Гипокальциемия

Патофизиология гипокальциемии: патогенетическая классификация

Хроническая гипокальциемия встречается реже, чем гиперкальциемия; к ее причинам относятся хроническая почечная недостаточность, врожденный и приобретенный гипопа­ратиреоз, а также гипомагниемия. Транзиторная гипокальциемия может развиваться при таких тяжелых состояниях, как бурный сепсис, ожоги и острая почечная недостаточность, или после переливания больших количеств цитратной крови. Во многих

Таблица 336-5. Способы лечения при гиперкальциемии

Таблица 336-6. Функциональная классификация гипокальциемии (за исключением не­онатальных состоянии)

I. Отсутствие ПТГ

А. Врожденный гипопаратиреоз Б. Приобретенный гипопаратиреоз В.Гипомагниемия

II. Неэффективность ПТГ

А. Хроническая почечная недостаточность Б. Дефицит активного витамина D

1. Недостаточность в диете и недостаточность солнечного освещения

2. Нарушение метаболизма:

Противосудорожная терапия Витамин D-зависнмый рахит I типа В. Неэффективность активного витамина D

1. Нарушение всасывания в кишечнике

2. Витамин D-зависимый рахит II типа Г. Псевдогипопаратиреоз

III. Преодоление эффекта ПТГ

А. Тяжелая острая гиперфосфатемия

1. Лизис опухоли

2. Острая почечная недостаточность

3.Рабдомиолиз Б. Фиброзный остеит после паратиреоидэктомии

случаях, однако, гипокальциемия скорее кажущаяся, чем реальная. Хотя концентрацию кальция ниже 8,5 мг/100 мл (85 мг/л) обнаруживают почти у 50% больных в палатах интен­сивной терапии, уровень ионизированного кальция снижен лишь менее чем у 10% из них. Частой причиной уменьшения концентрации общего кальция служит гипоальбуминемия. Кроме того, при алкалозе может повышаться связывание кальция с белками. Поэтому у больных, находящихся в таких палатах, следует определять непосредственно уровень иони­зированного кальция.

Транзиторную гипокальциемию может вызывать и введение лекарственных средств. таких как протамин, гепарин и глюкагон. Эти формы гипокальциемии, будь то кажущей­ся или реальной, обычно не сопровождаются тетанией и проходят при улучшении общего состояния больного. Транзиторная гипокальциемия после повторных переливаний цитратной крови также быстро разрешается.

Иногда встречается подострая гипокальциемия. У больных с острым панкреа­титом гипокальциемия сохраняется в течение всей стадии острого воспаления, и ее вы­раженность зависит от тяжести панкреатита. Причина гипокальциемии при панкреатите остается неясной. Содержание паратиреоидного гормона (ПТГ) может быть низким, нор­мальным или повышенным; наблюдалась как резистентность к ПТГ, так и нарушенная его секреция, что не позволяет сделать определенного вывода относительно главного меха­низма развития гипокальциемии. Имеются также отдельные сообщения о хроническом снижении уровня общего кальция в крови у пожилых лиц, причем в этих случаях обнару­живается и уменьшение концентрации ионизированного кальция, неявная причина гипо­кальциемии отсутствует, а ее симптомы весьма скудны.

Наиболее частыми проявлениями нелеченой хронической гипокальциемии являются нервно-мышечные или неврологические симптомы. У больных могут иметь место мышеч­ные спазмы, спазмы кистей и стоп, гримасы лица, а в тяжелых случаях — спазмы гортани и общие судороги. Иногда возникает остановка дыхания. У некоторых больных с долго существующей гипокальциемией повышено внутричерепное давление, что нередко сопро­вождается отеком соска зрительного нерва. К другим хроническим сдвигам со стороны центральной нервной системы относятся раздражительность, депрессия и психоз. Интер­вал Q—Т на электрокардиограмме удлинен в отличие от того, что наблюдается при гипер­кальциемии. Появляются аритмии, причем они могут быть устойчивыми к препаратам наперстянки. Иногда наблюдаются спазмы кишечника и хроническое нарушение всасы­вания. Для подтверждения латентной тетании можно пользоваться признаками Хвостека и Труссо.

Приведенная в табл. 336-6 классификация гипокальциемии исходит из того, что за удержание ежеминутных колебаний уровня кальция в плазме в узких пределах ответствен ПТГ, поэтому возникновение гипокальциемии должно означать отсутствие гомеостати­ческого эффекта ПТГ. Это может иметь место в случае простого отсутствия ПТГ из-за врож­денной или приобретенной недостаточности околощитовидных желез, в случае неэффек­тивности гормона из-за каких-либо препятствий для его действия на органы-мишени, а также в том случае, когда повышающее уровень кальция в крови действие гормона оказы­вается недостаточным просто потому, что скорость потерн кальция из внеклеточной жид­кости превышает скорость его поступления в нее.

Отсутствие ПТГ

Гипопаратиреоз, как врожденный, так и приобретенный, имеет ряд общих компонен­тов. Острые и хронические симптомы нелеченой гипокальциемии одинаковы при обеих формах гипопаратиреоза, хотя, как правило, проявления врожденного гипопаратиреоза развиваются более постепенно, а при приобретенном гипопаратиреозе часто отсутствует поражение зубов. По традиции считают, что приобретенный гипопаратиреоз, связанный с операциями на органах шеи, встречается чаще, чем врожденный, но частота хирургически вызываемой недостаточности околощитовидных желез снизилась после того, как была осознана важность их сохранения и были разработаны нехирургические подходы к лече­нию больных с гипертиреозом. И при врожденном, и при приобретенном гипопаратиреозе развиваются кальцификация базальных ганглиев и экстрапирамидные синдромы, но все же они чаще встречаются и раньше возникают при врожденном гипопаратиреозе. Некото­рые проявления объединяют гипопаратиреоз с псевдогипопаратиреозом, который служит примером неэффетивности ПТГ, а не снижения его продукции околощитовидными желе­зами. Оба заболевания характеризуются кальцификацией мягких тканей и экстрапирамид­ными синдромами, включающими хореиформные подергивания и дистонию. При обоих состояниях возможны отек соска зрительного нерва и повышение внутричерепного давле­ния, а также лентикулярные катаракты и хронические нарушения роста ногтей и волос, которые обычно исчезают после ликвидации гипокальциемии. Некоторые кожные прояв­ления, в том числе алопеция и кандидоз, наблюдаются только при врожденном гипопара­тиреозе.

