Химиотерапевтические средства, используемые для системного лечения рака

Цитотоксические препараты. Облучение и хирургические методы лечения применяются для уменьшения массы опухоли при ее локализации в доступных для лучевого воздействия и иссечения областях человеческого организма. Ни тот, ни другой метод не пригоден для воздействия на широко рассеянные или циркулирующие опухолевые клетки, которые так характерны для большинства злокачественных новообразований. Толчком к развитию системного противо­опухолевого лечения послужили открытия антибиотиков, используемых, для лече­ния бактериальных инфекций, и антипротозойных противомалярийных средств. Развитие лекарственной терапии рака началось со случайного обнаружения цитотоксического действия на лимфоциты горчичных газов, применявшихся во время I и II мировых войн. Противоопухолевое вещество—азотистый иприт (производное горчичного газа иприта) использовалось для лечения лимфом в 40-х годах. Так как у лиц, страдающих болезнью Ходжкина и лимфоцитарными лимфомами и, -казалось бы, с успехом леченных азотистым ипритом, впослед­ствии наблюдали рецидивы заболевания., возникли разочарование и скептицизм в отношении эффективности медикаментозной терапии опухолей. Вновь появив­шиеся надежды на химиотерапию связаны с эффективным применением анти­метаболита метотрексата при лечении лейкозов у детей, а затем и хорошие 'ре­зультаты лечения хорионкарциномы. Ремиссии, достигнутые с использованием метотрексата, имели стойкий характер. В 50-х' годах была осознана необходи­мость стандартизации в развитии и производстве противоопухолевых средств. С. тех пор было открыто множество синтетических, ферментных и растительных веществ, обладающих противоопухолевым эффектом при новообразованиях у гры­зунов. Эти соединения были получены как целенаправленным синтезом, так и случайным путем. В настоящее время существует шесть основных классов про­тивоопухолевых веществ: алкилирующие вещества, антиметаболиты, раститель­ные алкалоиды, противоопухолевые, антибиотики, гормоны, биологически актив­ные вещества, а также смешанные формы. Все эти средства или уже используют­ся в качестве коммерческих препаратов, или проходят фазу клинических испы­таний. Перечень этих препаратов с описанием возможных острых и хронических токсических эффектов приведен в табл. 79-1 и 79-2. Детальное обсуждение меха­низмов их фармакологического действия дано в ссылках на литературные источ­ники.

Развитие лекарственной устойчивости. Пределы возможностей хирургическо­го метода лечения злокачественных опухолей определяются объемом нормальной ткани, который можно удалить без ущерба для функции органа. Устойчивость к лучевому воздействию зависит от радиационной толерантности прилежащих к опухоли нормальных тканей, в то время как применению противоопухолевых препаратов в очень больших дозах препятствует не только их токсическое воз­действие на нормальные ткани, но и то обстоятельство, что сами опухолевые клетки обладают резистентностью (временной или постоянной) к воздействию противоопухолевых средств. Временная резистентность может быть связана с тем, что клетки опухоли находятся в разных фазах клеточного цикла деления, в зонах, недоступных для действия, лекарственных средств (например, централь­ная нервная система или яичко), или в центре слабоваскуляризованных ново­образований, т. е. участках, недосягаемых для активной дозы препарата. Стой­кая резистентность объясняется особенностями механизмов транспортировки лекарственных веществ в организме человека, их дезактивации и восстановле­ния ущерба, нанесенного действием химиопрепаратов. Способы преодоления вре­менной резистентности были успешно разработаны и включают в себя: начало лечения опухолевого заболевания на ранних этапах его развития, преодоление фармакологического барьера с помощью введения лекарственных веществ не­посредственно в пораженный орган (например, внутриоболочечное введение мето­трексата при лейкозе) и, наконец, в уменьшении массы опухолевых клеток путем применения лучевой терапии или хирургического вмешательства. Последний путь преодоления лекарственной устойчивости применяется при раке яичника и вклю­чает в себя удаление большого сальника. По-видимому, уменьшение массы опухоли повышает чувствительность раковых клеток к последующему терапевти­ческому воздействию. Попытки объяснить обратную зависимость между излечимостью процесса и количеством опухолевых клеток особенностями клеточной кинетики при инвазивных образованиях успеха не имели, так как в этих случаях резистентность развивается при увеличении числа опухолевых клеток с 10³ до 10⁸. В этом интервале кинетика клеточного цикла остается постоянной. В даль­нейших исследованиях влияния химиотерапии на течение опухолевого процесса у человека было показано, что польза этого вида воздействия на ранних стадиях развития рака несколько больше, чем при применении тех же препаратов у больных с развернутой клинической картиной заболевания вне зависимости от благоприятной кинетики в микрометастазах.

