продуктом конденсації піролідинового і піперидинового ядер із спільним для обох кілець атомом азоту. З тропіну (тропан-3-олу) утворюються алкалоїди тропанового ряду.

І. Тропанові алкалоїди

Похідні тропану можна поділити на дві групи: групу тропіну (гіосціамін, скополамін, апоатропін, беладонін) та групу екгоніну (кокаїн, α- і β- труксиліни).

Для більшості алкалоїдів групи тропіну характерна наявність складно ефірного зв’язку з кислотою по ОН-групі тропіну. Кислотним компонентом (зокрема в родині Solanaceae) виступає тропова кислота. Початковим продуктом її біосинтезу є амінокислота фенілаланін: фенілаланін → тропова кислота.

Тропін і скопін, який має епоксидний місток, утворюють з троповою кислотою відповідно гіосціамін та скополамін. Тропова кислота легко рацемізується, внаслідок чого l-гіосціамін перетворюється на l, d-гіосціамін, який називають „атропіном”.

За біологічною активністю гіосціамін удвічі сильніший за атропін, але в медичній практиці частіше застосовується атропін, який блокує м-холінореактивні системи організму і холінестеразу. Активність проявляється в зниженні тонусу органів (око, бронхи, судини, органи черевної порожнини), у зменшенні секреції залоз (слинних, потових, шлункових, підшлункової). Атропін застосовують як спазмолітичний та проти виразковий засіб; він розширює зіниці та збільшує внутрішньоочний тиск.

Скополамін також проявляє м-холінолітичний ефект, але на відміну від атропіну не збуджує, а пригнічує НС, що призводить до сонливості, тому його застосовують як седативний засіб, використовують для лікування паркінсонізму.

Кокаїн – алкалоїд (Erythroxylum coca кокаїнового куща Erythroxylaceae). Рослина походить з Перу, Болівії та культивується.

Лістки містять 0,7-1,5 % алкалоїдів, серед яких кокаїн, циманоїлкокаїн, труксилін. Співвідношення цих основних алкалоїдів варіюється в залежності від сорту куща. Серед інших алкалоїдів знайдені екгонін та рідкі алкалоїди – гігрин, гігролін, кускгігрин, дигідрокускгігрин, тропакокаїн.

Листки справляють тонізуючу дію при стомленні, підтримують м’язову енергію і тамують почуття голоду. Кокаїн та його солі (кокаїну гідрохлорид) були першими анестетиками, але зараз застосовуються тільки як місцеві анестезуючі засоби в офтальмології, хірургії вуха, горла, носа та ротової порожнини.

Постійне надмірне застосування кокаїну призводить до наркотичної залежності – у кокаїністів руйнується нервова система, що призводить до швидкої смерті.

Лікарські рослини та лікарська рослинна сировина,

які містять тропанові алкалоїди

Рослина – беладонна звичайна –

Atropa belladonna L.

Родина – пасльонові – Solanaceae.

Сировина – листя беладони –

Radices belladonnae.

Багаторічна трав’яниста рослина.

- Кореневище – багатоголове; корень - гіллястий циліндричний; їх колір світло-брунатний, а злам – жовтий.

- Стебла – заввишки 1-2 м, зверху поділяються на три гілки.

- ЛРС - листки – чергові, але попарно зближені; один з них завжди значно більший за інший. Великі листки еліптичні, а парні до них – дрібно яйцеподібні; листки цілокраї, загострені, тонкі, голі, завдовжки 10-20, завширшки 5-12 см.

- Квітки – поодинокі, пониклі, виходять з пазух листків. Чашечка п’ятизубчаста, віночок трубчастий, з п’ятьма відігнутими лопатями, буро-фіолетовий.

- Плід – двогнізда чорна блискуча соковита багато насіннєва ягода завбільшки з вишню, із зеленою чашечкою і темно-фіолетовим соком.

Поширення

Зустрічається у лісах Криму, Карпат, у Прикарпатті. Цю рослину занесено до Червоної книги України. Культивується в Україні у Лубнах та в Криму, а також і в більшості країн Європи.

Хімічний склад сировини

Вся рослина містить тропанові алкалоїди. Загальна сума алкалоїдів: у коренях до 1,3%, у листках – до 1,2%, у стеблах – до 0,65, у квітках – до 0,6, у стиглих плодах – до 0,7 %.

Основний алкалоїд – лівообертаючий гіосціамін, який після його виділення з сировини переходить у рацемат атропін. У меншій кількості міститься апоатропін, беладоні, кускгігрин, скополамін. Супутні речовини – флавоноїди, кумарини, стерини.