Гипокальциемия вследствие гипомагниемии связана как с недостаточностью секре­ции ПТГ, так и с нарушением реакции на гормон. У таких больных иПТГ в крови либо отсутствует, либо его содержание понижено, что указывает на дефицит гормональной сек­реции, несмотря на наличие максимального физиологического стимула этой секреции— гипокальциемии. После коррекции гипомагниемии уровень ПТГ в плазме нормализуется. Таким образом, гипопаратиреоз, характеризующийся низким уровнем ПТГ в крови, мо­жет быть следствием врожденной недостаточности околощитовидных желез, приобретен­ной их недостаточности или острой, но обратимой дисфункции (гипомагниемия). У боль­ных с приобретенным или врожденным гипопаратиреозом развивается также гиперфос­фатемия и резко снижается содержание 1,25(OH),D в крови.

Врожденный гипопаратиреоз. Гипопаратиреоз может встречаться как изолированное состояние без каких-либо других эндокринных или кожных проявлений, но чаще он соче­тается с недостаточностью других органов, например нарушением развития тимуса, недо­статочностью яичников или надпочечников.

Одна редко встречающаяся форма гипопаратиреоза, обусловленная врожденной ап­лазией околощитовидных желез, проявляется вскоре после рождения. Характер наследования неясен; какой-либо простой способ наследования не установлен. Сочетание наруше­ния развития тимуса и околощитовидных желез наблюдается при синдроме Ди Джорджи, который включает еще и врожденные пороки сердечно-сосудистой системы и других органов. Большинство больных погибают в раннем детстве.

Гипопаратиреоз может быть частью более сложного аутоиммунного синдрома, при котором недостаточность надпочечников и околощитовидных желез сочетается с рециди­вирующим кандидозом слизистых оболочек и кожи, алопецией, витилиго и пернициозной анемией (см. гл. 334). Во многих случаях присутствуют антитела к эндокринным органам. Заболевание наследуется, по-видимому, аутосомно-рецессивным способом, причем у не­которых здоровых членов семьи обнаруживаются антитела к эндокринным тканям без признаков недостаточности последних. Этот синдром обычно называют аутоиммунной полигландулидной недостаточностью. Отмечаются нарушения клеточного иммунитета.

Врожденный гипопаратиреоз может быть и изолированным заболеванием. Оно обыч­но проявляется в первые 10 лет жизни, но иногда — гораздо позже, даже в зрелом возрасте. Способ наследования неясен.

Лечение при врожденном гипопаратиреозе сходно с таковым при приобретенном ги­попаратиреозе и псевдогипопаратиреозе, хотя специфичсские особенности каждого из этих заболеваний диктуют необходимость применения и дополнительных мер. Для восстанов­ления уровня кальция и фосфата в крови, как правило, достаточна заместительная терапия витамином D или его активным метаболитом 1,25(OH)₂D в сочетании с высоким потреб­лением кальция. Необходимо предотвращать избыточную экскрецию кальция с мочой. В результате пероральной терапии кальцием и витамином D восстанавливается общий кальций-фосфатный баланс, но не нормализуется сниженный клиренс кальция с мочой, харак­терный для гипопаратиреоза. При заместительной терапии гипопаратиреоза витамином D и кальцием из-за чрезмерного выведения последнего с мочой могут образовываться камни в почках. В лечении больных с гипопаратиреозом, получающих витамин D и кальций, применяют тиазидные диуретики в дозе до 100 мг в сутки, которые снижают содержание кальция в моче. Это, по-видимому, предотвращает тяжелую гиперкальциурию и облегча­ет ведение некоторых больных (см. ниже раздел «Лечение»).

Приобретенный гипопаратиреоз. Приобретенный хронический гипопаратиреоз чаще всего развивается в результате нечаянного хирургического удаления всех околощитовид­ных желез; даже если удалены не все железы, их функция псе же нарушается, поскольку после операции возможен фиброз шейных тканей, препятствующий кровоснабжению ос­тавшихся желез. Раньше приобретенный гипопаратиреоз чаще всего был следствием хи­рургической операции по поводу гиперплазии главных клеток околощитовидных желез, когда хирург, опасаясь удалить слишком мало ткани и тем самым не излечить гиперпара­тиреоз, удаляет слишком много, что приводит к гипопаратиреозу.

Не у всех больных с послеоперационным гипопаратиреозом полностью отсутствует функция околощитовидных желез. По-видимому, при сохранении пусть даже незначитель­ной паратиреоидной активности объем необходимых лечебных мероприятий уменьшает­ся, однако он сильно варьирует от больного к больному независимо от вида гипопарати­реоза или от остаточной паратиреоидной активности.

Гораздо реже приобретенный хронический гипопаратиреоз развивается в результате лучевого повреждения после радиойодтерапии гипертиреоза или повреждения околощи­товидных желез у больных с гемохроматозом или гемосидерозом после повторных перели­ваний крови. Хронические инфекционные заболевания, хотя и могут поражать одну или несколько околощитовидных желез, обычно не вызывают постоянного гипопаратиреоза, поскольку, как правило, в процесс вовлекаются не все четыре железы.

После хирургического обследования по поводу гиперпаратиреоза часто развивается транзиторный гипопаратиреоз, особенно в тех случаях, когда потребовались повторные осмотры или когда у больных с множественным поражением желез необходима идентификация и биопсия всех околощитовидных желез. После того или иного периода гипопара­тиреоза нередко происходит гипертрофия оставшейся ткани и восстанавливается нормаль­ная паратиреоидная функция. Иногда это наблюдается спустя месяцы после операции. Терапия транзиторного послеоперационного гипопаратиреоза обсуждалась в связи с хи­рургическим лечением при гиперпаратиреозе. Лечение больных с хроническим приобре­тенным гипопаратиреозом сходно с таковым при идиопатическом гипопаратиреозе: за­местительное введение витамина D и прием кальция внутрь.

Гипомагниемия. Тяжелая гипомагниемия сопровождается и тяжелой гипокальциемией, а восстановление общего содержания магния в организме приводит к быстрому исчезно­вению гипокальциемии. Существуют по крайней мере две разные причины последней — нарушение секреции ПТГ и уменьшение периферической чувствительности к действию гормона.

