Глава 5. Системная склеродермия

Системная склеродермия (ССД) — прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легкие, серд­це, пищеварительный тракт, почки) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе кото­рых лежат поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и сосудистая патология в форме облитерирующего эндартериита.

ССД как болезнь известна давно (первое подробное описание заболевания дал Zacutus Lusitanus в 1643 г., а термин «склеро­дермия» ввел Gintrac в 1847 г., но лишь с 40—50х годов настоя­щего столетия стала изучаться интернистами и по существу пред­ставляет, как и склеродермическая группа заболеваний в целом, относительно новую терапевтическую проблему.

По мере накопления клинического опыта и длительного наб­людения сравнительно больших групп больных ССД, стало воз­можным изучение вариантов течения и основных закономерностей эволюции склеродермического процесса, обобщенных в отечест­венной рабочей классификации системной склеродермии [Гу­сева H. Г., 1975] и классификациях зарубежных авторов [Вагnett А. et al., 1969, 1988; Rodnan G., Jablonska S., 1985; Le Roy C.E. et al., 1988].

Согласно современной классификации ревматических болезней, ССД относится к группе системных заболеваний соединительной ткани. По частоте занимает второе место в группе вслед за СКВ. Первичная заболеваемость колеблется от 2,7 до 12 случаев 1 млн населения в год [Medsger Т., 1985]. Отмечается учащение ССД за последние десятилетия, что наряду с истинным ростом заболеваемости может быть связано с улучшением диагностики. Летальность колеблется от 1,4 до 5,3 на 1 млн населения. ССД распространена по всему земному шару. Отмечена большая частота у лиц негроидной расы по сравнению с белой. Заболеваемость среди городского и сельского населения сходная. У лиц негроидной расы преимущественно заболевают женщины: заболеваемость составляет 15:1 в возрасте 15—44 лет (наиболее репродуктивный период) и снижается до 1,8:1 в возрастной группе старше 45 лет [Medsger Т., Masi A., 1971 ], что свидетельствует об участии гормональных факторов в развитии ССД. Следует отметить также, что среди детей, больных ССД, преобладание девочек также менее выражено. Начавшаяся в детском возрасте ССД имеет отличия: преобладают суставно-мышечные изменения, нередки стойкие контрактуры, тугоподвижность, недоразвитие конечностей, а висцеральная патология встречается реже и менее выражена.

Встречаются, хотя и нечасто, семейные случаи ССД, включая близнецов, родителей и детей, родственников второй степени родства, а также более частое выявление иммунных и хромосомных аномалий у родственников первой степени родства больных ССД [Гусева Н. Г. и др., 1981; Greger R., 1975; Emerit J. et al., 1976, 85; Pereira S. et al., 1987; Matucci-Cerinic M. et al., 1988, и др.].

Заболевание чаще выявляется в возрасте 30—50 лет, однако начальные проявления его нередко относятся к более раннему периоду. Описано начало заболевания как в 10-месячном, так и в 80-летнем возрасте.

Заболеванию нередко предшествуют различные факторы и состояния инфекционного, стрессового и. иного характера, которые могут быть фоном или провоцирующим моментом развития его. Так, около 1/4 наблюдаемых нами больных связывали начало заболевания с предшествующими ангиной, гриппом, экстракцией зуба или тонзиллэктомией. Столь же часты указания на охлаждение, иногда резко выраженное и одномоментное — обморожение, в других случаях — как более длительно действующий фактор (хотя не столь выраженный) или перемену климата в сторону более низких температур.

Более 20% больных имели по характеру работы контакт с химическими веществами, были медицинскими работниками или работали в фармацевтическом производстве. Следующим по частоте следует назвать фактор вибрации, сотрясения (работа на текстильных предприятиях, в шахтах и др.), который имел место у 10% больных. Еще 6% больных указывали на предшествующую заболеванию травму (включая травму черепа). Психическая трава и нервное перенапряжение имели место перед началом болезни 7% больных. Начало заболевания непосредственно после родов или аборта отмечено у 7% больных. В то же время наблюдалось начало его в пубертатном возрасте (у 14 больных) или в период климакса (у 20), когда соответствующая эндокринная перестройка служила фоном для развития болезни.