В 1979г. Goldie и Goldman предположили, что механизм развития стойкой резистентности к противоопухолевым препаратам имеет много общего с развитием резистентности бактерий к бактериофагу и является спонтанным генетическим эффектом. В этой модели есть несколько существенных моментов. Во-первых, существует теснейшая связь между вероятностью уменьшения излечимости и скоростью увеличения массы опухоли, необходимой для 6-кратного удвоения или 2-х log увеличения количества опухолевых клеток. Если скорость мутации будет равна 10^–6 или выше, то почти несомненным будет образование одной или двух клеточных линий, резистентных к химиопрепаратам при размере опухоли 10⁹, размере, при котором злокачественное новообразование становится клинически выявляемым. Этот факт позволяет предположить, что неэффективность противо­опухолевых средств зависит от существования множества резистентных опухо­левых клеточных линий. Если уровень мутаций ниже 10^–6 абсолютное число резистентных клеточных линий в опухоли будет достаточно низким для получения хорошего эффекта хотя бы на первых этапах химиотерапии. В принципе были бы возможны и полные ремиссии, но резистентные клеточные линии могут уве­личиваться в объеме и вызывать рецидивы заболевания при продолжающемся воздействии химиотерапии (рис. 79-2). Это вполне согласуется с клиническими наблюдениями опухолей, поддающихся лечению на начальных этапах химио­терапии и вновь восстанавливающихся при продолжающемся ее воздействии. Уровень мутаций у бактерий — случайное явление, что, вероятно, справед­ливо и для генетически нестабильных опухолевых клеток. У опухолей одного и того же типа и одной стадии процесса уровень мутаций может быть различ­ным, от чего, вероятно, в немалой степени и зависит эффект проводимого лечения и различная выживаемость у однородной группы больных (с одинаковой ста­дией заболевания и опухолями одного и того же гистологического типа).

Рис. 79-2. Популяционный состав и взаимоотношения между популяциями в гипотетической опухоли.

