Связанные с почечной недостаточностью 2 страница
Послеоперационное течение может осложняться и магниевой недостаточностью. Последняя нарушает секрецию ПТГ, и поэтому гипомагниемию необходимо ликвидировать, когда бы она ни обнаруживалась. При пероральном применении эффективен хлорид магния, но это соединение не везде есть. Поэтому обычно применяют парентеральную терапию. Во внеклеточной жидкости присутствует лишь часть общего количества магния, содержащегося в организме, но недостаточность последнего проявляется гипомагниемией. Поскольку в концентрациях ниже 4 мэкв/л магний не оказывает угнетающего действия на функции центральной и периферической нервной системы (в норме уровень магния составляет 1,5—2 мэкв/л), парентеральное его введение можно осуществлять быстро. В случаях тяжелой гипомагниемии общая доза магния может достигать 1—2 мэкв/кг массы тела, однако часто достаточно всего 25—30 мэкв. Магний вводят либо внутривенно в течение 8—12 ч, либо дробными дозами внутримышечно (сульфат магния, фармакопея США).
Литиевая терапия. Литий, применяемый в обычных дозах в течение долгого времени для лечения при циклотимии и других психических заболеваниях, примерно у 10% больных вызывает гиперкальциемию. По-видимому, этот эффект опосредован околощитовидными железами. В некоторых случаях доказано повышение уровня ПТГ; сообщений о содержании метаболитов витамина D и циклического АМФ в моче нет. Гиперкальциемия возникает в результате длительной непрерывной литиевой терапии. Она исчезает при отмене и появляется при возобновлении приема лития, однако при обследовании больных находят аденому околощитовидной железы. В имеющихся публикациях гистологическая картина непораженных околощитовидных желез не описана.
Частота возникновения гиперкальциемии достаточно высока, чтобы не считать эту связь случайной; причинно-следственные отношения подтверждаются зависимостью гиперкальциемии от непрерывности литиевой терапии, но наличие гиперкальциемии не коррелирует с содержанием лития в плазме. Длительных катамнестических наблюдений не проводили; большинство больных постоянно получают литий по поводу психических заболеваний. Независимо от введения лития при лечении этих больных следует, вероятно, руководствоваться принципами терапии бессимптомной гиперкальциемии. При появлении жалоб или неблагоприятных признаков, таких как прогрессирующая деминерализация костей или почечнокаменная болезнь, может возникнуть необходимость в удалении аномальной паратиреоидной ткани, чтобы сохранить возможность продолжения литиевой терапии.
Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (СГГ, семейная доброкачественная гиперкальциемия) передается по наследству как аутосомно-доминантный признак. Эту болезнь важно знать, так как у больных часто выявляют бессимптомную гиперкальциемию, а хирургическое вмешательство на околощитовидных железах им ни в коем случае не показано, поскольку не приводит к излечению. Поэтому необходимо отличать таких больных от лиц с первичным гиперпаратиреозом.
Патофизиология этого состояния неясна, и не существует какого-либо одного биохимического маркера, позволяющего разграничить СГГ и первичный гиперпаратиреоз. Тем не менее сочетание признаков позволяет это сделать. Для больных с СГГ характерно несколько признаков и симптомов. В отличие от синдромов МЭН при СГГ других эндокринных нарушений нет. Гиперкальциемия может появляться уже в первые 10 лет жизни, тогда как при синдроме МЭН она редко встречается у детей до 10-летнего возраста. При СГГ содержание ИПТГ может быть повышено, но оно обычно ниже, чем при первичном гиперпаратиреозе. Реабсорбция кальция в почках усилена. У большинства больных с первичным гиперпаратиреозом она не достигает 99%, a y большинства больных с СГГ превышает эту цифру. Содержание магния в сыворотке при СГГ выше, чем при первичном гиперпаратиреозе.
