Острые метаболические осложнения

Помимо гипогликемии, у больных диабетом часто наблюдают и два других острых метаболических осложнения — диабетический кетоацидоз и гиперосмолярную некетозную кому. Первое —- это осложнение инсулинзависимого диабета, а второе встречается обычно

Рис. 327-4. Система карнитинпальмитоилтрансферазы, транспортирующая длинноцепо­чечные жирные кислоты в митохондрии.

Рис. 327-5. Регуляция кетогенеза.

Образование в печени больших количеств ацетоацетата и бета-гидроксибутирата требует достаточного притока свободных жирных кислот (в качестве субстрата) и активации их окисления. Причиной липолиза служит в основном дефицит инсулина, тогда как путь окисления жирных кислот активируется главным образом глюкагоном. Непосредственной причиной ускоренного окисления служит падение содержания манония-КоА. (По J. D. McGarry, D. W. Foster, Amer. J. Med., 61:9, 1976)

при инсулиннезависимом диабете. При истинном диабете II типа кетоацидоз, если и встре­чается, то чрезвычайно редко.

Диабетический кетоацидоз. Диабетический кетоацидоз возникает, по-видимому при инсулиновой недостаточности и относительном или абсолютном повышении концентра­ции глюкагона. Это осложнение часто проявляется при отмене инсулина, но может инду­цироваться также физическим (например, инфекцией, хирургической операцией) или пси­хическим стрессом даже на фоне продолжающейся инсулинотерапии. В первом случае при отмене инсулина повышается концентрация глюкагона, тогда как при стрессе провоциру­ющим фактором служит, вероятно, адреналин и/или норадреналин. Выброс адреналина не только стимулирует секрецию глюкагона, но и, предположительно, блокирует остаточ­ную секрецию небольших количеств инсулина, сохраняющуюся у некоторых больных с

ИЗСД, и тем самым ингибирует вызываемое инсулином поглощение глюкозы перифери­ческими тканями. Эти гормональные сдвиги вызывают множество нарушений в организ­ме, но два из них особенно неблагоприятны: это 1) максимальная стимуляция глюконеогене­за и нарушение периферической утилизации глюкозы и 2) активация процесса кетогенеза.

1. Максимальная стимуляция глюконеогенеза и нарушение периферической утилиза­ции глюкозы приводит к выраженной гипергликемии. Глюкагон облегчает глюконеоге­нез, вызывая снижение уровня фруктозо-2,6-дифосфата—интермедиата, который стиму­лирует гликолиз за счет активации фосфофруктокиназы и блокирует глюконеогенез вслед­ствие ингибирования фруктозодифосфатазы. При снижении концентрции фруктозо-2,6-дифосфата гликолиз тормозится, а глюконеогенез усиливается. Возникающая гиперглике­мия вызывает осмотический диурез, что приводит к уменьшению объема жидкости и де­гидратации, столь характерным для кетоацидоза.

2. Активация процесса кетогенеза и тем самым индукция метаболического ацидоза. Чтобы возник кетоз, изменения должны затрагивать как жировую ткань, так и печень. Основным субстратом образования кетоновых тел служат свободные жирные кислоты из жировых запасов. Если кетогенез ускоряется, то повышается концентрация свободных жирных кислот в плазме. Однако если печеночные механизмы окисления жирных кислот не активированы, то жирные кислоты, поступающие в печень, реэстерифицируются и либо запасаются в форме печеночных триглицеридов, либо превращаются в липопротеины очень низкой плотности и вновь попадают в кровоток. Хотя высвобождение жирных кислот уси­ливается из-за недостатка инсулина, более быстрое окисление их в печени обусловлено в основном глюкагоном, влияющим на систему карнитинацилтрансферазы (фермента, обес­печивающего транспорт жирных кислот в митохондрии после их эстерификации коэнзимом А). Как показано на рис. 327-4, карнитинацилтрансфераза I (карнитинпальмитоилтрансфераза I) трансэстерифицирует жирный ацилКоА в жирный ацилкарнитин, который уже свободно проникает через внутреннюю мембрану митохондрий. Обратная реакция происходит внутри митохондрий и катализируется карнитинацилтрансферазой II (карнитинпальмитоилтрансферазой II). У сытого человека карнитинацилтрансфераза I неактив­на, в результате чего длинноцепочечные жирные кислоты не могут вступить в контакт с ферментами -окисления, что необходимо для образования кетоновых тел. При голода­нии или некомпенсированном диабете система активна; в этих условиях скорость кетоге­неза оказывается функцией первого порядка концентрации жирных кислот, достигающих трансферазы I.

Глюкагон (или изменение соотношения глюкагон/инсулин) активирует систему тран­спорта двумя путями. Во-первых, он вызывает быстрое падение уровня малонил-КоА в печени. Этот эффект обусловлен блокадой последовательности реакций глюкозо-6-фосфат  пируват  цитрат  ацетил-КоА  малонил-КоА вследствие упомянутого выше сни­жения уровня фруктозо-2,6-дифосфата. Малонил-КоА — первый важный интермедиат на пути синтеза жирных кислот из глюкозы, является конкурентным ингибитором карнити­нацилтрансферазы 1, и снижение его концентрации активирует этот фермент. Во-вторых, глюкагон вызывает повышение концентрации карнитина в печени, что по закону действу­ющих масс сдвигает реакцию в сторону образования жирного ацилкарнитина. Указанные процессы схематически суммированы на рис. 327-5. При высокой концентрации жирных кислот в плазме их захват печенью оказывается достаточным, чтобы насытить как окисли­тельный, так и эстерифицирующий пути, что приводит к ожирению печени, гипертригли­церидемии и кетоацидозу. Главной причиной кетоза служит чрезмерное образование ке­тонов в печени, но определенную роль играет и ограничение периферической утилизации ацетоацетата и -гидроксибутирата.

Клинически кетоз проявляется потерей аппетита, тошнотой, рвотой и повышением скорости образования мочи. Могут возникать боли в животе. Без надлежащего лечения могут иметь место нарушение сознания и кома. При обследовании обращают на себя вни­мание дыхание Куссмауля и признаки уменьшения объема жидкости в организме. Послед­нее редко достигает степени, достаточной для развития коллапса сосудов и прекращения функции почек. При неосложненном кетоацидозе температура тела остается нормальной или снижается, лихорадка же указывает на наличие инфекции. Лейкоцитоз, часто очень выраженный, характерен для диабетического ацидоза как такового и необязательно сви­детельствует об инфекции.

Характерные для диабетической комы метаболические нарушения перечислены в табл. 327-10. Некоторые из них целесообразно прокомментировать. Метаболический ацидоз и избыток анионов почти всегда обусловлен повышенным уровнем ацетоацетата и -гид­роксибутирата в плазме, хотя определенное значение имеют и другие кислоты (например,