У отдельных больных заболеванию предшествовала вакцина­ция, а бальнео- и физиотерапевтические процедуры чаще способст­вовали обострению или генерализации процесса.

Начало заболевания чаще было постепенным, иногда незамет­ным для больного и лишь у небольшой группы больных оказалось острым.

Согласно большинству наблюдений, вазоспастические наруше­ния по типу синдрома Рейно являются наиболее частыми началь­ными признаками ССД (у 1/3—1/2 больных). На втором месте в большинстве статистик, за исключением дерматологических, нахо­дятся суставной синдром (у 1/3 больных): артралгии или нара­стающая тугоподвижность суставов кисти с развитием умеренных контрактур. У отдельных больных развивается полиартрит, напо­минающий РА, или поражение мышц по типу полимиозита. Пора­жение кожи (обычно в виде плотного отека) занимает третье место по частоте (в начале заболевания) в ревматологических, терапевтических клиниках [Гусева Н. Г., 1975] и второе—в дер­матологических [Tuffanelli D., Winkelmann R., 1971], что, очевид­но, обусловлено различием в составе больных. Реже заболевание начинается с поражения внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт).

В дальнейшем по мере развития и прогрессирования болезни в патологический процесс вовлекаются новые органы и системы, в связи с чем заболевание приобретает свойственные ему черты системности и полисиндромности.

ССД отличается полиморфизмом клинической картины, по­скольку в патологический процесс могут включаться все органы, конструктивно или функционально связанные с соединительной тканью и имеющие сосудистую сеть. Следует учесть

Стр. 303

фиброза, изучение механизмов которого имеет большое медицин­ское и биологическое значение.

Роль генетических факторов при ССД в настоящее время может обсуждаться с позиций генетической детерминиро­ванности как предрасположенности к заболеванию, так и клиниче­ского полиморфизма, что выражается различием клинических форм и вариантов течения ССД. Наличие семейных случаев ССД и близких заболеваний: СКВ, РА, синдрома Рейно, кардио- и нефропатий неясного генеза, тиреоидных аномалий, синдрома Шегрена и др., часть из которых может рассматриваться как непол­ное проявление ССД, обнаружение иммунологических и других лабораторных сдвигов у здоровых родственников пробандов, боль­шая частота хромосомных аномалий и выявленная отдельными авторами ассоциация ССД с определенными локусами HLA, от­ветственными за иммунный ответ, подтверждают участие генетиче­ских механизмов в развитии ССД [Гусева Н. Г. и др., 1981; Le Roy Е. С., 1981, 1985; Black С. et aL, 1986; Maddison P. et al., 1986; Bittner G. et al., 1988].

Недавно выявлен интересный факт идентичного или близкого распределения генетических маркеров при ССД и у лиц с так называемой индуцированной хлорвиниловой склеродермией, что позволяет рассматривать склеродермические состояния как воз­можную модель изучения взаимосвязи внешнесредовых и генети­ческих факторов.

Семейные случаи ССД описываются сравнительно редко; более часто, как показали и наши наблюдения, в семьях больных ССД встречаются другие заболевания ревматологического профиля, близкие синдромы и лабораторные изменения у клинически здоровых родственников пробандов. В настоящее время имеется более 20 публикаций, в которых описаны по 2—5 близких родст­венников, больных ССД. Среди наблюдавшихся нами 300 больных ССД в трех семьях отмечено по 2 случая ССД у сестер, включая наблюдение конкордантных монозиготных близнецов, и в 23 се­мьях близкие заболевания и синдромы (РА, системная или дискоидная волчанка, вазоспастические нарушения по типу синдрома Рейно, синдром Шегрена и др.).