Большинство больных выявляют в ходе семейного скрининга после того, как у одного из членов данной семьи установлен диагноз. К сожалению первого больного часто подвергают операции, которая не приводит к ликвидации гиперкальциемии. При операции обнаруживают умеренную гиперплазию всех околощитовидных желез. Ни в одном из случаев после операции гиперкальциемия не была устранена, если только у больного ошибочно не удаляли все околощитовидные железы, обрекая его на гипопаратиреоз, что является самым нежелательным результатом. Высокая реабсорбция кальция в почках и быстрый рецидив гиперсекреции паратиреоидного гормона (если осталась хоть какая-то ткань околощитовидных желез) происходят на фоне сдвига отношения между концентрациями внеклеточного и внутриклеточного кальция или нарушения сенсорных механизмов в клеточных мембранах эпителия околощитовидных желез и почечных канальцев. Характер этого нарушения и способы долговременной терапии больных остаются неясными. Учитывая отсутствие симптомов, ни в коем случае нельзя рекомендовать операцию; не следует также прибегать к снижению уровня кальция консервативными способами.
Гиперкальциемия, связанная со злокачественным ростом
Клинические синдромы и механизмы гиперкальциемии. Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью, встречается часто (до 10—15% случаев при опухолях некоторого типа, например, раке легкого), нередко оказывается тяжелой и трудно поддающейся коррекции и подчас почти неотличима от гиперкальциемии, вызванной первичным гиперпаратиреозом. Эту гиперкальциемию традиционно относят на счет местной инвазии и деструкции костной ткани клетками опухоли или, реже, на счет выработки такими клетками гуморальных медиаторов гиперкальциемии.
Хотя часто наличие опухоли не вызывает сомнений, иногда гиперкальциемия сопровождает и скрытую опухоль. В таких случаях следует стремиться к быстрому установлению диагноза и началу специфического лечения, чтобы защитить больного от осложнений имеющейся злокачественной опухоли.
Псевдогиперпаратиреоз. Для обозначения синдрома гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями, особенно легких и почек, при которых метастазы в кости минимальны или вообще отсутствуют, используют термин «гуморальная опухолевая гиперкальциемия». Клиническая картина напоминает таковую при первичном гиперпаратиреозе (гипофосфатемия, сопровождающаяся гиперкальциемией), но экстирпация или резекция опухоли приводит к исчезновению гиперкальциемии. Вначале предполагали, что причиной гиперкальциемии служит эктопическая продукция опухолью ПТГ или сходного с ним соединения, но механизмы заболевания оказались более сложными, чем простая эктопическая продукция ПТГ злокачественной тканью.
Исследования с помощью множества диагностических методик, изучение обмена минеральных ионов в сыворотке крови и моче, определение содержания гормонов и оценка экскреции циклического АМФ несколько прояснили вопрос. В большинстве случаев гиперкальциемии, связанной со злокачественными опухолями, уровень иПТГ не повышен, хотя, по данным большинства лабораторий, его все же удается определить. Если бы медиатором был ПТГ, эктопически продуцируемый опухолевой тканью, то следовало бы ожидать повышения уровня иПТГ, если только опухоль не секретирует измененные формы гормона. С другой стороны, если бы функция околощитовидных желез была нормальной, а причиной гиперкальциемии служили гуморальные факторы, не имеющие отношения к паратиреоидному гормону, то уровень иПТГ в крови был бы настолько низким, что не поддавался определению. Наличие же, хотя и сниженного, но определимого количества иПТГ может означать ложноположительный результат анализа или присутствие в крови измененных форм гормона.
У многих больных с гиперкальциемией и злокачественной опухолью, относимых, как правило, к группе псевдогиперпаратиреоза, экскреция не4)рогенного циклического АМФ с мочой повышена, наблюдаются гипофосфатемия и ускоренный клиренс фосфата с мочой, т. е. имеются признаки действия гуморального агента, имитирующего эффект ПТГ. С другой стороны, у тех же больных, по данным многочисленных иммунологических анализов, уровень иПТГ едва определим, почечный клиренс кальция повышен, а не снижен, а содержание 1,25 (OH)2D снижено или нормально, что указывает на роль гуморальных факторов, отличных от ПТГ.
Значение костных метастазов в генезе опухолевой гиперкальциемии подверглось переоценке. Для прогнозирования гиперкальциемии важнее оказался гистологический характер опухоли, чем степень ее метастазирования в кости. Мелкоклеточный рак (овсяноклеточный) и аденокарцинома легких, хотя и наиболее часто среди легочных опухолей метастазируют в кости, но редко вызывают гиперкальциемию. Напротив, почти у 10% больных с чешуйчатоклеточным раком легких развивается гиперкальциемия. Гистологические исследования костей больных с чешуйчатоклеточным или плоскоклеточным раком легких обнаруживают реконструкцию костной ткани (включая изменения активности остеокластов и остеобластов) не только в участках, инвазированных опухолью, но и в отдаленных местах. С другой стороны, при мелкоклеточном (овсяноклеточном) раке, несмотря на обширные метастазы в кости, обнаруживаются лишь минимальные признаки активации метаболизма костной ткани.