Различают первичную и вторичную гипомагниемию. Первичная гипомагниемия обус­ловливается врожденными нарушениями всасывания магния в кишечнике или реабсорб­ции этого элемента в почках. Чаще встречающаяся вторичная гипомагниемия возникает на почве пищевой недостаточности или приобретенных заболеваний кишечника или по­чек. Наиболее частой причиной вторичной гипомагниемии служат синдромы нарушения кишечного всасывания, хронический алкоголизм с недостаточным приемом пищи и па­рентеральное питание без магниевых добавок.

У экспериментальных животных магний внеклеточной жидкости влияет на секрецию ПТГ аналогично кальцию: гипермагниемия подавляет, а гипомагниемия стимулирует сек­рецию ПТГ. Однако в норме влияние магния на секрецию этого гормона не имеет большо­го физиологического значения, поскольку доминирует эффект кальция. Чтобы повлиять на секрецию гормона, уровень магния должен изменяться в гораздо большей степени, чем уровень кальция. Тем не менее следовало бы ожидать, что если гипомагниемия вообще сказывается на секреции ПТГ, то она должна усиливать эту секрецию. Удивительно поэто­му, что резкая гипомагниемия сопровождается ослаблением секреции ПТГ. Объяснение этого парадокса заключается в том, что тяжелая хроническая гипомагниемия служит мар­кером общего дефицита магния в организме; выраженная недостаточность магния нару­шает нормальные секреторные механизмы и нормальную чувствительность к ПТГ, в обо­их случаях влияя на функцию аденилатциклазы в железистой ткани и органах-мишенях. Этот хронический сдвиг (уменьшение внутриклеточных запасов) полностью маскирует любой эффект острых изменений уровня магния во внеклеточной жидкости, который мог бы иметь место у лиц, получающих достаточное количество магния.

При значительном снижении содержания магния в сыворотке часто наблюдается тя­желая гипокальциемия. В норме концентрация магния в сыворотке составляет 2—3 мг/ 100 мл (20—30 мг/л), или 1,5—2,5 мэкв/л. В большинстве случаев гипомагниемии, сопро­вождающейся гипокальциемией, эта концентрация не достигает 0,8 мэкв/л, или 1 мг/100 мл (10 мг/л).

Содержание иммунореактивного ПТГ(иПТГ) обычно неопределимо или неадекват­но низко, учитывая наличие мощнейшего стимула к его секреции —тяжелой гипокальци­емии. Даже в случаях повышенного уровня иПТГ быстрое восполнение количества маг­ния приводит к дальнейшему его возрастанию. Все эти данные трактуются таким образом, что секреция ПТГ заторможена у всех без исключения больных с тяжелой гипомагние­мией. Иными словами, у больных с гипокальциемией на почве гипомагниемии правилом, по-видимому, является абсолютный или относительный острый гипопаратиреоз.

У некоторых больных с тяжелой гипомагниемией, помимо нарушения секреции ПТГ, снижена периферическая чувствительность к вводимому гормону. Есть сообщения о нор­мальной реакции экскреции фосфора и циклического АМФ с мочой после введения эндо­генного ПТГ больным с гипокальциемией и сниженной секрецией ПТГ. Торможение сек­реции ПТГ и отсутствие реакции почек на вводимый ПТГ могут наблюдаться у одного и того же больного. У многих, но, конечно, не у всех больных с синдромом гипомагниемии-гипокальциемии отмечалось и уменьшение реакции костной ткани. При быстром воспол­нении количества магния в организме нормализации уровня кальция в сыворотке на не­сколько дней предшествует восстановление концентрации ПТГ до нормы или выше ее.

В целом заторможенная секреторная реакция ПТГ при гипомагниемии служит, веро­ятно, более важной причиной гипокальциемии. Непостоянное нарушение периферической чувствительности, особенно реактивности почек, может указывать на то, что для ин­дукции резистентности органов-мишеней требуется большая степень недостаточности маг­ния, чем для изменения секреции гормона.

Следует подчеркнуть и ряд других особенностей. Быстрая реакция гормональной сек­реции на восполнение магния, иногда заметная уже через несколько минут после паренте­рального ввведения больших доз магния, свидетельствует о том, что синтез гормона не нарушен, а нарушена только его секреция. Уровень фосфата в сыворотке не повышен, как это часто наблюдается у больных с гипопаратиреозом, по-видимому, потому, что недоста­точность питания, вызывающая гипомагниемию, нередко включает и дефицит фосфата. Имеется несколько сообщений о хронических заболеваниях почек, сопровождающихся потерей магния. Хотя при острой почечной недостаточности уровень магния повышен, хроническая почечная недостаточность лишь в редких случаях характеризуется повыше­нием концентрации магния.

Данное состояние корригируют восполнением количества магния, причем усилия следует направлять на восстановление его внутриклеточного дефицита, который может быть значительным. После внутривенного введения магния его концентрация в сыворотке мо­жет нормализоваться, но без продолжения заместительной терапии она вновь опустится ниже нормы. Иногда полезным показателем восполнения дефицита магния служит его эк­скреция с мочой. Пока этот дефицит не будет восполнен, почки обычно задерживают маг­ний. Внутриклеточный дефицит может достигать 100 мэкв и более, но во многих случаях парентеральное введение примерно 25 мэкв магния ликвидирует признаки его недостаточ­ности. В зависимости от причины гипомагниемии для предотвращения рецидива послед­ней может потребоваться хроническое введение магния.

Неэффективность ПТГ

ПТГ можно считать неэффективным тогда, когда усилению всасывания кальция в ки­шечнике под действием гормона препятствует первичная недостаточность витамина D при состояниях, обусловливающих неэффективность этого витамина, а также при хроничес­кой почечной недостаточности, когда кальцийповышающему эффекту противодействует ряд различных процессов. При всем разнообразии патофизиологических механизмов все эти состояния сводятся (хотя и не полностью) к отсутствию витамина D в качестве кофак­тора гормона и обычно характеризуются легкой гипомагниемией. В типичных случаях гипофос4»атемия выражена сильнее, чем гипокальциемия, поскольку секреция ПТГ повы­шена, а его действие на почечную экскрецию фосфата в отличие от влияния на уровень кальция в крови сохраняется. Более частым и тяжелым следствием хронической почечной недостаточности, а также дефицита или неэффективности витамина D является костная патология, заключающаяся в нарушении минерализации и/или явной остеомаляции.