Многолетней загадкой является резистентность к химиотерапии новообразова­ний внутренних органов у взрослых по сравнению с опухолями у детей или новооб­разованиями кроветворной системы. Причем при многих опухолях внутренних органов вообще не наблюдается эффекта от химиотерапии. И хотя на первый взгляд это вовсе не согласуется с гипотезой Goldie—Goldman, существует несколько объяс­нений этому явлению. Во-первых, опухолевые клетки могут иметь врожденную устойчивость к химиопрепаратам, свойственную нормальным тканям, послужив­шим источником развития опухоли. Они могут сохранять механизмы детоксикации природных токсинов, из которых были получены многие противоопухолевые средства. Во-вторых, уровень мутаций развившихся из этих тканей опухолей может быть достаточно высоким в результате воздействия потенциальных кан­церогенов, таких как курение и др. В-третьих, впечатление о том, что опухоль диаметром 1 см прошла 30 удвоений для того, чтобы достигнуть 10⁹ клеток (рис. 79-3), основывается на предположении об экспоненциальном характере роста, довольно редком явлении в опухолях человека и животных. Так как во многих хорошо изученных опухолях внутренних органов человека потеря клеток составляет 90%, то требуется ни много ни мало 1200 удвоений, чтобы опухоль достигла размера, равного 10⁹ клеток. Если резистентность действительно свя­зана с мутацией и определяется числом клеточных делений, то такие опухоли к моменту постановки клинического диагноза будут состоять из большого количе­ства клеточных линий, резистентных ко множеству химиотерапевтических аген­тов. Эти факты согласуются с клиническими данными о времени удвоения таких высокорезистентных опухолей человека, как рак толстой кишки, для которой время удвоения составляет около двух лет. Клинические подтверждения теории Goldie—Goldman достаточно основательны. Во-первых, это единственное прием­лемое объяснение эффективности комбинированной химиотерапии и неизменен­ной обратной связи между числом опухолевых клеток и выживаемостью. Во-вторых, она подчеркивает, необходимость лекарственной терапии на самых ран­них этапах развития заболевания. В-третьих, можно с уверенностью полагать, что промедление в лечении даже на короткий срок от нескольких недель до одного месяца может значительно изменить чувствительность опухоли к препара­там. Это предположение и было подтверждено клиническими наблюдениями за течением опухолевого процесса при раке молочной железы, когда отсрочка в лечении на месяц отрицательно повлияла на исход адъювантной химиотерапии. Эта теория объясняет также и неудачу химиотерапии там, где ожидали поло­жительных результатов. Причина этого заключается в том, что, вероятно, общая масса микрометастазов превышает 10⁹ клеток.

Многие механизмы стойкой специфической резистентности к доступным химиопрепаратам уже определены, и большинство из них базируется на генетической основе, что было продемонстрировано в экспериментах по переносу генов. Это положение проиллюстрировано в табл. 79-3. Внесем два необходимых уточнения. Политропная резистентность (резистентность ко множеству различ­ных классов химиопрепаратов без предшествующего воздействия) была описана при раке грызунов и человека. Политропная резистентность порождает пере­крестную резистентность к-большинству лучших и наиболее часто применяемых противоопухолевых средств, представляющих собой огромный арсенал веществ растительного происхождения и производных микроорганизмов. Нередко такая резистентность связана с появлением поверхностного гликопротеина с мол. мас­сой 170000, причем его количество и определяет степень резистентности. Обна­ружение этого гликопротеина может оказаться эффективным для выявления резистентных клеточных линий до начала химиотерапии. Представляется, что политропная резистентность может быть также вызвана недостаточным накопле­нием лекарственных веществ в связи с их быстрым выведением из организма. Известно, что многие препараты сами по себе не обладают противоопухолевой активностью, но при исследовании в экспериментальных системах потенцируют цитотоксический эффект некоторых химиотерапевтических средств (табл. 79-4). Антагонисты кальция, ингибиторы кальмодулина, полнённые антибиотики, ана­логи трипаронала (Triparonal) и противоаритмические агенты обладают общим свойством хотя бы частично увеличивать локальное накопление противоопухоле­вых препаратов в резистентных опухолевых клетках. Поскольку политропная лекарственная резистентность во многом связана с уменьшением накопления противоопухолевых средств, вещества, увеличивающие уровень их содержания в клетках, привлекают внимание как потенциальные средства борьбы с первич­ной и политропной резистентностью, особенно у больных с рецидивом заболе­вания.

Рис. 79-3. Схематическое изображение жизненного цикла опухоли человека. Количество опухолевых клеток, имеющихся в организме, показано на оси ординат, коли­чество удвоенной массы опухоли — на оси абсцисс. Клинические феномены, имеющие отношение к ожидаемому размеру массы опухоли,—на линии графика. К моменту постановки диагноза (1 см массы) большинство опухолей проходят по крайней мере 2/3 периода своего роста (32 удвоения).

Таблица 79-3. Механизмы резистентности к цитотоксическим препаратам

Таблица 79-4. Модуляция лекарственной устойчивости

Итак, явление амплификации генов связано с лекарственной резистентно­стью. По-видимому, такая пластичность генома человека есть результат про­цесса редупликации и транскрипции при его замедлении или остановке, который может быть вызван веществами, угнетающими синтез ДНК, например, такими как алкилирующие агенты или облучение.