Наибольший интерес представляет наблюдение монозиготных близнецов — двух сестер 40 лет, у которых при обследовании в Институте ревматологии РАМН выявлена почти идентичная картина ССД хронического течения с преобладанием сосудистых нарушений по типу генерализованного синдрома Рейно, умеренной кожной, суставной и висцеральной (поражение пищевода и серд­ца) симптоматикой и синдром Шегрена. Помимо конкордантности по ССД, у обеих больных имелись язвенная болезнь двенадцати­перстной кишки, однотипные варикозное расширение вен голеней и hallux valgus. Установлены одинаковая группа крови: В (III), Rh—, идентичный фенотип по антигенам гистосовместимости (HLA A3, 9, В7, 12, CW4).

Обращают на себя внимание не только собственно семейные случаи ССД, но и наличие в этих семьях больных сравнительно большого числа сердечно-сосудистых нарушений, в первую оче­редь по типу синдрома Рейно и идиопатических кардиопатий (кардиомегалий), а также нефропатий неясного генеза, тиреоидных аномалий, синдрома Шегрена, каждое из которых может существовать самостоятельно, но может расцениваться и как не­полное (частичное) проявление ССД или близкой патологии. Осо­бенно очевидно это в отношении вазоспастических реакций по типу синдрома Рейно, которые, как по нашим наблюдениям, так и по данным других авторов, отмечаются в семьях больных ССД. Следует подчеркнуть, что и лабораторные сдвиги отмечаются чаще в семьях больных ССД по сравнению с общей популяцией.

При проведении цитогенетических исследований выявлена большая частота хромосомных аномалий у больных ССД (до 95% обследованных), которая включает хромосомный и хроматидный тип аберраций, увеличение гиперплоидных клеток и эндомитозов [Emerit I., 1985]. Эти изменения не связаны с возрастом, радиацией или лекарственной терапией; они выявляются (хотя и не столь закономерно) при других ревматических заболеваниях; описаны при некоторых семейных заболеваниях: синдроме Блюма, атаксии-телеангиэктазии, анемии Фанкони.

Хотя наблюдаемый феномен хромосомной нестабильности не является специфичным для ССД, обсуждается его диагности­ческая и прогностическая значимость. По данным J. Emerit (1985), больные ССД с высокой частотой хромосомных аберраций имеют худший прогноз, а обнаружение хромосомных аномалий у больных синдромом Рейно является фактором риска развития ССД. Кроме того, увеличение хромосомных аберраций отмечается у большинства родственников больных ССД: у 86% братьев и сестер и у 68% детей пробандов. Отмечена их связь с HLA-маркерами [Bittner G. et al., 1988].

Значение хромосомных аномалий неясно, как и их непосред­ственная связь с развитием ССД. Представляет интерес обнару­жение кластогенной активности сыворотки и лимфоцитов больных ССД, которые способны индуцировать склеродермоподобные хро­мосомные аберрации в культивируемых лимфоцитах здоровых лиц. Хотя постулируемый «повреждающий хромосомный фактор» не изолирован и не идентифицирован, выявленный факт свидетель­ствует о молекулярной основе ассоциированных со склеродермией хромосомных поломок.

Исследование сестринских хроматидных обменов подтвердило значительное увеличение хромосомных аномалий при ССД, что, по мнению G. Sherer и соавт. (1981), позволяет говорить о возмож­ной этиологической роли цитогенетической нестабильности при ССД, подтверждающей вклад генетических факторов в развитие болезни.