С другой стороны, псевдогипопаратиреоз отличается от других нарушений, относя­щихся к группе состояний, характеризующихся неэффективностью ПТГ. Псевдогипопара­тиреоз напоминает состояния, при которых действительно отсутствуют синтез и секреция ПТГ, что проявляется у нелеченых больных с тяжелой гипокальциемией и гиперфосфате­мией. Однако причиной заболевания служат недостаточная периферическая реакция на ПТГ вследствие того или иного нарушения в биохимической последовательности, вклю­чающей связывание гормона рецептором, активацию белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды, и стимуляцию аденилатциклазы, ведущую к повышению внутриклеточного содержания циклического АМФ.

Хроническая почечная недостаточность. При хронической почечной недостаточности возникают резкие нарушения метаболизма минеральных ионов и костной ткани. Когда интенсивная терапия хронической почечной недостаточности или более вялое течение бо­лезни почек обеспечивали многим больным достаточно длительный срок выживания (даже еще до широкого применения диализа), существенной чертой заболеваний часто была по­чечная остеодистрофия — смешанное поражение костей, сопровождающее почечную не­достаточность.

После внедрения программ хронического диализа многие нарушения минерального и костного обмена стали еще более очевидными. В настоящее время установлено, что основ­ными факторами, ответственными за дефицит кальция, вторичный гиперпаратиреоз и не­редко тяжелые признаки поражений костей, являются задержка фос4зата и нарушение про­дукции 1,25(OH)₂D. He столь ясна роль уремического состояния, которое приводит к нару­шению кишечного всасывания посредством каких-то иных факторов, кроме изменения метаболизма витамина D. Тем не менее при искусственном поддержании физиологическо­го уровня витамина D удается обеспечить удовлетворительное всасывание кальция. Это свидетельствует о том, что дефицит витамина D служит более важной причиной наруше­ния минерального обмена при хронической почечной недостаточности, чем какие-то со­бственные дефекты в деятельности клеток кишечника.

Концентрация кальция в крови при гиперфосфатемии снижается вследствие несколь­ких причин. Это отложения кальция и фосфата вне костной ткани, нарушение чувстви­тельности скелета к резорбирующему кость действию ПТГ, снижение продукции 1,25(OH)₂D сохранившейся почечной тканью и уменьшение всасывания кальция из-за перевода его в нерастворимую форму кальций-фосфатных комплексов. У животных профилактика гиперфосфатемии диетическими мероприятиями можно предотвращать развитие вторичного гиперпаратиреоза, что подчеркивает роль задержки фосфата в патогенезе этого состояния и сопутствующих нарушений минерального и костного обмена. Важную роль, особенно при хронической почечной недостаточности, играет и сниженный уровень 1,25(OH)₂D.

Терапия при хронической почечной недостаточности (рассматриваемая в других раз­делах) предполагает тщательное медикаментозное лечение больных до диализа, равно как и тщательный подбор режимов диализа, когда он становится необходимым. На всех ста­диях развития почечной недостаточности следует уделять внимание ограничению потреб­ления фосфата с пищей, применению связывающих фосфат антацидов, таких как гидро­окись алюминия, обеспечению адекватного приема кальция (обычно 1—2 г в сутки) к до­бавкам кальцитриола в дозах 0,25—1 мкг в сутки. За каждым больным следует установить тщательное наблюдение. Цель терапии заключается в восстановлении нормального каль­циевого баланса, чтобы предотвратить остеомаляцию и развитие вторичного гиперпара­тиреоза. Как отмечалось выше, почечная остеодистрофия — это основное инвалидизиру­ющее проявление хронической почечной недостаточности, связанное с нарушением обме­на кальция. Снижение гиперфосфатемии и восстановление нормального всасывания каль­ция в кишечнике с помощью добавок кальцитриола может привести к повышению кон­центрации кальция в крови и тем самым к ликвидации вторичного гиперпаратиреоза.

Дефицит активного витамина D. Несбалансированное питание и/или недостаток солнечного освещения. В настоящее время недостаточность ви­тамина D в США встречается чаще, чем раньше. Биопсия костей у пожилых больных с переломом бедра, и также определение у них концентрации метаболитов витамина D, ПТГ и самих минеральных ионов показывают, что гиповитаминоз D имеет место почти у 25% пожилых людей, особенно в районах с недостаточным солнечным освещением. Концен­трация 25(ОН) D у них находят на нижней границе нормы или ниже нее. При количествен­ной гистоморфометрии костных биоптатов обнаруживают расширение остеоидных плас­тов, характерное для остеомаляции. Поэтому становится серьезной проблемой патология костей. Гипокальциемия в лучшем случае достигает умеренной степени. Тенденцию к сни­жению уровня кальция в крови компенсирует гиперсекреция ПТГ, но ее следствием явля­ются потеря фосфата с мочой и сочетанное нарушение обмена минеральных ионов, приво­дящее к остеомаляции.

В основе гиповитаминоза D лежит недостаточное потребление молочных продуктов, обогащенных витамином D, отсутствие витаминных добавок к диете пожилых лиц и недо­статочное солнечное освещение, особенно в северных районах страны зимой.

Лечение сводится к введению витамина D и обеспечению потребления 1—1,5 г каль­ция с пищей. Витаминные добавки должны в несколько раз превышать установленные потребности в витамине D у более молодых людей, что, по-видимому, вполне безопасно. Достаточно вводить 1000—2000 ЕД витамина D в сутки. Как правило, дозировки витами­на D в имеющихся препаратах не слишком различаются. Поэтому пожилым людям с осте­омаляцией можно принимать ежемесячно по одной капсуле, содержащей 50 000 ЕД вита­мина D. Дополнительный прием кальция, особенно женщинами (даже без дополнительно­го приема витамина D) может снизить частоту костной патологии. Следует подчеркнуть, что при умеренном гиповитаминозе D у пожилых лиц тяжелая гипокальциемия развива­ется редко, но легкую гипокальциемию в этих случаях нужно учитывать при дифференци­альной диагностике.