Совокупность данных свидетельствует о том, что гиперкальциемия в данном случае обусловлена не ПТГ, а другими факторами, которые продуцируются опухолями только некоторых типов. Предполагают наличие двух механизмов гиперкальциемии. Некоторые солидные опухоли, сопровождающиеся гиперкальциемией, особенно чешуйчатоклеточные опухоли и опухоли почек, продуцируют клеточные ростовые факторы, которые, по-видимому, усиливают резорбцию кости и опосредуют гиперкальциемию, действуя на всю костную систему системно. Вещества, продуцируемые клетками костного мозга при злокачественных заболеваниях крови, резорбируют кость путем локальной ее деструкции и могут представлять собой некоторые из известных лимфокинов и цитокинов или их аналоги.
Классификация опухолевой гиперкальциемии произвольна (табл. 336-2). Множественная миелома и другие злокачественные заболевания крови, затрагивающие костный мозг, вероятно, вызывают деструкцию кости и гиперкальциемию локальными механизмами. Рак молочной железы также обычно вызывает гиперкальциемию путем локальной остеолитической деструкции, вероятно, опосредованной местно секретируемыми продуктами опухоли, которые отличаются от таковых при множественной миеломе или лимфоме. Наконец, псевдогиперпаратиреоз (гуморальное опосредование) может, по-видимому, обусловливаться не одним, а несколькими разными медиаторами (см. табл. 336-2).
Помимо того что злокачественные клетки больных с опухолевой гиперкальциемией вырабатывают множество резорбирующих кость факторов, секретируемые опухолью агенты, действующие на костную ткань, вступают друг с другом в сложные отношения синергизма и антагонизма. При гуморальной опухолевой гиперкальциемии имеется генерализованная активация остеокластов, но отсутствует остеобластная реакция (формирование кости) на усиление резорбции, что говорит о каком-то нарушении нормального сопряжения между образованием и резорбцией кости. Кооперативность и антагонизм в действии цитокинов на кость могут включать блокаду интерфероном костной резорбции, вызываемой цитокинами, причем обе группы соединений могут продуцироваться одними и теми же опухолевыми клетками. Таким образом, развитие гиперкальциемии при данной опухоли может зависеть от взаимодействия нескольких веществ, а не от секреции какого-либо одного из факторов.
Таблица 336-2. Классификация опухолевой гиперкальциемии
I. Злокачественные заболевания крови
А. Множественная миелома, лимфомы:
1 ФАО лимфокины — локальная деструкция костей
Б. Некоторые лимфомы:
1 Повышение содержания 1,25(OH):D — системное опосредование
II. Солидные опухоли с локальной деструкцией костей А. Рак молочной железы 1 Простагландины серии Е
III. Солидные опухоли, гуморально опосредованная резорбция костей
А. Легкие (чешуйчато-клеточный рак) 1Опухолевые ростовые факторы Б. Почки (трансформирующие факторы В. Мочеполовой тракт роста); факторы, стимулирующие Г. Другие чешуйчато-клеточные опухоли аденилатциклазу (ПТГ-подобные); другие гуморальные агенты,
1Помечены факторы или гормоны, найденные в опухолях человека, активные в отношении костной резорбции in vitro и предположительно играющие этиологическую роль при опухолевой гиперкальциемии.
При клинических анализах или определениях in vitro выявили ряд соединений, могущих играть патогенетическую роль, — несколько различных гормонов, их аналоги, специфические цитокины и/или факторы роста. При некоторых лимфомах повышен уровень 1,25(OH)2D в крови. Неясно, обусловлено ли это стимуляцией почечной 1-гидроксилазы или непосредственной эктопической продукцией данного метаболита витамина D лимфоцитами. Основное внимание среди этиологических механизмов гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях крови привлекает продукция резорбирующих кость факторов активированными нормальными лимфоцитами и клетками миеломы и лимфомы. Этот фактор (или факторы), называемый фактором активации остеоцитов (ФАО), как полагают в настоящее время, представляет собой смесь нескольких разных цитокинов, включая интерлейкин-1 и, возможно, лимфотоксин и фактор некроза опухолей (два очень близких цитокина).
