ОНКОЛОГІЧНИЙ ПРОФІЛЬ ЕНДОМЕТРІОЗУ

Висвітлення генітального та екстрагенітального ендометріозу було б неповним без розгляду онкологічних аспектів захворювання. Можливість малігнізації ендометріозу ні в кого не викликає сумнівів, але відомості про цю проблему досить суперечливі. Я.В. Бохман, В.П.Баскаков (1988), звертаючи увагу на складність питання, вказували, що послідовність змін при малігнізації ендометріозу чітко виступає лише у ранній стадії раку, коли вдається простежити весь спектр структур від ендометріозу до інвазивного ендометріоідного раку. При подальшому рості пухлина повністю може зайняти ту ділянку, на якій вона виникла, та «поглинути» тканини, що їй передували. Окрім того, можливе повне перетворення ендометріозу в ракові структури.

В літературі достатньо відомостей про підвищену схильність хворих ендометріозом до пухлинних процесів у молочних залозах, ендометрії та яєчниках. За даними Л. В. Адамян, Є.Н. Андрєєвої (2002) при ендометріоідних цистоаденомах яєчників у кожної десятої хворої наявні первинно множинні метахронні пухлини (рак ендометрію та молочної залози), що вказує на спорідненість патогенезу цих пухлин та необхідність цілеспрямованого дослідження хворих щодо виявлення стану ендометрію та молочних залоз. В.П. Баскаковим (2000) встановлено зв’язок раку цервікального каналу з внутрішнім ендометріозом матки. Дослідження стану ендометрію та міометрію у хворих на рак тіла матки дозволило виявити гіперпластичні процеси ендометрію у вільних від пухлини місцях в 72,1%; фіброміому матки – в 55,7%, внутрішній ендометріоз у 17,8%.

У хворих на ендометріоз та рак тіла матки та молочних залоз мають місце ановуляція, ендокринна неплідність, дисфункція імунної системи. порушення ліпідного та вуглеводного обмінів, гіперпластичні стани в молочних залозах.

Дослідженнями А.Є. Колосової (1990), С.М. Горбушина (2003) встановлено залежність прогнозу від гістологічної будови ендометріозу яєчників. Так, схильність до малігнізації та проліферації найбільше виражена при залозисто–кистозному варіанті. Залозистий, кистозний та стромальний варіанти відрізняються більш сприятливим перебігом. Виявлено широку гістогенетичну потенцію оваріального ендометріозу, що при певних умовах має здатність ставати підгрунтям для всіх пухлин ендометріоідної групи: аденом, аденокарцином, злоякісних аденофібром, стромальних сарком та мезодермальних змішаних пухлин яєчників.

У пацієнтів з ендометріозом частіше зустрічаються рак товстої кишки та шлунку, особливо при попередній скомпроментованості органів (хронічний спастичний коліт, гастродуоденіт, виразкова хвороба шлунку) та при тривалому лікуванні прогестинами та естроген – гестагенними препаратами.

В світі сучасних уявлень про патогенез раку товстої кишки велика увага приділяється цукровому діабету, ожирінню, хронічному коліту та запорам. До передпухлинних захворювань відносять поліпи товстої кишки. Останні у хворих на ендометріоз не є рідкісними. Однією з характерних ознак ретроцервікального ендометріозу та ендометріозу лівого яєчника є запори на тлі хронічного спастичного коліту.

Тривале лікування гормональними препаратами, особливо чистими прогестинами чи вміщуючими естрогенний компонент, негативно впливають на функцію печінки, підшлункової залози, шлунка, стан слизової оболонки товстої кишки – вона легко травмуються, з’являються виразки. Крім того, тривала гормональна терапія негативно впливає на імунну систему, знижуючи активність макрофагально – фагоцитарної системи, факторів неспецифічної резитентності організму. Особливо небажаний вплив на імунну систему та мікрофлору товстої кишки має поєднання тривалої гормональної терапії з інтенсивним антибактеріальним лікуванням.

В світі розглянутих питань певну зацікавленість викликають результати досліджень Л.І. Іванюти ( 1997), у яких встановлено, що тривалий прийом комбінованих естроген – гестагенних препаратів, що використовуються і з метою лікування ендометріозу, супроводжується підвищенням рівня холестерину в 2 – 3 рази, а триглицеридів – у 5 разів. Порушується й вуглеводний обмін (діабетогенна дія). Метаболічні порушення призводять до дизбалансу в нейроендокринній та імунній системах.

