Регуляция обмена веществ

СИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ.

Основные задачи регуляции метаболизма и клеточных функций:

1. внутриклеточное и межклеточное согласование обменных процессов;

2. исключение «холостых» циклов метаболизма, продукты которых не востребованы;

3. эффективное образование и использование энергии;

4. поддержание гомеостаза;

5. приспособление организма к условиям окружающей среды.

Выделяют 2 вида регуляции метаболизма: внутренняя и внешняя.

В случае внутренней регуляции управляющие сигналы образуются и действуют внутри одной и той же клетки (саморегуляция). Внутреня регуляция обеспечивается аллостерическими ферментами, активность которых изменяется при изменении концентрации метаболитов в клетке.

В случае внешней регуляции - управляющие сигналы поступают к клетке из внешней среды.

Внешняя регуляция обеспечивается сигнальными молекулами. Сигнальные молекулы - эндогенные химические соединения, которые в результате взаимодействия с рецепторами, обеспечивают внешнее управление биохимическими процессами в клетках-мишенях.

Клетка-мишень - это клетка, имеющая рецепторы для данного вида сигнальных молекул. Сигнальные молекулы являются лигандами для рецепторов клеток-мишеней.

Характерные особенности сигнальных молекул:

1. малый период жизни (обеспечивает динамичность, оперативность регуляции);

2. высокая биологическая активность (действие развивается при очень низких концентрациях);

3. уникальность, неповторимость действия. Эффекты одного типа сигнальных молекул не могут быть смоделированы другим. Это обеспечивает разнообразие регуляции;

4. наличие эффекта усиления (одна молекула инсулина активирует десятки белков-транспортеров глюкозы);

5. один вид сигнальных молекул может иметь несколько клеток-мишеней (для адреналина рецепторы находятся на мембранах мыщечных и жировых клеток);

6. реакция разных клеток-мишеней на одну и ту же сигнальную молекулу отличается.

Способы внешнего управления клетками-мишенями:

1. Управление экспрессией генов (управление количеством ферментов);

2. Управление активностью ранее синтезированных ферментов;

3. Сочетание этих двух способов.

Виды регуляторных эффектов сигнальных молекул:

1.Эндокринный. Сигнальные молекулы, синтезируемые в железах внутренней секреции, поступают с током крови к клеткам-мишеням. Так действует большинство гормонов.

2.Паракринный - сигнальные молекулы вырабатывают в пределах одного органа или участка ткани. Таким образом действуют большинство факторов роста.

3.Аутокринное - сигнальные молекулы действуют на клетку, их образовавшую.

КЛАССИФИКАЦИЯ СИГНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ.

1)По химической природе:

1.Органические (производные аминокислот, липидов, простые и сложные белки).

2. Неорганические (оксид азота II - NO).

2)По физико-химическим свойствам:

1.Липофобные - не могут проникать через мембрану клетки. Они растворимы в воде.

2.Липофильные - растворяются в жирах. Свободно проникают через мембрану клетки и действуют через внутриклеточные рецепторы клетки. Например, производные холестерола: минерало -, глюкокортикоиды, эстрогены, андрогены.

3)По биологическому принципу:

1.Гормоны - сигнальные молекулы с выраженным эндокринным эффектом.

2.Цитокины и факторы роста. Это сигнальные молекулы, которые выделяются неспециализированными клетками организма. Они регулируют рост, дифференцировку, пролиферацию соседних клеток. Действие пара- и/или аутокринно.

3.Нейромедиаторы - сигнальные молекулы, вырабатывающиеся нервными клетками, влияющие на обмен веществ и функции иннервируемых тканей. Их действие связано с влиянием на ионные каналы. Они изменяют их проницаемость и вызывают деполяризацию мембраны.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ СИГНАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ.

Механизм действия органических ЛИПОФИЛЬНЫХ сигнальных молекул характеризуется:

1.взаимодействием сигнальной молекулы с внутриклеточным рецептором;

2.регуляторный эффект связан с изменением количества белка в результате влияния на экспрессию генов,

3. биологическое действие продолжительное, но развивается медленно в пределах нескольких часов.

Факторы, необходимые для их действия:

- сигнальная молекула,

- воспринимающий внутриклеточный рецептор, связанный с шапероном.

- участок ДНК, регулирующий транскрипцию определённых генов (энхансер, сайленсер),

- белоксинтетический аппарат клетки.

Этапы действия липофильных сигнальных молекул:

1. проникновение сигнальной молекулы внутрь клетки,

2. связывание с внутриклеточным рецептором,

3. освобождение шаперона,

4. взаимодействие комплекса сигнальных молекул с регуляторными элементами ДНК, изменение биосинтеза некоторых белков, в том числе и их ферментов.

5. изменение метаболизма и клеточных функций;

Прекращение эффекта за счет инактивации комплекса сигнальная молекула рецептор, протеолиза белков – продуктов регулируемого гена, изменения конформации белков и рецепторов, разрушения мРНК.