Считается, что рак молочной железы вызывает гиперкальциемию в большинстве случаев путем прямой локальной стимуляции остеокластов продуктами, секретируемыми клетками метастазирующей опухоли и сопутствующими им воспалительными клетками.
У больных с солидными опухолями гуморально опосредованную гиперкальциемию могут вызывать не один, а несколько факторов. Из экстрактов опухолей человека выделены и частично очищены фракции, стимулирующие продукцию циклического АМФ в условиях in vitro, вызывающие резорбцию кости in vitro и индуцирующие гиперкальциемию у голых мышей. В других исследованиях в экстрактах опухолей обнаруживалась активность ПТГ при цитохимическом биологическом его определении, причем стимуляция образования циклического АМФ и цитохимическая реакция блокировались конкурентным ингибитором ПТГ. С другой стороны, опухолевые экстракты, действующие подобно ПТГ, не реагировали с антисывороткой к этому гормону, а их эффекты не блокировались антителами к ПТГ. Поэтому считают, что активным началом является вещество с иной аминокислотной последовательностью, но действующее через рецептор ПТГ. Неидентичность ПТГ, вероятно, объясняет различия в биологических эффектах опухолевого вещества (веществ) и самого ПТГ.
Другое направление исследований подчеркивает значение клеточных ростовых факторов в генезе опухолевой гиперкальциемии. Производимые опухолью ростовые факторы, играющие, как полагают, главную роль в поддержании трансформации и роста опухолевых клеток за счет аутокринного регуляторного действия, оказываются в то же время in vitro мощными резорбирующими кость агентами. Среди прочих эффектов они стимулируют продукцию простагландинов типа ПГЕ,. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и опухолевый фактор роста вызывают резорбцию кости in vitro, действуя через один и тот же рецептор, и в некоторых системах резорбция кости опухолевыми экстрактами блокировалась антителами к рецептору ЭФР. Тромбоцитарный фактор роста (ТФР), который часто продуцируется опухолями, также стимулирует резорбцию кости in vitro. Для уточнения роли ростовых факторов, цитокинов и ПТГ-подобных соединений в генезе опухолевой гиперкальциемии необходимы дальнейшие исследования.
Вопросы диагностики и лечение. Диагностика опухолевой гиперкальциемии, как правило, не вызывает трудностей, так как симптомы самой опухоли к моменту проявления гиперкальциемии выражены уже достаточно отчетливо. Действительно, гиперкальциемия может быть обнаружена случайно при очередном обследовании больного с уже известной злокачественной опухолью. У больных с такими опухолями и гиперкальциемией одновременно могут иметь место и аденомы околощитовидных желез. По некоторым данным, их частота достигает 10%. Лабораторные анализы приобретают особое значение при подозрении на скрытый рак. При опухолевой гиперкальциемии уровень иПТГ не всегда неопределим, как следовало бы ожидать, если бы гиперкальциемия опосредовалась каким-то иным соединением (гиперкальциемия подавляет активность нормальных околощитовидных желез), но все же оказывается более низким, чем у больных с первичным гиперпаратиреозом.
Гиперкальциемия редко сопровождает совершенно не проявляющуюся злокачественную опухоль. Подозрение на то, что именно последняя служит причиной гиперкальциемии, возникает в клинике тогда, когда у больных снижается масса тела, появляется утомляемость, мышечная слабость, необъяснимая кожная сыпь, признаки паранеопластических синдромов или симптомов, специфичные для определения опухоли. Опухоли так называемого чешуйчато-клеточного типа чаще всего сопровождаются гиперкальциемией, причем наиболее часто поражаемыми органами являются легкие, почки и мочеполовой тракт. Рентгеновское исследование может быть нацелено именно на эти органы. Обнаружению остеолитических метастазов способствует сканирование скелета с использованием меченного технецием дифосфоната. Чувствительность этого метода высока, но он недостаточно специфичен, и, чтобы убедиться в том, что участки повышенного поглощения обусловлены именно остеолитическими метастазами, данные сканирования должны быть подтверждены обычной рентгенографией. У больных с анемией или изменениями в мазках периферической крови установлению диагноза способствует биопсия костного мозга.