Нарушения метаболизма витамина D. Противосудорожная терапия. Любое; из противосудорожных средств вызывает состояние приобретенной недостаточности витамина D, увеличивая его превращение в неактивные соединения. Чем меньше витамина поступает в организм с пищей, тем с боль шей вероятностью противосу­дорожная терапия вызовет нарушения минерального и костного обмена. Синдром в своем крайнем выражении включает тяжелый рахит с переломами костей, гипокальциемию и гипофосфатемию. Иногда наблюдается тяжелая проксимальная миопатия. Чаще явная ги­покальциемия отсутствует и единственным клиническим проявлением служит лишь легкая остеомаляция. У других больных, длительно получающих противосудорожные средства, вообще отсутствуют симптомы и признаки болезни, но плотность кости оказывается ниже нормы и она восстанавливается под влиянием добавок витамина D.

Противосудорожные средства стимулируют оксидазы со смешанными функциями в микросомах печени и поэтому увеличивают скорость клиренса витамина D и его метаболи­тов. Фенитоин нарушает всасывание кальция в кишечнике и независимо от действия вита­мина D. Это вещество отрицательно влияет на функцию костных клеток in vitro, включая торможение синтеза коллагена. При адекватном лечении витамином D синдром исчезает.

Хотя у больных, хронически получающих антиконвульсанты, содержание 1,25(OH)₂D для данной степени потребления витамина D ниже, чем у здоровых лиц, этот показатель сильно варьирует. Большая распространенность синдрома в некоторых европейских стра­нах и среди детей, воспитывающихся в домах для умственно отсталых, отражает меньшее потребление витамина D этими группами населения. Восстановить минеральную массу костей и ликвидировать гипокальциемию в тех случаях, когда она имеет место, можно до­бавками витамина D и кальция. Дозу следует подбирать с учетом возраста и размеров тела больного, но обычно достаточно принимать по 50 000 ЕД витамина D в неделю плюс 1 г элементарного кальция в сутки в течение нескольких месяцев. При необходимости хрони­ческой противосудорожной терапии с профилактической целью можно назначать по од­ной капсуле витамина D, содержащей 50 000 ЕД в месяц.

Витамин D-зависимый рахит I типа. Рахит может быть следствием не только недостатка витамина D, но и резистентности к его действию. Витамин-D-зависимый рахит I типа, ранее называемый псевдовитамин-D-зависимым рахитом, отличается от рахита, резистентного к витамину D, меньшей тяжестью течения и тем, что свойствен­ные ему биохимические и рентгенологические нарушения исчезают под действием боль­ших доз витамина.

Клинические проявления включают гипокальциемию, часто с тетанией или судорога­ми, гипофосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз и остеомаляцию, нередко сопровожда­ющуюся деформацией скелета и повышением уровня щелочной фосфатазы. Для ликвида­ции костной патологии необходимы дозы витамина D или 25(OH)D, в 100—1000 раз пре­вышающие обычные, но кальцитриол оказывает лечебный эффект уже в физиологических количествах. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным способом и обусловлива­ется дефектом превращения 25(OH)D в 1,25(OH)₂D. Содержание 1,25(OH)₂D в плазме сни­жено или неопределимо даже после введения больших доз витамина D или 25(OH)D. Эф­фективность больших доз витамина D или 25(OH)D в лечении больных связана, вероятно, с прямым действием высоких концентраций 25(OH)D. Однако необходимо тщательно под­бирать дозы кальцитриола, особенно в периоды роста.

Неэффективность активного витамина D. Нарушение всасы­вания в кишечнике. Нередко желудочно-кишечные заболевания сопровождаются легкой гипокальциемией, вторичным гиперпаратиреозом, тяжелой гипофосфатемией и недостаточностью различных пищевых веществ. Нарушения функций клеток печени мо­гут приводить к снижению содержания 25(OH)D, как это имеет место при портальном или билиарном циррозе печени. При различных поражениях кишечника, врожденных или при­обретенных, может нарушаться всасывание витамина D и его метаболитов, в том числе кальцитриола. Гипокальциемия и сама по себе может вызывать стеаторею за счет умень­шения продукции ферментов поджелудочной железы и желчных солей. В таких случаях витамин D и его метаболиты следует вводить парентерально, что гарантирует нужный уро­вень активных метаболитов в крови.

Витамин-D-зависимый рахит II типа. Псевдовитамин-D-зависимый ра­хит может быть следствием как нарушения реактивности тканей, так и нарушения продук­ции 1,25(OH)₂D. Это заболевание — витамин-D-зависимый рахит II типа — обусловливает­ся любым из нескольких видов резистентности органов-мишеней к действию активного ме­таболита, включая отсутствие или качественные изменения цитозольного рецепторного бел­ка и пострецепторную блокаду действия гормона. Клиническая картина сходна с таковой при заболевании I типа: гипокальциемия, гипофосфатемия, вторичный гипопаратиреоз и рахит. Содержание 1,25(OH)₂D в плазме превышает норму не менее чем в 3 раза, что и долж­но быть при рефрактерности органов-мишеней. В детстве может развиться тяжелая тоталь­ная алопеция. Больные с этим заболеванием нуждаются, как правило, в более высоких дозах витамина D или его метаболитов, чем больные с витамин-D-зависимым рахитом I типа.

Псевдогипопаратиреоз. Псевдогипопаратиреоз (ПГП) представляет собой врожденное заболевание с симптомами и признаками гипопаратиреоза, которые в типичных случаях сочетаются с явными костными изменениями и пороками развития. Симптомы гипопара­тиреоза обусловлены снижением реактивности органов-мишеней по отношению к ПТГ. Повышенная же секреция ПТГ— это следствие гиперплазии околощитовидных желез в ответ на резистентность к действию гормона. В действительности этот синдром проявляет­ся у разных людей и в разных семьях разными нарушениями реакции на взаимодействия гормона с рецептором.

В табл. 336-7 приведена классификация различных форм псевдогипопаратиреоза. Эта классификация учитывает признаки неэффективности действия паратиреоидного гормо­на (низкий уровень кальция и высокая концентрация фосфата), реакцию циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ, наличие или отсутствие наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО) и концентрацию G_c-субъедиииц аденилатциклазного ферментного ком­плекса (см. гл. 67). На основании этих критериев различают четыре формы заболевания: псевдогипопаратиреоз (ПГП) I типа, подразделяемый на подвиды «а» и «б»: ПГП-II и

Таблица 336-7. Классификация псевдогипопаратиреоза (ПГП) и псевдопсевдогипопаратиреоза (ППГП)

Обозначения: — снижение,  — повышение, НОО — наследственная остеодистрофия Олбрайта.