В последнее десятилетие появились работы по изучению рас­пределения HLA-антигенов при ССД; однако результаты их неод­нозначны, что может быть обусловлено различиями национальных подгрупп, характером выборки больных и т. д. Кроме того, группы обследуемых больных, как правило, невелики. Большинство авто­ров выявляют те или иные закономерности, в частности нередкую ассоциацию с антигенами HLA В 8 по сравнению с популяцией. что обнаруживается и при других заболеваниях ревматической группы, повышение частоты антигенов А9, В35, DR1, DR3, DR5 [Gladman D. et al., 1981]. В регистре заболеваний ассоциация с антигеном DR5 для ССД выделена как наиболее сильная. D.Briggs и соавт. (1986) при обследовании 25 больных и их родственников выявили четкую ассоциацию ССД с нулевыми аллелями локуса С4А HLA (в 64% по сравнению с 17% в контроле), что позво­лило авторам предположить связь нередко выявлявшегося гаплотипа Al, B8, DR3 с этим локусом. Последующие исследования подтвердили частоту обнаружения DR5 и Al, B8, DR у больных ССД в Англии. Выдвинута гипотеза о первичной ассоциации ССД с HLA DRW52, который находится в неравномерном сцеплении с DR5 и DR3, а DR3 — с нулевой аллелью комплемента III класса системы гистосовместимости [Welsh К. I., Black С. М., 1988].

Изучение распределения HLA-антигенов у больных ССД рус­ской национальности практически не проводилось, за исключением предварительных исследований антигенов HLA A, В и С у 42 на­блюдавшихся нами больных с достоверной ССД. Обнаружена ассоциация с антигенами А 10, В35 и CW4 в общей группе больных и с антигеном B8 при раннем начале заболевания (до 30 лет). Следует подчеркнуть, что в общей группе преобладали больные с быстро прогрессирующим острым и подострым течением («диф­фузная» склеродермия) и поливисцеритами; большинство из них получали D-пеницилламин. При рассмотрении возможных клинико-генетических параллелей выявлена ассоциация А10 с пораже­нием легких по типу пневмофиброза. Частота обнаружения CW4 антигена коррелировала с выраженными сосудистыми нарушения­ми и хроническим течением ССД. При более активном прогрес­сирующем течении (острое, подострое) преобладал антиген В35, а при поражении почек чаще выявлялся В 18. У единственного боль­ного с сакроилеитом имелся антиген В27. Осложнения при лечении D-пеницилламином ассоциировали с антигеном B8, как это отмечено также у больных РА, что позволяет предположить наличие генетической предрасположенности к развитию аллерги­ческих реакций на D-пеницилламин у больных ССД с антигеном B8 [Певницкий Л. А. и др., 1989].

Все это свидетельствует об определенной роли антигенов си­стемы HLA в формировании предрасположенности к развитию ССД и клинических особенностей заболевания.

Исследование генетических маркеров приобрело особое значе­ние при выявлении и обследовании больных с «индуцированной склеродермией» [Гусева Н. Г., 1991 ]. Выявлены близкие с ССД комплексы антигенов системы HLA, например, при хлорвиниловом склеродермическом синдроме (ассоциация антигенов DR5, DR3 и B8 с явлениями акроостеолиза), что позволит конкретизировать группы риска и уже сейчас является ценным аргументом в пользу взаимосвязи наследуемой предрасположенности и воздействия внешних агентов в развитии патологического процесса.

Следует подчеркнуть, что число провоцирующих болезнь триггерных факторов, связанных с окружающей средой, непрерывно растет. Наряду с уже давно известным воздействием силициевой пыли за последние годы выявлены склеродермия или склеродермоподобные синдромы при контакте с хлорвинилом, органическими растворителями, использованием токсичного масла (испанский токсический синдром), блеомицина и ряда других лекарств, пла­стических операций (силикон, парафин) и др.

Можно предполагать, что сочетание определенного антигенного профиля с воздействием промышленных или иных химических агентов является решающим в реализации патологического про­цесса у отдельных больных ССД, как и в случаях «индуцирован­ного» склеродермоподобного синдрома. При этом следует учиты­вать возможное участие других экзо и эндогенных факторов, играющих роль «провоцирующих» или «способствующих» разви­тию болезни.