Біологічна дія та застосування

Препарати беладонни є антихолінергічними засобами, виявляють спазмолітичну, бронхолітичну та болетамувальну активність, знижують секрецію слинних, потових та шлункових залоз, розширюють зіниці ока, викликають тахікардію.

Сухий екстракт, настойка беладонни, беластезин, бесалол, белалгін, бекарбон, белатамінал – спазмолітичні засоби при захворюваннях шлунково-кишкового тракту; краплі Зеленіна – при неврозах серця; белоїд – при функціональних порушеннях вегетативної нервової системи; акліман – при вегетативних дистоніях, клімактеричних порушеннях; беласпон – при безсонні, клімактеричних неврозах, вегетоневрозах; супозиторії анузол і бетіол мають болетамувальну дію і використовуються при лікуванні геморою.

Рослина – блекота чорна –

Hyoscyamus niger L.

Родина – пасльонові – Solanaceae.

Сировина – листя блекоти –

Folia hyoscyami.

Дворічна трав’яниста опушена рослина.

- Стебло – прямостояче, розгалужене заввишки 20-60 см.

- ЛРС – листки – завдовжки 5-20, завширшки 3-10 см; чергові, прості, нижні довгочерешкові, видовжено яйцеподібні, виїмчастоперистонадрізані, верхні – сидячі, напівстеблоохоплюючі, яйцеподібні, виїмчасто-зубчасті, вкриті м’якими волосками, переважно по жилках і краю пластинки, середня жилка білувата, сильно розширюється поблизу основи; колір листків сірувато-зелений.

- Квітки – брудно-жовтого кольору з фіолетовими жилками, зібрані в суцвіття-завиток.

- Плід – двогнізда, суха багато насіннєва глечикоподібна коробочка, відкривається кришечкою.

Поширення

Зустрічається на всій території СНД як бур’ян на пустирях, луках, полях, коло житла. Заростей не утворює. Культивується в південних районах України та Росії.

Хімічний склад сировини

Вміщує алкалоїди тропанового ряду: гіосціамін, скополамін та ін. (0,05-0,1%). Листкі багаті на флавоноїди, передусім рутин. Знайдено також глікозиди гіосципікрин, гіосцирезин, метилескулін.

Біологічна дія та застосування

Листки входили до складу цигарок для астматиків астматин. Зовнішньо застосовують олію блекоти як засіб при невралгіях, ревматизмі.

Рослина – дурман звичайний –

Datura stramonium L.

Родина – пасльонові – Solanaceae.

Сировина – листя дурману –

Folia daturae.

Однорічна трав’яниста рослина.

- Стебло – пусте, порожнисте, розгалужене.

- ЛРС – листки – коротко черешкові, чергові, яйцевидні, виїмчасто-зубчасті, майже лопатеві, на верхівці загострені, при основі клиноподібні; жилкування перисте. По жилкувато-білих жилках, які виступають зісподу, помітне слабке опушення; запах специфічний, неприємний.

- Квітки – білі, лійкоподібні, в пазухах листків; чашечка трубчаста, п’ятигранна.

- Плід – багатонасіннєва чотиристулкова коробочка яйцевидної форми, вкрита жорсткими колючками.

Поширення

Росте по всій території України, на Кавказі, в країнах Балтії, Середній Азії, на пустирях, уздовж доріг, поблизу житла, на полях. Культивується.

Хімічний склад сировини

Сума алкалоїдів становить 0,25-0,4%, головним чином містяться гіосціамін та скополамін, є леткі олії (0,04%), каротиноїди, дубильні речовини.

Біологічна дія та застосування

Листки входили до складу проти астматичного збору, цигарок астматин та астматол. Олію дурману застосовують як розтирання при невралгіях, ревматизмі, входить вона до складу лініментів.

Рослина – скополія карніолійська –

Scopolia carniolica Jacq.

Родина – пасльонові – Solanaceae.

Сировина – кореневища скополії карніолійської –

Rhizomata scopoliae сarniolicae.

Багаторічна трав’яниста рослина заввишки 30-80 см.

- ЛРС – кореневище – слабо розгалужене. Корені зігнуті, сильно горбисті і зморшкуваті, зовні бурувато-сірі, на зламі світло-сірі, завтовшки 1-2 см.

- Стебла – інколи при основі фіолетові, знизу вкриті лусочковидними листочками.

- Листки – яйцевидні, цілокраї або 1-2 зубчиками біля верхівки. Черешки крилаті, завдовжки до 2 см.