Відомо, що в патогенезі раку молочної залози, окрім дисфункції гіпоталамо–гіпофізарно–яєчникової системи, певне значення придається ожирінню, цукровому діабету та стресовим станам, що вкрай негативно впливають на нейроендокринну систему та стан організму в цілому. Пацієнтки з ендометріозом знаходяться у стані хронічного стресу, враховуючи болі, що повторюються з місяця в місяць протягом багатьох років. В подальшому розвиваються невротичний синдром з вегетативною лабільністю, астеноневротичний, а потім і астеноіпохондричний синдроми.

Враховуючи вищевикладене, необхідно підкреслити, що хворі на ендометріоз відносяться до групи високого ризику по виникненню раку ендометрію, яєчників та молочних залоз.

ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ГЕНІТАЛЬНИЙ ЕНДОМЕТРІОЗ

Питання терапії ендометріозу набуває все більшої актуальності. Лікування цього захворювання повинне бути комплексним та етапним. Сучасний та оптимальний підхід до лікування хворих на ендометріоз полягає в комбінації оперативного лікування і супресивної гормональної терапії. Така точка зору має багато прихильників.

Лікування хворих на ендометріоз переслідує три мети:

– обмеження прогресування захворювання і полегшення симптомів

– (зменшення болі ектопій;

– відновлення фертильності.

Існують наступні види лікування:

- консервативне, головними компонентами якої є терапія гормонами, неспецифічна протизапальна терапія, імуномодуляція, системна ензимо- та знеболююча терапія;

- хірургічне органозберігаюче (лапароскопія або лапаротомія), яке передбачає видалення вогнищ ендометріозу із збереженням органів;

- хірургічне радикальне з видаленням матки і яєчників;

- комбіноване (Е.В.Коханевич и соавт., 2006).

І медикаментозна і хірургічна терапія направлені на елімінація симптомів, профілактику прогресування хвороби і лікування безплідності. Консервативне лікування показано при безсимптомному перебігу хвороби, в молодому віці, в пременопаузальному періоді, при аденоміозі, ендометріозі і безплідності, коли необхідно відновити фертильність; хірургічне - при пухлинних формах хвороби, при неефективному консервативному лікуванні на фоні больового і геморагічного синдромів.

Вибір тактики лікування залежить від:

· віку жінки;

· локалізації та ступеню поширеності захворювання;

· виразності симптомів та тривалості захворювання;

· наявності фертильності та необхідності відновлення репродуктивної функції при безплідності;

· наявності супутніх гінекологічних захворювань;

· ефективності попереднього лікування;

· стану інших органів та систем.

Лікування хворих на ендометріоз полягає не тільки в пригніченні клінічно активного ендометріозу гормональними препаратами або видаленні його вогнищ хірургічним шляхом. Необхідно позбавити пацієнток від ускладнень і наслідків ендометріозу - спайкової хвороби, больового синдрому, постгеморагічної анемії і психоневрологічних порушень (Я.П. Сольский и соавт., 1992; Р.А. Саидова, 1999; ; Г.М. Савельева и соавт., 2004; М.М. Дамиров, 2004; D.L. Olive at al., 1993, 2001).

Виходячи з сучасних уявлень про патогенез ендометріоїдної хвороби, основними напрямами лікування є: імунокорегуюча; антиоксидантна; десенсибілізуюча; протизапальна (інгібітори простагландинів); симптоматична; гормональна; хірургічна; загальнозміцнююча терапія (табл. 1).

Таблиця 1

Методи лікування хворих на ендометріоз

Основним компонентом медикаментозної терапії є гормональна. Основою для призначення гормональних препаратів є те, що у ендометріоїдних гетеротопіях, як і у нормальному ендометрії, при низькому рівні естрогенів відбуваються атрофічні зміни. Головним напрямком медикаментозної терапії з використанням гормонального препарату є пригнічення секреції яєчником естрадіолу. Разом з тим необхідно знати, що медикаментозна терапія викликає тільки регресію, а не елімінацію імплантатів (Е.В.Коханевич и соавт., 2006).

В процесі лікування гормонами необхідно зменшити його негативний вплив на органи ШКТ (печінку, підшлункову залозу), проводити адекватну реабілітацію, у тому числі і після оперативного лікування.