Таким образом, сильнодействующие противоопухолевые препараты и/или ионизирующее излучение могут вызвать развитие лекарственной устойчивости к таким препаратам, как метотрексат, еще до начала его применения, что следует учитывать при составлении программы лечения этими веществами.

Итак, стойкая специфическая лекарственная устойчивость носит спонтанный характер. Это явление следует изучать и ему можно противодействовать раз­личными методами, такими как ранняя химиотерапия, иногда .до оперативного вмешательства (например, в случае возникновения рака в области головы и шеи, молочной железы), определение врожденной резистентности, применение более коротких и интенсивных курсов адъювантной химиотерапии для получения макси­мального эффекта с минимальным временем воздействия на выжившие клетки, так как длительный контакт таких клеток с противоопухолевым агентом может повысить уровень их мутации.

Средства, влияющие на дифференцировку клеток. Возрастает число заслу­живающих внимания сообщений о том, что при некоторых злокачественных про­цессах, таких как лейкозы, происходит задержка дифференцировки клеток. Неко­торые препараты, например, производные гексаметилбисацетамида, ретиноиды и биологические средства (интерферон) могут влиять на процессы дифференциров­ки лейкозных клеток in vitro, вызывая их созревание. В единичных сообщениях показана способность ретиноида 13-цис-ретиноевой кислоты вызывать некоторое усиление дифференцировки при остром миелолейкозе у человека.

Создано два лекарственных средства—диметилформамид (Dimethylformamide) и гексаметилбисацетамид (Hexamethylbisacetamide), обладающие более выраженным свойством повышать уровень дифференцировки опухолевых клеток, нежели цитотоксическим эффектом. Эти средства проходят клинические испы­тания.

Эндокринная терапия. Чувствительностью к гормональному воздействию обладают опухоли предстательной железы, эндометрия или лимфоидной ткани. Механизмы взаимодействия гормонов и их рецепторов тщательно изучены. Гор­моны связываются рецепторами цитоплазмы и ядра, меняя пространственную конфигурацию самого рецепторного белка, взаимодействующего с ДНК и отве­чающего за активацию специфической транспортной РНК и синтез белка. Вслед­ствие этого взаимодействия содержание рецепторов в цитоплазме восстанав­ливается и цикл может повторяться. Кортикостероиды надпочечников уникальны по сравнению с другими стероидными гормонами, так как оказывают небольшой противоопухолевый эффект на ткани, в норме не принадлежащие к эндокрин­ным органам, например на клеточные элементы при остром лейкозе. В цито­плазме лейкозных клеток были найдены рецепторы к кортикостероидам, что само по себе (вне связи с другими неспецифическими эффектами кортикосте­роидов) может объяснять их противоопухолевое действие. Кроме того, в этих же клетках обнаружены, рецепторы к прогестеронам и андрогенам.

Наиболее хорошо изучена корреляция между количеством гормонсвязывающих белков цитоплазмы опухолевых клеток и ответом на гормональную терапию при раке молочной железы, хотя и при раке предстательной железы и тела матки в цитоплазме опухолевых клеток также обнаружены белки, связывающие соот­ветствующие гормоны. Несмотря на то что гормоны эффективны сами по себе, они все более и более используются совместно с другими лечебными средствами как для синхронизации клеточного цикла, так и для повышения уязвимости .опу­холевых клеток к цитотоксическим препаратам (в случае рака молочной железы) или в качестве нетоксичного компонента при проведении комбинированной ле­карственной терапии (лейкозы, лимфомы, рак молочной и предстательной же­лезы).

Агонисты гипоталамических нейропептидов нашли применение в качестве регуляторов, воздействующих на рецепторы гормонально-зависимых тканей. Этот новый подход к гормональной блокаде иногда комбинируется с применением антагонистов гормонов. Последнее позволило получить клинически выраженный быстрый эффект при лечении рака предстательной железы и избежать кардиоваскулярной токсичности от применения эстрогенов.