Участие генетических механизмов в развитии ССД подтверж­дают и экспериментальные модели на животных, в частности на­следуемая аутоиммунная фиброзная болезнь легторнских цыплят. Модель рассматривается как аутосомное рецессивное заболевание с неполной пенетрацией гена, по клинической картине напоминает симптоматику ССД, иллюстрирует роль и связь генетических и иммунных факторов, сосудистой патологии и фиброза в развитии патологического процесса. Другая модель ССД — толстокожие (TSK) мыши с избыточным коллагенообразованием — послужила основой для идентификации генетически детерминированных мо­лекулярных механизмов фиброза.

Работы по генетическому кодированию коллагена и выявленное при исследовании фибробластов TSK мышей увеличение экспрес­сии генов проколлагена I и III типов важны не только для изуче­ния патогенеза склеродермии и фиброзообразования, но и разра­ботки новых путей коррекции или предупреждения избыточной продукции коллагена, которые могут быть в дальнейшем исполь­зованы в клинике внутренних болезней.

Неоднократно обсуждавшаяся ранее роль вирусной инфекции сохраняет значение и сегодня, поскольку наблю­дающиеся при ССД иммунные, соединительнотканные, микроциркуляторные нарушения, как и выявляемая у больных ССД хромо­сомная нестабильность, могут быть обусловлены воздействием вирусного или вирусиндуцированного агентов. Особое внимание привлекают группы ретровирусов, герпес и Hbs-вирусов со свойст­венной им склонностью к персистенции, возможностью латентных и эндогенных форм, активация или экспрессия которых обуслов­лены воздействием различных химических, биологических и дру­гих факторов. При ревматических заболеваниях, в частности при РА и СКВ, выявлены признаки активации латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, который, являясь поликлональным активатором В-лимфоцитов, может вызвать иммунорегуляторные нарушения. Последние, в частности выраженный дефект Т-супрессоров в отношении В-клеточной активации, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, обнаружены недавно у 50% обследо­ванных больных ССД [Kahan A. et al., 1986]. Обсуждают также роль антиидиотипических антител к антивирусным антигенам в генезе аутоиммунных нарушений, механизмы молекулярной мими­крии и перекрестных реакций, иммуногенетические факторы и др.

Хотя триггерная роль инфекции при ревматических заболева­ниях на настоящем этапе очевидна, остается открытым вопрос о первичности и взаимосвязи вирусного, генетического и иммунных факторов, ответ на который может быть получен лишь в ходе дальнейшего развития молекулярной биологии.

Участие иммунных механизмов в развитии ССД, других склеродермических состояний и собственно фиброза пред­ставляется неоспоримым. Нередки сочетания ССД с другими аутоиммунньми заболеваниями и синдромами, причем, по данным G. Rodnan (1979), перекрестные или смешанные формы диффуз­ных болезней соединительной ткани с признаками склеродермии также входят в склеродермическую группу болезней.

У больных ССД выявлены широкий спектр нарушений клеточ­ного и гуморального иммунитета, таких как снижение числа цир­кулирующих Т-лимфоцитов при нормальном уровне В-лимфоцитов, дисбаланс хелперной и супрессорной активности Т-клеток за счет снижения числа супрессорных клеток (увеличение отношения ОКТ4⁺/ОКТ8⁺ со снижением ОКТ8⁺), дефект антителозависимой клеточной цитотоксичности, лимфоцитарного ответа на митогены наряду с гипергаммаглобулинемией, большой частотой антинуклеарных антител (антицентромерных, антицентриольных, анти-СКЛ70, анти-СКЛ86 и др.), циркулирующих иммунных комплексов, тканевой лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, от­ложением иммуноглобулинов, комплемента и др. [Douyas A., 1988; Drenk P., 1988; Kumar V. et al., 1988; Wade J. et al., 1988; Le Roy E. C. et al., 19 89].