Лечение при опухолевой гиперкальциемии необходимо планировать с учетом анамнеза и предполагаемого течения болезни у каждого отдельного больного. Основной целью является воздействие на опухоль, и уменьшение ее массы имеет обычно ключевое значение для коррекции гиперкальциемии. Если у больного развивается тяжелая гиперкальциемия, но сохраняются хорошие шансы на эффективное лечение самой опухоли, коррекция гиперкальциемии должна проводиться достаточно энергично. С другой стороны, если гиперкальциемия сопровождает запущенную опухоль, не поддающуюся лечению, меры против гиперкальциемии могут и не быть столь активными, поскольку она оказывает легкий седативный эффект. Для лечения гиперкальциемии у онкологических больных применимы стандартные методы.
Гиперкальциемия, связанная с витамином D
Гиперкальциемия, связанная с действием витамина D, может обусловливаться избыточным приемом витамина или нарушением его метаболизма. Нарушение метаболизма витамина обычно сопровождает некоторые распространенные гранулематозные заболевания, но имеется и одна редкая врожденная форма повышенной чувствительности к витамину D, которая встречается у детей с другими пороками развития. Как подчеркивается в гл. 337, метаболизм витамина D строго регулируется, особенно это касается активности почечной 1-гидроксилазы, обеспечивающей образования 1,25(OH)2D. Многие детали регуляции 1-гидрокснлазы остаются неясными, но у детей нормальное ингибирующее влияние 1,25(OH)2D на фермент по механизму обратной связи проявляется, по-видимому, слабее, чем у взрослых, а в эктопических местах в отличие от почечных канальцев вообще не проявляется.
Клиническая интерпретация результатов определения метаболитов витамина D затруднена, особенно когда их содержание снижено. Тем не менее, помня о всех этих ограничениях, все же можно построить работающую модель патофизиологии ряда состояний, сопровождающихся гиперкальциемией и усиленным действием витамина D.
Интоксикация витамином D. Гиперкальциемию у здоровых людей может вызвать лишь длительное потребление таких доз витамина D (более 50 000— 100 000 ЕД в сутки), которые обычно не менее чем в 50—100 раз выше нормальных физиологических потребностей. Интоксикация витамином D у животных сопровождается усилением резорбции костей и всасывания кальция в кишечнике. У человека избыточное действие витамина D также усиливает всасывание кальция в кишечнике, но возрастает ли при этом и резорбция костей,неизвестно.
Предполагают, что гиперкальциемия обусловливается в конечном счете чрезмерной продукцией 1,25(OH)2D вследствие увеличения количества субстрата почечной 1-гидроксилазы, а именно 25(OH)D. Продукция 25(OH)D регулируется менее жестко, чем продукция активного метаболита 1,25(OH)2D. Поэтому у лиц, получающих большие дозы витамина D, будь то с терапевтической целью (как при гипопаратиреозе) пли случайно (как при интоксикации витамином D), концентрации 25(OH)D в среднем в 5—10 раз превышают норму. 25(OH)D обладает биологической активностью в кишечнике и костной ткани. Следовательно, избыточный эффект витамина D можно отчасти отнести за счет высокого уровня самого 25(OH)D, а не только повышения содержания 1,25(OH)2D. Случаи интоксикации витамином D редки, и поэтому в литературе мало данных об истинном уровне 1,25(OH)2D у соответствующих больных. Вероятно, при нормальной функции почек и секреции паратиреоидного гормона скорость образования 1,25(OH)2D должна быть выше, чем в случаях, например, нарушения почечной функции или выпадения секреции ПТГ, когда для коррекции кальциевой недостаточности назначают большие дозы витамина D.
Диагноз основывается на определении уровня 25(OH)D, который превышает верхнюю границу нормы. Гиперкальциемию обычно удается снять путем ограничения потребления кальция с пищей и соответствующим вниманием к степени гидратации. Эти мероприятия плюс прекращение приема витамина D обычно дают удовлетворительные результаты, но запасы витамина D в жире могут быть настолько большими, что явления интоксикации сохраняются в течение нескольких недель после прекращения приема витамина. Такие больные хорошо реагируют на глюкокортикоиды; гидрокортизон в дозе 100 мг или его эквивалент нормализуют уровень кальция в сыворотке уже через несколько дней.