Биологические средства и терапия рака. С момента открытия роли иммунной системы в контроле над развитием злокачественных процессов иммунологические подходы к лечению опухолей находились вне зоны исследований более двух деся­тилетий. Обработка уникальной комплексной информации о функции иммунной системы внушает определенные надежды относительно развития направления по использованию иммунных процессов как специфической интегральной части в систематизированных разработках терапии рака. С развитием гибридомной тех­ники с 1975 г. получено большое количество моноклональных антител к опухолеассоциированным антигенам при раке толстой кишки, легких, поджелудочной железы, меланоме, лейкозах и лимфомах. Необходимы дальнейшие клинические испытания для выяснения роли этих антител в качестве самостоятельных лечеб­ных агентов или связанных с токсинами (например, с токсином Pseudomonas) или с радиоизотопами, особенно с -излучением.

Более ранние клинические исследования показали, что моноклональные ан­титела могут вызывать временные регрессии лейкозов и лимфом. С развитием техники по созданию рекомбинантных ДНК стало возможным клонирование ге­нов, ответственных за выработку высокоактивных лимфокинов, и получение вы­сокоочищенных биологически активных веществ в количествах, достаточных для клинических испытаний, в то время как ранее они были доступны лишь в мини­мальных количествах. Это фактор роста Т-лимфоцитов (интерлейкин-2), опухоль-некротизирующий фактор и интерферон. В экспериментальных системах биоло­гические факторы наиболее эффективны при небольших объемах опухолевых клеток, и поэтому их применение после хирургического вмешательства, облучения или во время ремиссии, вызванной химиопрепаратами, окажется важным направ­лением в дальнейших клинических исследованиях.

Противоопухолевые препараты являются иммунодепрессантами, и поэтому применение биологически активных веществ, вызывающих нормализацию иммун­ного статуса, в подобной ситуации было бы целесообразным. Очищенный интер­лейкин-2 (ИЛ-2) может использоваться в качестве средства, способного восста­навливать и увеличивать популяцию лимфоцитов, относящихся к лимфокинин-активированным клеткам (ЛАК-клетки), отличающихся от нормальных клеток-киллеров значительно более выраженной способностью к уничтожению аутологичных опухолевых клеток как у грызунов, так и у человека вне зависимости от их иммунной принадлежности. Совместное применение ИЛ-2 и ЛАК-клеток по­зволило получить положительный результат (выздоровление животных) в экспе­риментах на грызунах с метастазирующими опухолями.

В процессе изучения действия указанных средств у человека удалось полу­чить полную или частичную ремиссию при назначении больших доз препаратов больным с распространенными формами меланомы с метастазами, опухолями толстой кишки, легких и почек. Эти эксперименты позволяют надеяться на то, что ИЛ-2 и ЛАК-клетки явятся новыми формами биологических средств в тера­пии рака на ранних стадиях заболевания.

В ряде случаев положительный эффект оказывает местная неспецифическая иммунотерапия, в основе которой лежит феномен реакции гиперчувствительности замедленного типа в зоне расположения опухоли на коже. Инъекции вакцины Кальметта — Герена (БЦЖ) в зоны подкожных рецидивов при раке молочной железы или меланоме являются неплохим, хотя и редко используемым методом лечения местных рецидивов. Феномен замедленной гиперчувствительности может быть вызван и кожными аппликациями динитрохлорбензена (Dinitrochlorobenzene). При поверхностном плоскоклеточном раке и базалиоме кожи многократ­ные аппликации динитрохлорбензена дают такую же степень излеченности, как и местное применение 5-фторурацила.

У грызунов важную роль сенсорных клеток в модуляции иммунного ответа на воздействие опухолевых антигенов играют макрофаги. Успехи в изучении способов активации системы макрофагов связывают с левамизином, препаратом для лечения протозойных инфекций. Он усиливает подавленную функцию лимфо­цитов за счет стимуляции макрофагов и, связанный с 5-фторурацилом, значи­тельно снижает частоту возникновения рецидивов и повышает выживаемость при адъювантной химиотерапии рака толстой кишки.