На ранних стадиях поражения дермы (клинически — плотный отек, начальная индурация) клеточный инфильтрат содержит ак­тивные Т-лимфоциты, с чем связывают снижение их уровня в крови [Roumm А. et al., 1984]. Отмечен параллелизм между выра­женностью инфильтрации и последующего фиброза кожи, что неудивительно, учитывая тесную связь между иммунокомпетентными клетками и фибробластами через лимфокины и монокины (фибронектин, интерлейкин 1). Выделены различные виды лимфокинов, стимулирующих пролиферацию фибробластов, синтез кол­лагена и гликозаминогликанов [Postlethwaite A. et al., 1984, 1988; Whiteside Т. et al., 1985; Famularo G. et al., 1990; Ruffetti A. et al., 1991]. Обсуждается роль рецепторных лигандных систем, в част­ности трансформирующего фактора роста В (TGFB), и других факторов, обладающих полипотёнтными свойствами [Le Roy E. С. et al., 1989.]. Установлены антигенные свойства коллагеновых бел­ков и гликозаминогликанов при ССД, что проявляется наличием антител и клеточных иммунных реакций на коллаген и другие компоненты соединительной ткани [Владимирцев В. А. и др., 1982; Mackel A. et al., 1982]. Выявлены связь антител со специ­фическими детерминантами коллагена I типа (интерстициального) и IV типа (коллаген базальных мембран), клеточные реакции к ламинину (преимущественно гликопротеидный компонент базаль­ных мембран), позволяющие предполагать участие иммунных фак­торов в генезе сосудистых и висцеральных проявлений ССД [Huffstutter J. еt al., 1985; Gerstmeier H. et al., 1988]. Представляют интерес обнаруженные на лимфоцитах больных ССД антитела к ядерным антигенам эндотелия, что может явиться следствием наблюдающегося поражения микроциркуляторного русла.

Обсуждается интегральная роль мононуклеаров дермы в пато­генезе заболевания, кумуляцию которых в инфильтрате можно представить как ответ на тканевое повреждение, обусловливающее взаимодействие иммунных клеток с фибробластами. На перифери­ческих мононуклеарах обнаружено увеличение протоонкогенной экспрессии [Deguchi Y. et al., 1988].

Уточнение межклеточной взаимосвязи в системе макрофаг — лимфоцит — фибробласт является одним из примеров изучения общих механизмов фиброзообразования на модели склеродер­мии [GouzalezAmaro R. et al., 1988].

Процессы усиленного коллаген о и фиброзо­образования занимают центральное место в патогенезе и определяют нозологическую специфику болезни. По существу ССД — единственная клиническая форма из группы диффузных заболеваний соединительной ткани, которую и сегодня можно по праву отнести к коллагеновым болезням или коллагенозам; ССД широко используется в клинических и теоретических исследовани­ях как природная модель генерализованного фиброза. При изуче­нии наблюдавшихся нами больных и в исследованиях других авто­ров получены убедительные доказательства, что свойственные болезни индуративные изменения кожи, как и висцерофиброзы, обусловлены значительным повышением биосинтеза коллагена, в меньшей степени — гликозаминогликанов, протеогликанов, фибро­бластами, последующим увеличением неофибриллогенеза. Обнару­жена также избыточная продукция фибронектина, гликопротеина, осуществляющего связь фибробластов с коллагеновым матриксом. Активность склеродермических фибробластов, подтвержденная электронномикроскопическими исследованиями, сохраняется при многократных пассажах в культуре ткани, т. е. является фенотипически устойчивым признаком.

С помощью исследований, проведенных в Институте ревмато­логии РАМН, показана аномальная функция и дефектность мем­бранной рецепции фибробластов кожи больных ССД, что проявля­ется увеличением скорости транспорта Са²⁺ через клеточную мем­брану, нарушением внутриклеточного содержания циклических нуклеотидов (снижение цАМФ и повышение цГМФ), уменьшени­ем чувствительности клеток к эстрадиолу, пониженной или пара­доксальной реакцией на катехоламины [Гроздова М. Д., Панасюк А. Ф., 1983]. Выявленные нарушения рецепции обусловливают относительную автономность склеродермических фибробластов.