- Квітки – поодинокі, завдовжки до 3,5 см, на довгих квітконіжках із дзвоникуватим віночком, вишнево-фіолетові зовні та жовто-бурі в середині.

- Плід – округла коробочка, відкривається кришечкою. Цвіте в квітні-травні, плоди достигають у червні. У липні наземна частина повністю відмирає. Вся рослина отруйна.

Поширення

Ареал виду охоплює гірські райони Середньої та Південної Європи, рослина розповсюджена на Кавказі, в Карпатах, Молдові. Росте в широколистих лісах, по схилах та річних долинах.

Хімічний склад сировини

Всі частини рослини містять тропанові алкалоїди гіосціамін, скополамін та ін. Найбільш багаті на алкалоїди кореневища (0,55%). Крім алкалоїдів присутні кумарини (скополетин).

Біологічна дія та застосування

Кореневища використовують для вилучення атропіну, гіосціаміну та скополаміну, однак у зв’язку з отриманням синтетичного атропіну потреба у сировині зменшилась. Заготовляють скополію в невеликій кількості для експорту та потреб народної медицини.

ІІ. Піролізидинові алкалоїди

Піролізидинове ядро алкалоїдів є цикличною структурою з двох піролідинових кілець із загальним атомом азоту, та яке утворюється з орнітину через стадію проміжного продукту – путресцину. Цей діамін спочатку зазнає окислювального дезамінування або переамінування з утворенням 4-амінобутаналя. Дві молекули сполуки з’єднуються і дають шифову основу.

Деякі алкалоїди цього класу є ефірами нецінових основ з однією чи двома моно карбоновими, дикарбоновими кислотами (так званими неціновими кислотами). Вони утворюються з розгалужених амінокислот (ізолейцину, валіну).

З групи піролізидинових алкалоїдів у природі найчастіше зустрічаються похідні ретронецину, геліотридину, платинецину й отонецину. Вони присутні в рослинах родини Fabaceae, Orchidaceae, Santalaceae, Scrophulariaceae. За винятком платинецину, всі вони містять подвійний зв’язок у піролідиновому кільці; є гепатотоксичними і канцерогенними сполуками. Наявність піролізидинових похідних скорочує можливості тривалого застосування коренів живокосту лікарського (Radices Symphyti), трави огірочника лікарського (Herba Boraginis), листя мати-й-мачухи (Folia Farfarae).

Лікарські рослини та лікарська рослинна сировина,

які містять піролізидинові алкалоїди

Рослина – жовтозілля широколисте –

Senecio platyphylloides syn. Adenostyles platyphylloides (Willd) M. Pimen.

Родина – айстрові − Asteraceae.

Сировина – кореневища з коренями

жовтозілля широколистого −

Rhizomata cum radicibus senecionis platyphylloides.

Багаторічна трав’яниста рослина.

- ЛРС – кореневище – товсте, до 20 см. завдовжки, горизонтальне, часто порожне, сіро-буре, від якого відходять тонкі численні корінці довжиною 2-15 та шириною 0,1-0,2 см.

- Стебло – тонке, пряме, ребристе, опушене, у верхній частині розгалужене, заввишки 75-150 см.

- Листки – прикореневі та нижні стеблові листки завширшки до 50 см, довго черешкові, нирковидно-серцевидні, загострені, при основі глибоковиїмчасті, по краю нерівно зубчасті. Серединні стеблові листки мають трикутну або стріловидно-трикутну форму, короткочерешкові; черешки ширококрилаті, із стеблообгортними великими „вушками”. Верхні листки сидячі, ланцетовидні, майже цілокраї.

- Квітки – вузькозубчасті, яскраво-жовті, у 10-15 квіткових циліндричних щитках.

- Плід – сім’янка.

Поширення

Ендем Кавказу. Росте по луках, узліссях гірських лісів.

Хімічний склад сировини

Усі частини рослини містять алкалоїди платифілін, сенецифілін, сарацин, неоплатифілін та сенеционін переважно у N-оксидній формі. Загальна кількість алкалоїдів становить: 0,49−3,5%, у стеблах – 0,2−1,2%, у кореневищах з коренями – 2,2−4%, у насінні – до 5%. Кількість платифіліну у траві становить 0,5−0,9%.

Біологічна дія та застосування

Платифіліну гідротартрат діє спазмолітично. Активність його слабша аніж атропіна, але й токсичність значно менша. В ампулах, таблетках та комплексних препаратах назначають при бронхіальній астмі, стенокардії, холециститі. Завдяки заспокійливій дії на НС застосовують при „морський хворобі”.