Влияние массы опухоли на излечимость заболевания и величину тест-дозы.Скорость роста опухоли и ее размер обычно измеряются в виде логарифми­ческой величины. Например, у человека может быть клинически выявлена опу­холь при ее размере около 1 см, к этому времени опухоль содержит примерно 1 биллион клеток. В то же время для некоторых форм злокачественных новооб­разований количество опухолевых клеток 10¹² может уже приводить больного к смерти (летальная масса). Масса опухоли — важнейшая переменная величина, учитываемая при всех модификациях противоопухолевой терапии.

Хирургическое лечение. Масса первичной опухоли находится в прямой зави­симости от степени местной инвазии, а степень инвазии является довольно жест­ким показателем вероятности наличия отдаленных метастазов при большинстве злокачественных новообразований, особенно при раке толстой кишки, молочной железы и меланоме. В пределах данной гистологической формы опухоли ее мас­са — важнейший фактор излечимости процесса при хирургическом методе ле­чения.

Тест-доза и лучевое лечение. Для клинических нужд лучевой терапии кривая дозовой чувствительности данной формы опухоли может быть построена как функция дозы; чем больше масса опухоли, тем меньше вероятность устранения ее без значительного повреждающего действия на окружающие ткани. Кривая дозовой чувствительности лучевого воздействия представлена на рис. 79-4. Фрак­ция выживающих клеток находится на логарифмической шкале против дозы об­лучения. Наклон экспоненциальной части кривой — средняя летальная доза — обычно обозначается До и является стандартным ориентиром. До — условная доза, необходимая для того, чтобы вызвать начало гибели клеток любой биоло­гической системы. Чем выше радиочувствительность клетки, тем круче кривая. Из-за случайного распределения лучевой энергии часть ее будет расходоваться на уже разрушенные клетки, часть пропадет вовсе. Согласно правилу Poisson распределения лучевой энергии, вместо ожидаемого разрушения всех клеток До уничтожит только 63% из них. Доза, которую необходимо подвести к очагу Для того, чтобы дополнительно разрушить 37% оставшихся клеток, называется Д₃₇ и считается индексом радиочувствительности. Для большинства клеток значения индекса радиочувствительности лежат в диапазоне 0,80—2 Гр (80—200 рад). Фракция выживающих клеток после двух средних летальных доз составит 37% от исходных 37, т. е. 13,7%, а после трех — 5,1% и т. д. На практике логариф­мическая кривая не является строго прямой линией: прежде чем кривая станет экспоненциальной, ей предшествует линия подъема. Для строго экспоненциаль­ной линии Д₀=Д₃₇. Линия подъема отражает те дозы, при которых клетки могут восстанавливаться от лучевых повреждений. Доза, при которой кривая становится экспоненциальной, является пороговой (Д_q). Восстановление лучевых поврежде­ний возможно в течение 2 ч после облучения. Идентификация восстановительного периода для Д_q, Д₀ и Д₃₇ и механизмы репаративных процессов являются важ­нейшими клиническими аспектами для разработки методов фракционного облу­чения и комбинированного лучевого воздействия в сочетании с лекарственными средствами.

Дозовая чувствительность (тест-доза) и химиотерапия. Химиотерапия впер­вые была предложена как резервное средство для лечения распространенного опухолевого процесса, когда хирургическое вмешательство и облучение уже ис­черпали свои возможности. В большинстве случаев химиотерапия может умень­шить количество опухолевых клеток от 2 до 3 логарифмов и вызывает лишь не­большое паллиативное действие даже у больных с количеством опухолевых кле­ток 10 ^.Следует учитывать и тот факт, что почти все химиопрепараты действуют на клетки опухоли, находящиеся либо в фазе роста, либо деления, тогда как мно­гие клетки находятся вне этих состояний и поэтому не являются мишенями для воздействия большинства лекарственных средств. При распространенных мета­статических поражениях тщательного уничтожения опухолевых клеток добиться невозможно даже в случаях лекарственно-чувствительных злокачественных ново­образований.