В настоящее время выделены и в значительной мере охаракте­ризованы 11 типов генетически разнородных видов коллагена, выполняющих различные биологические функции. На фибробластах одной из моделей ССД выявлено увеличение экспрессии генов проколлагена I и III типов [Jimenez S. et al., 1986], что позволяет идентифицировать генетически детерминированные молекулярные механизмы, ответственные за повышение биосинте­за коллагена, которые, возможно, участвуют в развитии фиброза и при ССД.

J. Rosenbloom и соавт. (1986) показали, что все клеточные линии склеродермических фибробластов отличаются от контроль­ных избыточной продукцией коллагена и рекомбинантный g-интерферон оказывает воспроизводимое дозазависимое ингибирующее влияние на биосинтез коллагена, по-видимому, в значитель­ной мере обусловленное снижением уровня специфических mRNA (мессенджер-РНК) проколлагена I и III типов. Это открывает перспективы новых терапевтических подходов к лечению больных ССД. Повышение уровня mRNA коллагена в склеродермических фибробластах и возможность влиять на синтез коллагена на транскрипционном уровне подтверждена рядом исследований [Scarffetter К. et al., 1988; Le Roy Е. С. et al., 1989].

Важным фактором локального и общего патогенеза заболева­ния являются нарушения микроциркуляции, обу­словленные как поражением сосудистой стенки, так и изменением внутрисосудистых, плазменных и клеточных свойств крови. Наблюдаются пролиферация и деструкция эндотелия, утолщение, гиперплазия интимы, фибриноидные изменения и склероз сосуди­стой стенки, сужение просвета мелких сосудов, вплоть до обли­терации, нарушения проницаемости и кровотока, увеличение вяз­кости, тенденция к гиперкоагуляции и угнетению фибринолиза, агрегация форменных элементов, стаз, деформация и редукция капиллярной сети с образованием бессосудистых полей, что реали­зуется в клинической картине ССД генерализованным синдромом Рейно, включая его эквивалент в легких и почках, распространен­ными трофическими, ишемическими и некротическими изменения­ми — от множественных изъязвлений на кончиках пальцев до истинной склеродермической почки.

Хотя при ССД отмечается генерализованное поражение сосу­дов малого и среднего калибра, превалируют и особенно харак­терны изменения мелких артерий, артериол и собственно капил­лярной сети с нарушением функционирования всей системы микроциркуляции, что также определяет нозологическую специ­фику болезни. При электронной микроскопии обращено внимание на выраженную деструкцию капилляров с вакуолизацией и гибелью или повышенной функциональной активностью эндотелия, разрывы между капиллярными клетками в стадии отека, редупли­кацию, утолщение и расслоение базальных мембран наряду с периваскулярными инфильтрацией и фиброзообразованием.

При иммунофлюоресценции обнаружены отложения в стенке сосудов почек иммунглобулинов, фибриногена и комплемента, что трактуется как следствие иммунных процессов и нарушений про­ницаемости. Выявлены иммунофлюоресцентные признаки гиперпродукции А и Вцепей коллагена, идентичного III «сосудистому» типу коллагена, периваскулярно в глубоких слоях дермы [Fleischmajer P. et al., 1980].

На уровне микроциркуляторного русла отмечаются проявления основных патогенетических механизмов развития ССД — соединительнотканного, метаболического и иммунного, как и результат воздействия какого-то повреждающего фактора, что подтверждает сложившееся ранее представление о системе микроциркуляции, как основном плацдарме агрессии при ССД [Гусева Н. Г., 1975]. Обнаружено, что сыворотка больных ССД обладает цитотоксической активностью, специфичной для эндотелиальных клеток; поз­же выявлен аналогичный эффект в отношении фибробластов [Cohen S. et al., 1983], изучены некоторые свойства предполагае­мого цитотоксического фактора, однако природа его до настоя­щего времени не установлена [Drenk P., Deicher Н., 1988]. Нали­чие и характер выделенных с поверхности лимфоцитов антител к ядерным антигенам эндотелия также требуют дальнейшего уточнения.