Саркоидоз и другие гранулематозные заболевания. У больных с саркоидозом и другими гранулематозными заболеваниями нарушается соотношение между 25(OH)D и его производным — активным метаболитом 1,25(OH)2D. В таких случаях имеется положительная корреляция между уровнем 25(OH)D (отражающими потребление витамина D) и концентрацией 1,25(OH)2D в крови [в норме содержание активного метаболита не увеличивается при нарастании уровня 25(ОH)D]. Местом синтеза 1,25(OH)2D при саркоидозе служат, по-видимому, макрофаги или другие клетки гранулемных очагов. Гиперкальциемию, связанную с повышением уровня 1,25(OH)2D, отмечали у больных с саркоидозом даже с удаленной почкой. В макрофагах, выделенных из гранулематозной ткани, в присутствии 25(OH)D в качестве субстрата 1,25(OH)2D образуется с повышенной скоростью. Таким образом, у этих больных нарушается обычная регуляция образования активного метаболита кальцием или ПТГ, и высокое потребление кальция при саркоидозе не приводит к снижению содержания 1,25(OH)2D в крови. У одного больного с саркоидозом и гипопаратиреозом продукция 1,25(OH),D была нормальной. Не исключено, что в таких случаях снижается и клиренс 1,25(OH),D.
Даже в отсутствие гиперкальциемии у больных с саркоидозом регуляция продукции 1,25(OH)2D при нагрузке витамином D нарушается. Воздействие солнечного света, например, в летние месяцы или прием всего 9000 ЕД витамина D в сутки сопровождается повышением уровня активного метаболита. Лечение умеренными дозами стероидов приводит к исчезновению не только гиперкальциемии (как и в других случаях избыточного действия витамина D, таких как интоксикация этим витамином), но и усиленной реакции уровня 1,25(OH)2D на прием витамина D. Введение стероидов при данном заболевании оказывает, по-видимому, множественный эффект и снижает как чрезмерную продукцию метаболита, так и реактивность органов-мишеней к нему.
Различная частота встречаемости гиперкальциемии при саркоидозе (от 10 до 60%) отчасти объясняется, вероятно, подавляющим действием стероидов, применяемых для коррекции легочных осложнений и других проявлений самого гранулематозного заболевания. В костях больных отмечают литические изменения, так что усиление резорбции костной ткани также могло бы играть роль в некоторых случаях. Однако у большинства больных гиперкальциемия непосредственно связана с повышенным всасыванием кальция в кишечнике. С клинической точки зрения, гиперкальциемия служит обычно проявлением диссеминированной формы заболевания. Следовательно, легкие, как правило, вовлекаются в процесс. При рентгенографии грудной клетки можно обнаружить диффузный фиброузелковый инфильтрат и/или явный прикорневой лимфаденит. Содержание гамма-глобулина в крови также может быть повышено. Наибольшее диагностическое значение имеет обнаружение неказеозных гранулем в биоптатах печени и лимфатических узлов. Гиперкальциемию при саркоидозе иногда трудно отдифференцировать от других форм гиперкальциемии, особенно в отсутствие многих типичных проявлений болезни (см.гл. 270).
Снять гиперкальциемию у соответствующих больных удается путем ограничения солнечного облучения и потребления витамина D и кальция; глюкокортикоидов в дозах, эквивалентных 100 мг гидрокортизона в сутки или ниже, достаточно для коррекции гиперкальциемии в таких случаях. Предполагают, однако, что повышенная чувствительность к витамину D и нарушенная регуляция синтеза 1,25(OH)2D сохраняются во время активного течения болезни. Уровень ПТГ обычно снижен, а содержание 1,25(OH)2D повышено, но один и тот же больной может одновременно страдать и саркоидозом и первичным гиперпаратиреозом.
Идиопатическая гиперкальциемия у детей. Это редко встречающееся нарушение, называемое иногда синдромом Уильямса, проявляется множественными врожденными пороками развития, включая надклапанный стеноз аорты, задержку психического развития и «лицо эльфа», в сочетании с гиперкальциемией, обусловленной чрезмерной чувствительностью к витамину D. Синдром был впервые обнаружен в Англии после того, как к молоку начали добавлять витамин D. Гиперкальциемия развивается при приеме уже 2000—4000 ЕД витамина D в сутки. Уровень 1,25(OH)2D повышен и колеблется в пределах 150—500 пг/мл. Механизмы чрезмерной чувствительности к витамину D и повышение уровня 1,25(OH)2D в крови неизвестны. Гиперкальциемия у детей развивается вследствие усиленного всасывания кальция в кишечнике. После первого года жизни нарушения метаболизма витамина D и повышенная чувствительность к нему исчезают. Терапия сводится к ограничению приема кальция. Иногда гиперкальциемия может быть тяжелой; отмечены уровни кальция выше 16 мг/100 мл (160 мг/л). Лечение глюкокортикоидами в дозах, применяемых при интоксикации витамином D или саркоидозе (с поправкой на массу тела), быстро ликвидирует гиперкальциемию.