псевдо-псевдогипопаратиреоз (ППГП). У больных с ПГП-I (самой часто встречающейся формой заболевания) реакция циклического АМФ мочи на введение экзогенного парати­реоидного гормона снижена. Псевдогипопаратиреоз II типа диагностируют у больных с гипокальциемией и гиперфосфатемией и нормальной реакцией содержания циклического АМФ в моче на ПТГ. Считают, что у этих больных дефект локализуется ниже места обра­зования циклического АМФ. Больные с синдромом ПГП-I делятся на две группы: при типе «а» активность стимуляторной субъединицы G-белка (G_с), по данным определения in vit­ro, снижена, а при типе «б» количество G_с в эритроцитах находится в пределах нормы. У больных с ПГП-Ia отмечаются укорочение костей пястья и плюсны, а также другие про­явления синдрома наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО) и обычно имеется ре­зистентность не только к ПТГ, но и к другим гормонам. У больных с ПГП-Iб сохранен нормальный фенотип без синдрома НОО и не обнаруживается резистентности к каким-либо гормонам, кроме паратиреоидного. В культуре фибробластов кожи некоторых боль­ных с ПГП-Iб накопление циклического АМФ под влиянием стимулирующих аденилат­циклазу факторов, таких как простагландины, форсколин и ПТГ, оказывается резко сни­женным, что согласуется с представлением о дефектности рецепторов. Однако у определен­ной части таких больных обнаруживается нормальная реакция образования циклическо­го АМФ в фибробластах in vitro.

У больных с ППГП имеются типичные черты синдрома наследственной остеодистро­фии, несмотря на нормальный уровень кальция в сыворотке и нормальную реакцию цик­лического АМФ мочи на экзогенный ПТГ. Некоторые из таких больных — ближайшие родственники больных с ПГП-Iа, и у лиц, у которых вначале диагностируют ППГП, позд­нее развивается легкая гипокальциемия. Уровень G_с-субъединиц у больных с ППГП состав­ляет в среднем 50% нормального. Все это указывает на то, что ППГП представляет собой легкий вариант ПГП-Ia, и иллюстрирует гетерогенность нарушений чувствительности к ПТГ. Для выяснения патогенеза этих нарушений необходимы дальнейшие исследования.

Патофизиология костных нарушений изучена недостаточно. Синдром НОО включает круглое лицо, низкорослость, ожирение, брахидактилию и гетеротопную кальцификацию. Часто отмечается психическая отсталость.

Способы наследования этих различных нарушений неизвестны и тоже могут быть ге­терогенными. В некоторых семьях заболевание может наследоваться как сцепленный с Х-хромосомой доминантный признак, тогда как в других оно отражает, по-видимому, ауто­сомно-доминантную мутацию с различной экспрессивностью.

Из отложения минералов в эктопических местах может формироваться истинная кость, чего никогда не наблюдается при идиопатическом гипопаратиреозе. Почти у 50% боль­ных обнаруживаются аморфные отложения кальция и фосфата в базальных ганглиях. Дефекты костей пястья и плюсны иногда сопровождаются патологией фаланг, что отражает, возможно, преждевременное заращение эпифизов. Характерно укорочение IV и V костей пястья и плюсны обычно с обеих сторон. Часто встречаются экзостозы и искривление луче­вой кости. Отмечены нарушения обоняния и вкуса, а также изменения дерматоглифики.

Даже при адекватном лечении кальцием и витамином D состояние психики улучшается незначительно.

Диагностика обычно не встречает трудностей. Клинической основой диагноза являет­ся положительный семейный анамнез в отношении пороков развития и/или наличие поро­ков развития, характерных для ПГП-Ia, включая брахидактилию, в сочетании с признака­ми гипопаратиреоза (низким уровнем кальция и высокой концентрацией фосфата). С дру­гой стороны, у больных с ПГП-Iб или ПГП-II нет фенотипических нарушений. При ПГП-Iб введение экзогенного пара тиреоидного гормона обнаруживает сниженную реакцию циклического АМФ; такие гесты обычно используют для подтверждения диагноза даже в случае ПГП-Ia. Больных с ПГП-Ia можно отличить oт больных с ПГП-Iб и по низкому уровню субъединиц G_с в мембранах эритроцитов. При обоих подтипах ПГП-I, особенно в присутствии гипокальциемии, отмечается повышенное содержание ПТГ в сыворотке. Ди­агностика ПГП-II более сложная, поскольку реакция циклического АМФ мочиу этих боль­ных, по определению, нормальная. Так как гиповитаминоз D сам по себе может приводить к диссоциации фосфатурической реакции и реакции циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ, для установления диагноза ПГП-II требуется предварительно исключить недо­статочность витамина D. ПГП-II отличается от гипопаратиреоза повышенным уровнем ПТГ, однако само но себе такое повышение не позволяет разграничить секрецию аномаль­ного ПТГ и нарушение его действия на этапе после образования циклического АМФ. У не­которых больных с фенотипом ПГП-II может быть и настоящий гипопаратиреоз, обуслов­ленный секрецией аномального, биологически неактивного ПТГ.

Лечение больных с ПГП и ППГП сходно с таковым при гипопаратиреозе, за тем ис­ключением, что применяемые дозы витамина D и кальция обычно ниже, чем те, которые необходимы при истинном гипопаратиреозе. В связи с индивидуальными различиями в реакции больных на терапию необходимо разрабатывать оптимальную программу лече­ния в каждом отдельном случае. Эта программа должна базироваться на поддержании нормальной концентрации кальция в крови и его экскреции с мочой.

Преодоление эффекта ПТГ. Иногда потеря кальция из внеклеточной жидкости (ВКЖ) достигает такой степени, что ПТГ просто не может компенсировать ее. К таким ситуациям относят­ся тяжелая острая гиперфосфатемия, часто сопровождающая почечную недостаточность, и быс­трая потеря кальция из ВКЖ, как это имеет место при остром панкреатите. При быстром разви­тии тяжелой гипокальциемии уровень ПТГ возрастает, но не нормализует концентрацию каль­ция в крови. Вероятность гипокальциемии увеличивается в условиях некоторого нарушения функции органов-мишеней ПТГ, как это наблюдается при почечной недостаточности.