Цитотоксическое действие противоопухолевых препаратов подчинено стро­гому правилу: они разрушают не столько определенное число опухолевых клеток, сколько определенную фракцию. Курс химиотерапии, ведущий к уничтожению 10³ опухолевых клеток, уменьшит массу опухоли с 10¹⁰ до 10⁷ или с 10⁵ до 10². Большинство известных противоопухолевых препаратов (применяемых в каче­стве монотерапии) обладают ограниченной противоопухолевой активностью. Смысл фракционного цитотоксического действия заключается в том, чтобы эф­фективно уничтожить популяцию опухолевых клеток, чувствительных к химиопрепарату. Это необходимо учитывать при увеличении доз в случае низкой толе­рантности организма больного к действию препарата или при лечении новооб­разования с небольшим количеством чувствительных клеток в дозах, безвредных для нормальных органов и тканей. По сравнению с нормальными опухолевые клетки являются более чувствительными к цитотоксическому действию противо­опухолевых средств. Клинические исследования, дополняемые экспериментами, проводимыми на животных, показывают, что при достаточной степени различия цитотоксического действия лекарственных веществ на опухолевые и нормальные клетки можно избежать побочного воздействия препаратов на костный мозг, желудочно-кишечный тракт, нередко наблюдаемого даже у лиц с лекарственно-чувствительными формами новообразований.

Рис. 79-4. Кривая дозовой чувствительности лучевого воздействия (см. текст).

По реакции на химиопрепараты опухолевые клетки условно можно подразде­лить на три класса (см. рис. 79-2). Первый класс— это клетки с активным рос­том, они наиболее чувствительны к воздействию химиотерапии. Второй — попу­ляция клеток, в данный момент не делящаяся, но способная к делению, т. е. на­ходящаяся в фазе G₁ и G₀ клеточного цикла. Эта популяция менее чувствительна, чем первая, к противоопухолевым средствам, особенно к влияющим на клеточное размножение метаболитам. Вместе с тем следует помнить, что этот тип резистентности нередко носит временный характер. И, наконец, третий класс клеток, не­способных к делению, но являющихся неотъемлемой частью массы опухоли вплоть до своей гибели. Кривые тест-дозы токсичности и терапевтического эффекта при раке по форме являются крутыми. В ходе некоторых экспериментов на грызунах снижение дозы на 20% вело к уменьшению лечебного эффекта на 50%. Эти данные получены в результате изучения действия дозировки препарата при состав­лении эффективной комбинации лекарственных средств. В большинстве вариантов комбинаций эффективных химиопрепаратов, составленных с целью уменьшить токсическое воздействие каждого из них, наблюдается также и уменьшение ле­чебного воздействия. Дозовый эффект химиотерапии требует введения необхо­димого количества препарата в течение определенного отрезка времени. Так как большинство химиотерапевтических средств оказывает токсическое действие на делящиеся клетки, между курсами должны соблюдаться интервалы, достаточные для восстановления популяции клеток нормальных органов и тканей. Чаще всего это касается клеток костного мозга, для обновления которых у человека необхо­димо от 18 до 28 дней. Продолжительные перерывы между курсами химиотера­пии, даже если препараты вводятся в полной дозе, уменьшают дозовый эффект регрессии опухоли и могут вызвать развитие постоянной лекарственной устой­чивости. Это было доказано на экспериментальных моделях и в условиях клини­ческой практики в случаях острого миелолейкоза, болезни Ходжкина и мелко­клеточного рака легкого.

С тех пор как эффект воздействия большинства программ лекарственного лечения регистрируется на основе определенного уровня фиксированной дозы, желательно уменьшить ad hoc повреждения при использовании специфических режимов введения лекарственных средств в клинике с целью успешного приме­нения во всех типичных случаях эффективной лечебной программы.