Одним з провідних методів лікування є гормональна терапія. Вонаполягає в пригніченні активності гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи, або в розвитку атрофічних (децидуоподібних) змін в гетеротопічних вогнищах. Реалізується ця мета через різні механізми, залежно від вибору препарату: стан псевдовагітності (комбіновані естроген-гестагенні препарати – однофазні КОК, розвиток атрофії ендометрія за типом зворотного зв'язку (прогестини, похідні норстероїдів), стан псевдоменопаузи (антигонадотропіни, похідні андрогенів) і ефект медикаментозної кастрації або медикаментозної гіпофізектомії (агоністи рилізинг-гормонів).

Тобто, при гормональній терапії штучно імітують стани, які у фізіологічних умовах приводять до регресу ендометріоїдних гетеротопій: вагітність, менопаузу, а також гіперандрогенію (табл. 2).

Таблиця 2

Основні препарати, які використовують для лікування хворих на аденоміоз

Гормональну терапію, як правило, проводять в передопераційному періоді для обмеження патологічного процесу і полегшення оперативного втручання. У хворих з «малими формами» і зовнішнім ендометріозом призначення гормональної терапії до операції недоцільне, оскільки може утруднити повне видалення ендометріоїдних вогнищ через атрофічні зміни і частковий регрес.

Лікування хворих на ендометріоз шийки матки залежить від ступеня розповсюдження процесу. Як правило, лікування у пацієнток із збереженим менструальним циклом комбіноване – гормональне і оперативне (найбільш ефективна коагуляція вогнищ ендометріозу з використанням СО₂-лазера). Видалення вогнища необхідно виконувати в ранню фолікулінову фазу менструального циклу (6-7-й день, до 10-го дня циклу). При ендометріозі шийки матки за один місяць до і після третього місяця коагуляції гетеротопій назначають КОК або гестагени. Використання гестагенів доцільніше, але внаслідок більш частого розвитку побічних ефектів при “малих формах” ендометріозу із незначними клінічними проявами назначають КОК. Схема терапії залежить від розповсюдження процесу і вираженості клінічних симптомів. Агоністи гонадотропін-рилізінг гормонів або препарати з антигонадотропною дією використовують при поширеному ендометріозі шийки матки або при його поєднанні з внутрішнім ендометріозом (В.И.Кулаков, В.Н.Серов, 2007).

Внутрішній ендометріоз тіла матки вимагає диференційованого підходу до лікування. Ендокринна залежність ендометріоїдних гетеротопій не викликає сумнівів, і гормональна терапія стала обов'язковою складовою лікування (М.М. Дамиров, 2004).

Підбір гормональних препаратів і методика їх застосування залежать від локалізації процесу, тривалості перебігу і ступеня розповсюдження ендометріозу, супутньої гінекологічної і соматичної патології, віку хворих, переносимості медикаментів, їх побічної дії.

Як правило, гормональна терапія максимально ефективна на початкових стадіях розвитку ендометріозу. Стабільний ефект зберігається в процесі лікування і може помітно знижуватися після завершення курсу. Така терапія є тривалою, іноді важко переносимою. Важливою є також економічна сторона питання.

З комбінованих естроген-гестагенних препаратів для лікування ендометріозу застосовують марвелон, димулен, фемоден, діане-35, безперервно по контрацептивній схемі, 6-9 місяців (до року). Переважно дану групу гормональних засобів використовують з профілактичною метою після абортів або інвазивних втручань у молодих жінок.

Застосування КОК нерідко супроводжується побічними ефектами у вигляді диспептичних розладів, надлишку ваги, нагрубання молочних залоз, порушення функцій нирок і печінки, несприятливої дії на систему гемостаза (гіперкоагуляція).

Прогестіни зазвичай застосовують у жінок з гіперпластичними процесами ендометрія і коли протипоказані естрогени. До них відносяться норколут, примолют-нор, оргаметрил, провера, мегестрол, лінестрол, дюфастон; застосовуються безперервно, протягом 10-12 місяців, або в II-й фазі циклу 3 місяці. При лікуванні прогестинами можуть з’являтися ациклічні кров’яні виділення з піхви, що робить даний вид терапії не дуже зручним.

Ефективнішими препаратами при лікуванні ендометріозу є антагоністи гонадотропінів (антигонадотропіни) - даназол, дановал, данол, данотрон (600-800 мг/добу протягом 3-6 місяців). Клінічні побічні ефекти антигонадотропінів залежать від дози і визначаються їх андрогенними і гипоестрогенними властивостями: збільшення маси тіла, гіпертензія, гіперліпідемія, гірсутизм, акне, сальна шкіра, затримка рідини, зменшення об’єму молочних залоз, зниження лібідо, емоційна нестабільність. Одним з необоротних побічних ефектів даназола і його аналогів є пониження тембру голосу. Дані препарати протипоказані при захворюваннях печінки, нирок, гіпертонічній хворобі, серцево-судинній недостатності та ожирінні.