Тяжелая острая гиперфосфатемия. Тяжелая гиперфосфатемия развивается в случаях обширного повреждения тканей или деструкции клеток. Сочетание повышенного выхода фосфата из мышце нарушением способности экскретировать фосфор из-за почечной недо­статочности приводит к гиперфосфатемии умеренной или тяжелой степени. Потеря каль­ция из крови приводит к гипокальциемии легкой или умеренной степени; по мере заживле­ния тканей и восстановления функции почек (нормализации содержания фосфора и креа­тинина) гипокальциемия обычно исчезает. В олигурическую фазу восстановления функ­ции почек может возникать даже легкая гиперкальциемия. Такая последовательность — смена тяжелой гипокальциемии легкой гиперкальциемией — отражает обширное отложе­ние кальция в мышцах с последующим перемещением некоторого его количества в ВКЖ после восстановления нормального уровня фосфата.

К другим причинам гиперфосфатемии, обусловливающей гипокальциемию, относят­ся гипотермия, массивное поражение почек и злокачественные новообразования крови (либо из-за высокой скорости кругооборота клеток, свойственной злокачественному забо­леванию, либо из-за деструкции клеток после начала химиотерапии).

Лечение направлено на снижение уровня фосфата в крови путем введения связываю­щих фосфат антацидов или диализа, часто необходимого при почечной недостаточности. Хотя в случае тяжелой и сопровождающейся клиническими симптомами гипокальциемии может потребоваться введение кальция, но в условиях гиперфосфатемии оно иногда уси­ливает отложение кальция вне костей, тем самым усугубляя тканевые повреждения. Уро­вень 1,25(OH)₂D может быть снижен в гиперфосфатемическую фазу и приходить к норме в олигурической фазе выздоровления, но основной патофизиологический механизм заклю­чается, по-видимому, в нарушении баланса самих минеральных ионов.

Фиброзный остеит после паратиреоидэктомии. В настоящее время тяжелая гипокаль­циемия после операции на околощитовидных железах встречается реже, поскольку кистоз­но-фиброзный остеит перестал быть частым осложнением гиперпаратиреоза. Однако при тяжелом кистозно-фиброзном остеите дефицит костных минералов может быть довольно значительным, и после паратиреоидэктомии содержание кальция в крови иногда падает до гипокальциемического уровня, оставаясь сниженным на протяжении нескольких дней (без достаточного восполнения кальция). Механизм гипокальциемии в этих случаях сло­жен. При тяжелом кистозно-фиброзном остеите возрастает число и остеобластов, и остеок­ластов. Высокий уровень ПТГ усиливает обмен между костной тканью и кровью, причем резорбция преобладает над костеобразованием. Резкое снижение содержания ПТГ после операции способствует костеобразованию. Отток кальция из крови возрастает, и к нару­шению баланса между резорбцией и образованием кости временно добавляется снижен­ная чувствительность скелета к резорбирующему эффекту ПТГ. Для лечения может потре­боваться парентеральное введение кальция; при приеме кальцитриола и кальция внутрь могут сокращаться длительность парентерального введения кальция и/или необходимое его количество.

Дифференциальная диагностика

Прежде всего следует убедиться в наличии истинной гипокальциемии. Кроме того, как отмечалось выше, острая транзиторная гипокальциемия может служить проявлением различных тяжелых остро протекающих заболеваний. Однако хроническая гипо­кальциемия обычно обусловливается немногими расстройствами, связанными с от­сутствием или неэффективностью ПТГ. Важными клиническими критериями служат дли­тельность гипокальциемии, признаки и симптомы вызывающих ее заболеваний, а также указание на возможные наследственные нарушения кальциевого и костного метаболизма. Выявлению низкого потребления витамина D и кальция у лиц пожилого возраста способ­ствует анализ характера питания, а злоупотребление алкоголем позволяет заподозрить недостаточность магния.

Гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз — заболевания, длящиеся всю жизнь. Поэ­тому недавнее появление гипокальциемии у взрослых лиц лишь очень редко указывает на гипопаратиреоз и, скорее всего, связано с нарушением питания, почечной недостаточностью или заболеваниями кишечника, приводящими к недостаточности или неэффективности витамина D. Наличие судорог в анамнезе позволяет заподозрить применение антиконвульсантов. Операции на шее, даже в прошлом, наводят на мысль о послеоперационном гипопаратиреозе с поздним началом. Пороки развития, особенно у детей и подростков, могут свидетельствовать о наличии псевдогипопаратиреоза. Рахит и различные нервно-мышечные синдромы и нарушения заставляют думать о неэффективности действия вита­мина D, что в США связано обычно с врожденными дефектами метаболизма этого вита­мина, а не с его недостаточностью.

Низкий уровень кальция на фоне высокого содержания фосфора в отсутствие почечной недостаточности или массивной деструкции тканей почти на­верняка указывает на гипопаратиреоз или псевдогипопаратиреоз. Низкий уро­вень кальция с низким же уровнем фосфора говорит об отсутствии или неэффективности витамина D, что обусловливает неэффективность действия ПТГ на каль­циевый метаболизм. Относительная неэффективность ПТГ при гиповитаминозе D, противо­судорожной терапии, желудочно-кишечных заболеваниях и врожденных нарушениях мета­болизма витамина D в качестве компенсаторной реакции обусловливает вторичный гипер­паратиреоз. Встречающий меньшее противодействие эффект избытка ПТГ на транспорт фос­фата в почечных канальцах, который зависит от витамина D меньше, чем транспорт каль­ция, определяет потерю фосфата через почки и развитие гипофосфатемии.

Из этой последовательности могут быть и исключения. Большинство форм гипомаг­ниемии связано с длительными нарушениями питания, и, несмотря на то, что гипокальци­емия определяется в основном острым выпадением эффектов ПТГ, уровень фосфата обыч­но снижен, а не повышен, как при гипопаратиреозе. Частой причиной гипокальциемии и гиперфосфатемии, несмотря на вторичный гиперпаратиреоз, служит хроническая почеч­ная недостаточность.