Гиперкальциемия, связанная с высоким кругооборотом костной ткани
Гипертиреоз. У больных с гипертиреозом часто наблюдают небольшое повышение уровня кальция в сыворотке и еще чаще — гиперкальциурию. Концентрацию кальция на верхней границе нормы или несколько выше отмечают почти у 20% больных. Наблюдаемая гиперкальциемия обусловлена повышением кругооборота костной ткани с преобладанием резорбции над костеобразованием. Причиной этого служит, по-видимому, непосредственное влияние тиреоидных гормонов на костную ткань. Однако высокая гиперкальциемия нетипична для гипертиреоза, и ее присутствие наводит на мысль о сопутствующей патологии, такой как гиперпаратиреоз. Действительно, у больных с тиреотоксикозом повышена чувствительность к ПТГ.
Как правило, гипертиреоз легко диагностировать и гиперкальциемия исчезает под влиянием специфической антитиреоидной терапии. Однако иногда, особенно у лиц пожилого возраста, гипертиреоз может протекать скрыто.
Иммобилизация. Иммобилизация у взрослых лиц без сопутствующих заболеваний редко сопровождается гиперкальциемией, но у детей и подростков, особенно после повреждения спинного мозга с параплегией и тетраплегией, может вызывать повышение уровня кальция в крови. После того как ребенок вновь начнет передвигаться самостоятельно, гиперкальциемия обычно спонтанно исчезает.
Причиной гиперкальциемии в таких случаях является, по-видимому, несоответствие между скоростями костеобразования и резорбции, возникающее при внезапной утрате эффекта силы тяжести. У здоровых добровольцев, длительно находящихся на постельном режиме, также могут наблюдаться гиперкальциемия и мобилизация кальция из костей, хотя гиперкальциемия обычно отсутствует. Гиперкальциемия после иммобилизации иногда развивается вследствие существования сопутствующих заболеваний, сопровождающихся высоким кругооборотом костной ткани, таких как болезнь Педжета.
Тиазиды. У больных с высокой скоростью кругооборота костной ткани, как, например, при гипопаратиреозе, леченном большими дозами витамина D, введение бензотиадиазинов (тиазидов) может вызывать гиперкальциемию. Тиазиды уже давно связывают с усилением гиперкальциемии при первичном гиперпаратиреозе и применяют в качестве провокационного теста для того, чтобы в сомнительных случаях гиперпаратиреоза сделать гиперкальциемию более явной. Однако аналогичный эффект может наблюдаться и при других состояниях, характеризующихся повышенным кругооборотом костной ткани. Механизм действия этих веществ достаточно сложен, но в целом они, по-видимому, предъявляют повышенные требования к кальциевому гемостазу, влияя на почечную экскрецию кальция, кругооборот костного кальция, а также эффективность действия самого паратиреоидного гормона. Введение тиазидов здоровому человеку вызывает временное повышение уровня кальция в крови, обычно не выходящее за пределы нормальных колебаний, которое исчезает через неделю — другую, несмотря на продолжающийся прием этих веществ. В условиях нормальной гормональной функции и нормального обмена кальция и костной ткани механизмы гомеостатической регуляции противодействуют повышающему уровень кальция эффекту тиазидов. При гиперпаратиреозе или ускорении кругооборота костной ткани иного генеза гомеостатические механизмы теряют эту способность. Тиазидную гиперкальциемию относят к группе обусловленных повышенным кругооборотом костной ткани, а не к группе связанных с паратиреоидным гормоном потому, что тиазиды лишь усиливают, а не вызывают гиперкальциемию при первичном гиперпаратиреозе. Уже через несколько дней после отмены тиазидов их влияние на метаболизм кальция исчезает.
Дата добавления: 2015-07-22; просмотров: 680;