З групи антигестагенів при лікуванні хворих на ендометріоз у сучасній лікарській практиці використовуються міфепристон та неместран. Частіше застосовують неместран (похідне 19 – норстерону, що має не тільки антипрогестагенну, але й антиандрогенну, антигонадотропну та антиестрогенну дію.

Форма введення неместрану пероральна, при цьому оптимальною вважається доза 2,5 мг 2 рази на тиждень. У відповідності з механізмом дії препарату на тлі лікування настає аменорея та «псевдоменопауза». Терміни зупинення менструацій залежать від дози препарату та висхідних характеристик менструального циклу.

Нормальний менструальний цикл встановлюється приблизно через 4 тижні після зупинення лікування. Больовий синдром, зумовлений ендометріозом, в тому числі дисменорея та диспареунія, зменшуються або зникають на другому місяці лікування у 55 – 60 % хворих, а після чотирьох місяців лікування – у 75 – 100 %.

У тих випадках, коли лікування неместраном передує хірургічному видаленню вогнищ. частота рецидивів захворювання на протязі першого півріччя після закінчення курсу коливається від 10 до 15 %.

Одним з з основних критеріїв використання неместрану є відновлення фертильності. Частота настання вагітності на протязі першого місяця після лікування складає 15 %, через рік частота доношуваних вагітностей складає 60%.

Позицію золотого стандарту в лікуванні ендометріозу зберігають в даний час агоністи (аналоги) рилізинг-гормонів, які здатні блокувати ендогенні стимули розвитку ендометріоїдних гетеротопій будь-якої локалізації. Ця блокада є оборотною, і після відміни препаратів чутливість гіпофіза до гіпоталамічної стимуляції повністю відновлюється.

Найширше застосовуються агоністи рилізинг-гормонів пролонгованої дії: гозерелін, декапептил, диферелін, люкрин-депо у вигляді однієї ін’єкції 1 раз на 28 днів (у передню черевну стінку або внутрішньом’язово 3-6 місяців).

З препаратів короткої дії використовують трипторелін (0,1 мг підшкірно щоденно 6 місяців) або спрей бусереліна ацетату (інтраназально 3 рази на добу 4-6 місяців).

Лікування агоністами рилізинг-гормонів особливо ефективно при ендометріозі очеревини та яєчників як варіант першого етапу комбінованого лікування і компонент допоміжної репродукції при безплідді.

Агоністи рилізинг-гормонів не мають несприятливого впливу на ліпідний спектр крові, активацію внутрішньосудинного згортання крові, не володіють мускулінізуючим ефектом. До побічної дії препаратів слід віднести розвиток естрогендефіцитного стану, що виявляється клімактеричним синдромом, урогенітальними порушеннями, зниженням мінеральної щільності кісток (остеопенія, остеопороз). Для їх профілактики і терапії запропонована так звана оборотна терапія (add-back-режим), що базується на принципі відновлення рівня естрогенів (застосування ЗГТ).

Новий напрям в лікуванні ендометріозу включає застосування антагоніста прогестерону – міфепристона, що викликає атрофію в ендометріоїдних гетеротопіях через секреторні і децидуальні зміни. В останній час з’явилися повідомлення про застосування анастрозолу – препарату, який блокує перетворення тестостерона на естроген, що сприяє гальмуванню проліферації і розповсюдженню ендометріозу.

Гормональну терапію проводять пацієнткам з аденоміозом, ускладненим менометрорагіями, альгодісменореєю або діспареунією. Крім пігулкових і ін'єкційних форм, використовується внутрішньоматкова гормональна система, що містить левоноргестрел (внутрішньоматковий контрацептив «Мірена»).

За даними З.М. Дубосарської, у 42,7% пацієнток були визнані параметри АФС – присутність високого титру сумарних антифосфоліпідних антитіл, антитіл до β₂-глікопротеїну-1, циркуляція антикоагулянту вовчаку, що стало підставою для призначення допоміжних заходів: сеансів плазмаферезу, введення курсових доз НМГ – фраксипарину 0,3 мл 2 рази на добу протягом не меньш 10-14 днів (під контролем гемостазіограми), використання дезагрегантів (курантілу в загальноприйнятій дозі), лікарського електрофорезу з гепарином синусоїдальним модульованим струмом (не менше 15-20 сеансів).