Диагноз устанавливают обычно с помощью радиоиммунологического определения ПТГ, исследования метаболитов витамина D и оценки реакции циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ. При врожденном и приобретенном гипопаратиреозе и тяжелой гипо­магниемии уровень ПТГ либо неопределим, либо находится в пределах нормы. Последнее иногда может быть ложноположительным результатом определения, как в случае опухо­левой гиперкальциемии, но при наличии гипокальциемии указывает на гипопаратиреоз, отличающийся от состояния, характеризующегося неэффективностью действия ПТГ, когда даже легкая гипокальциемия регистрируется на фоне явно повышенного уровня ПТГ. Следовательно, отсутствие повышения уровня ПТГ позволяет диагностировать гипопара­тиреоз, повышенный уровень гормона говорит о наличии вторичного гиперпаратиреоза, наблюдающегося при многих состояниях, когда гормон оказывается неэффективным из-за сопутствующих нарушений в действии витамина D. Весьма важно определять содержа­ние 25(OH)D и 1,25(OH)₂D. Низкий или нормальный уровень 25(OH)D указывает на недо­статочность витамина D, связанную с дефицитом солнечного освещения, недостаточным потреблением витамина D или нарушением всасывания в кишечнике. Низкий уровень 1,25(OH)₂D на фоне повышенной концентрации ПТГ говорит о неэффективности действия ПТГ, как в случаях хронической почечной недостаточности, тяжелого дефицита витамина D, витамин-D-зависимого рахита I типа и псевдогипопаратиреоза. Причинную роль хро­нической противосудорожной терапии при легкой гипокальциемии, рахите и гипофосфа­темии устанавливают по анамнезу.

Лечение больных с гипокальциемией

Длительное лечение по поводу гипопаратиреоза или псевдогипопаратиреоза, хрони­ческой почечной недостаточности и врожденных нарушений метаболизма витамина D осуществляют с использованием витамина D или его метаболитов и кальциевых добавок. Применение самого витамина D — это наиболее дешевая форма заместительной терапии, часто рекомендуемая в случаях неосложненного гипопаратиреоза и состояний, связанных с неэффективностью действия витамина D. При профилактическом применении витамина D, например, у пожилых лиц или больных, хронически получающих противосудорожные средства, пределы его безопасных доз гораздо шире, чем при использовании более актив­ных метаболитов. С другой стороны, при большинстве форм гипокальциемии, для хрони­ческого лечения которых применяется витамин D, требуются его дозы, в 50—100 раз пре­вышающие суточную заместительную дозу, поскольку в этих случаях нарушено образова­ние 1,25(ОН)₂D. В таких ситуациях он становится не более безопасным, чем активный ме­таболит, так как высокодозовая терапия витамином D сопряжена с токсическим его дей­ствием. Кальцитриол начинает действовать раньше и обладает более коротким биологи­ческим периодом полужизни. Витамин D в высоких дозах откладывается в тканях орга­низма и выводится медленно.

Для профилактики рахита требуются 1—5 мкг в сутки витамина D или кальцифедиола [25(OH)D₃] и несколько меньшие дозы кальцитриола (0,25—1 мкг/сут). В отличие от этого при гипопаратиреозе, как правило, нужно вводить 500—30 000 мкг витамина D₂ или D₃. Дозы кальцифедиола также должны быть гораздо выше (несколько сот микрограмм в сут­ки) тех, которые требуются при эупаратиреозе. Доза кальцитриола при гипопаратиреозе не меняется, так как дефицит кроется в гидроксилировании под действием 1-гидроксилазы.

Несколько более высокая терапевтическая эффективность кальцифедиола по сравне­нию с витамином D3 при нарушении метаболизма витамина может объясняться его боль­шей метаболической доступностью для почечной 1-гидроксилазы или непосредственным взаимодействием 25(OH)D с рецепторами тканей-мишеней. Витамин D превращается не только в свой главный продукт — 25(OH)D, но и во множество других соединений. Кальцифедиол «обходит» эти альтернативные пути и сразу превращается в 1,25(OH)₂D. При гипопаратиреозе и врожденных нарушениях почечной гидроксилазы эффективность об­разования 1,25(OH)₂D из 25(OH)D снижена, но при высокой концентрации субстрата ка­кое-то количество активного метаболита все же образуется. Активность кальцифедиола составляет примерно 1% активности кальцитриола при оценке чувствительности к препа­ратам витамина D in vitro.

Если только не вводить чрезмерные дозы, то для достижения максимального кальцийвосполняющего эффекта витамина D или кальцифедиола необходимо 2—4 нед и даже боль­ше. Кальцифедиол начинает действовать несколько быстрее, чем витамин D. Кальцитриол при гипопаратиреозе можно вводить в той же дозе, что и для профилактики рахита у эупаратиреоидных лиц, т. е. 0,2—1 мкг в сутки. Его эффекты проявляются уже через несколько дней, а не недель. Для исчезновения биологических эффектов при отмене витамина D или кальцифедиола требуются недели, а при отмене кальцитриола — всего несколько дней.

Больные с гипопаратиреозом должны каждый день принимать внутрь 2—3 г элемен­тарного кальция. Два средства — витамина D или его метаболиты и кальций — можно варьировать независимо друг от друга. Большие дозы витамина D или его метаболитов повышают эффективность всасывания кальция в кишечнике; большее потребление каль­ция создает возможность адекватного его усвоения даже при низкой эффективности ки­шечного всасывания. В случае возникновения гиперкальциемии в процессе лечения хро­нической гипокальциемии отмена пероральных кальциевых добавок приводит к доста­точному снижению уровня кальция уже в течение 24 ч, т. е. даже быстрее, чем отмена каль­цитриола. Большинство больных с гипопаратиреозом можно лечить высокими дозами витамина D в сочетании с ежедневным приемом внутрь 2—3 г кальция. Если гипокальци­емия эпизодически сменяется гиперкальциемией, то использование кальцитриола вместо витамина D облегчает лечение.

Прием больными гипопаратиреозом тиазидных диуретиков в обычных антигипертен­зивных дозах приводит к снижению экскреции кальция с мочой. Этот гипокальциуричес­кий эффект позволяет уменьшить дозы кальция и витамина D. Диуретики могут также ока­зывать защитное действие в отношении образования камней в почках, потенциального осложнения длительного лечения по поводу гипопаратиреоза. Если больным с хроничес­кой почечной недостаточностью и гипокальциемией показан диализ, то вместо добавок витамина D и кальция можно подобрать нужную концентрацию кальция в диализате. Для лечения при псевдогипопаратиреозе обычно требуются меньшие дозы витамина D и каль­ция, чем при гипопаратиреозе, что отражает неполную резистентность к действию ПТГ в случае псевдогипопаратиреоза. Острое лечение гипомагниемии рассматривалось выше; для восстановления содержания магния в крови можно ограничиться приемом хлорида маг­ния внутрь.