Хотя вопрос о характере повреждающего агента не решен, сам факт деструкции эндотелия, его слущивание с образованием микротромбозов, последующая репарация с редупликацией и утол­щением базальной мембраны привлекает внимание к сравнительно мало изученному участию эндотелия и других сосудистых клеток в гёнезе микроциркуляторных нарушений. В последние годы выяв­лена важнейшая роль эндотелия в поддержании гомео и гемостаза, с учетом которой можно представить схему развития сосудистой патологии при ССД. Повреждение эндотелия ведет к адгезии лейкоцитов и тромбоцитов, активации коагуляции, повы­шению уровня фактора Виллебранда (VIII) в крови, фибринолизу, высвобождению вазоактивных аминов, вызывающих увеличение проницаемости сосудистой стенки с последующим плазматическим пропитыванием и отложением фибрина. Медиаторы усиливают деструкцию эндотелия, микротромбоз и внутрисосудистую коагу­ляцию, поддерживая цикл повреждения и последующей репарации сосудистой стенки с редупликацией базальных мембран.

При повреждении эндотелиального слоя выделяются вещества (фибронектин, факторы роста и др.), индуцирующие миграцию к интиме и пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, ко­торые также называют миоинтимальными или миофибробластами в связи с наличием в цитоплазме сократительного аппарата и способностью синтезировать коллаген, преимущественно III типа. Такие активные пролиферирующие клетки иногда полностью заме­щают эндотелий микрососудов при ССД. Мы полагаем, что миофибробласты могут занимать ключевые позиции в генезе по край­ней мере трех феноменов: 1) повышенной контактильной способ­ности пораженных сосудов; 2) сосудистого и периваскулярного фиброза.— за счет гиперпродукции коллагена III типа; 3) избы­точного поступления коллагена в кровь, что уже само по себе может вызвать свойственные ССД гемоваскулярные нарушения с высвобождением медиаторов и интимальной пролиферацией миофибробластов. Это еще один круг патологических реакций, дейст­вие которых следует учитывать вне зависимости от первичного или вторичного генеза их.

Одним из активно дискутируемых вопросов патогенеза ССД является последовательность и взаимоотношение процессов фиброзирования и сосудистой патологии, занимающих конкурент­ное положение в теории развития ССД.

Наш 30-летний опыт изучения ССД, различных вариантов ее начала и течения наряду с исследованием патогенетических механизмов свидетельствует скорее о единстве и известной самостоятельности развития соединительнотканных (фиброзных) и микроциркуляторных нарушений, которые в дальнейшем, естест­венно, усугубляют друг друга.

По-видимому, воздействие вируса и других факторов может вызвать или реализовать дефект коллагенсинтезирующих клеток (фибробластов, гладкомышечных клеток), проявляющийся внутри­клеточными посттрансляционными изменениями биосинтеза и фенотипически устойчивой гиперпродукцией коллагена, аномаль­ной функцией мембран с нарушением восприятия сигналов со стороны регулирующих систем организма. Можно предполагать, что возрастающая автономность функционально активных фибро­бластов, способных избегать гомеостатического контроля, являет­ся основой развития свойственного болезни генерализованного фиброза с избыточным коллагено и фибриллообразованием при нарушении межклеточного и внутритканевого взаимодействия компонентов соединительной ткани. При этом следует учитывать роль эндотелиальных и гладкомышечных клеток или миофибробластов, тромбоцитов и тучных клеток, по-видимому, принимаю­щих активное участие в генезе васкулярного фиброза, синдрома Рейно и нарушениях микроциркуляции. Микроциркуляторное ру­сло играет роль органа-мишени, где осуществляется контакт с повреждающим агентом, и одновременно активно участвует наряду с соединительной тканью и иммунной системой в развитии харак­терного для ССД патологического процесса.