Механизм действия ЛИПОФОБНЫХ сигнальных молекул:

1. взаимодействие с поверхностным рецептором,

2. сигнал передаётся от рецептора внутрь клетки (трансдукция) и устанавливается с помощью внутриклеточных регуляторов: высоко- и низкомолекулярных.

Высокомолекулярные регуляторы - это регуляторные белки. Они опосредуют действие сигнальной молекулы внутри клетки.

Низкомолекулярные регуляторы небелковой природы. Его называют второй МЕССЕНДЖЕР (первый МЕССЕНДЖЕР - сама сигнальная молекула. Это ионы кальция, диацилглицерол, инозитол-3-фосфат, цАМФ и цГМФ.

3. биологическое действие обусловлено сочетанием регуляции активности ранее синтезированных белков и регуляция экспрессии генов. Регуляторный эффект двухфазный:

- первая фаза быстрая, но не продолжительная, она обеспечивает изменение структуры и активности ферментов;

- вторая фаза медленная за счёт изменения количества ферментов.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ЗАВИСИМЫЙ ОТ цАМФ.

Факторы, необходимые для этого:

1. растворимая в воде сигнальная молекула;

2. поверхностные рецепторы клетки-мишени;

3. внутриклеточный трансдуктор G-белок. Состоит из 3 единиц: альфа, бета, гамма. При взаимодействии сигнальной молекулы с рецептором он активируется, его активность обусловлена альфа единицей. Она оказывает влияние на внутриклеточный фермент - АДЕНИЛАТЦИКЛАЗУ (активирует или ингибирует фермент). G-белок способен присоединять ГДФ или ГТФ. Альфа-единица активна, когда связана с ГТФ.

4. АДЕНИЛАТЦИКЛАЗА(АЦ);

5. ПРОТЕИНКИНАЗА-А цАМФ-зависимая. Она катализирует реакцию фосфорилирования белков. В результате белки изменяют активность;

6. Регуляторные элементы ДНК (ЭНХАНСЕР и САЙЛЕНСЕР);

7. ФОСФОДИЭСТЕРАЗА - разрушает ЦАМФ;

8. ФОСФАТАЗА - дефосфорилирует белки;

9. Белково-синтетический аппарат клетки.

Этапы стимулирующего цАМФ - зависимого механизма:

1. взаимодействие сигнальной молекулы с рецептором;

2. изменение конформации G-белка;

3. замена ГДФ на ГТФ в альфа-S единице G-белка;

4. альфа-субъединица (стимулирующая) активирует аденилатциклазу;

5. аденилатциклаза синтезирует цАМФ;

6. цАМФ активирует ПРОТЕИНКИНАЗУ А (ПКА);

7. ПРОТЕИНКИНАЗА А фосфорилирует белки и белковые факторы транскрипции, изменяющие активность и количество ферментов;

8. Прекращение действия, если рецептор освободился

- ФОСФОДИЭСТЕРАЗА - разрушает цАМФ.

- ФОСФАТАЗА - ДЕФОСФОРИЛИРУЕТ белки.

Этапы ингибирующего цАМФ - зависимого механизма:

1. взаимодействие сигнальной молекулы с рецептором;

2. изменение конформации G-белка;

3. замена ГДФ на ГТФ в альфа-S единице G-белка;

4. альфа-субъединица (ингибирующая) угнетает аденилатциклазу;

5. прекращение эффектов цАМФ в клетке

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ЗАВИСИМЫЙ ОТ цГМФ.

Необходимые компоненты:

1. Поверхностный рецептор;

2. Гуанилатциклаза (превращает ГТФ в цГМФ;

3. Протеинкиназа G;

4. Фосфодиэстераза;

5. Фосфатаза.

Рецептор встроен в мембрану клетки и связан с ферментом гуанилатциклазой. При присоединении сигнальной молекулы к рецептору гаунилатциклаза активируется и ускоряет образование цГМФ. Последний активирует протеинкиназу G, он запускает реакцию фосфорилирования белков (ферментов и факторов транскрипции).

ТИРОЗИНКИНАЗНЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

По данному механизму действуют ферменты, обладающие внутренней тирозинкиназной активностью - способность присоединять фосфат по остаткам тирозина. После взаимодействия мономерного компонента тирозинкиназного рецептора с сигнальной молекулой он димеризуется. внутрення часть рецептора самофосфорилируется. Это вызывает активацию внутренних сигнальных путей. Сигнал передается в ядро, что вызывает изменение роста и дифференцировки. В некоторых клетках после связывания с сигнальной молекулой рецептор интернализуется (погружается внутрь) и проникает в ядро и вызывает описанный ранее эффект.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ОКСИДА АЗОТА (II)

ОКСИД АЗОТА (II) проникает через мембрану клетки, взаимодействует с растворимой гуанилатциклазой. Фермент активируется, в результате чего образуется цГМФ, который увеличивает активность протеинкиназы G, что вызывает соответствующий клеточный ответ.

ОКСИД АЗОТА (II) – молекула, которая регулирует тонус сосудов и апоптоз.