Мультимодальная первичная адъювантная химиотерапия

Есть основание полагать, что снижение смертности от наиболее частых форм злокачественных опухолей внутренних органов у больных со склонностью к воз­никновению рецидива при лечении только хирургическим путем или облучением связано с проведением системной до- и послеоперационной химиотерапии.

Мультимодальная терапия в свое время начиналась в сочетании стандартных хирургических или/и лучевых методов лечения с применением новых системных химиопрепаратов без каких-либо модификаций. Этот способ, во многих случаях оказавшийся эффективным, отличался, кроме того, и достаточной токсичностью. В настоящее время произошла эволюция в подходе к мультимодальному лечению в том отношении, что каждый его компонент используется с максимальной эффек­тивностью и минимальной токсичностью. Такой подход не только повысил выжи­ваемость, но и значительно изменил методики локального контроля опухоли и степени болевого синдрома при многих формах рака. Особенно выражен эффект системной химиотерапии у больных с уже выявляемыми метастазами. Например, при хорионэпителиоме химиотерапия вытеснила гистерэктомию; при болезни Ходжкина химиотерапия применяется до лечения III стадии заболевания, а в со­четании с облучением—в ряде случаев при II стадии; позволяет получать хо­рошие результаты при лечении опухолей у детей. Так, при опухолях Вильмса в случае благоприятного результата гистологического исследования у 60% больных хирургическое вмешательство и двухкомпонентная химиотерапия заменила операцию, облучение и трехкомпонентную химиотерапию, содержащую адриамицин, что позволило избежать задержки роста ребенка в результате облучения и кардиотоксического действия адриамицина. При диффузной крупноклеточной лимфоме химиотерапия оказалась настолько эффективной, что заменила облу­чение при II стадии заболевания, а в некоторых случаях — и при I. При несеминомных опухолях яичка орхэктомию можно заменить химиотерапией с использо­ванием чувствительных биологических маркеров.

Наилучшие результаты лечения первичной опухоли и увеличение степени излеченности получают при комбинации облучения и химиотерапии. В тех слу­чаях, когда нельзя добиться излечения распространенного метастатического процесса, комбинированная химиотерапия, действие которой направлено против микрометастазов, все же позволяет повысить выживаемость и осуществлять контроль за распространением местного процесса. Так, в случае рака молочной железы при размере опухоли менее 4 см удовлетворительного контроля за мест­ным очагом поражения можно добиться путем применения туморэктомии и об­лучения, а добавление химиопренаратов снижает смертность и увеличивает вы­живаемость больных с метастазами в лимфатические узлы. Сочетание облучения и химиотерапии позволило избежать калечащего хирургического вмешательства при- саркомах конечностей, а при опухолях анальной области и прямой кишки привело к возможности обеспечить хорошие показатели выживаемости без нало­жения колостомы.

Существует четыре основных правила разработки программы до- и после­операционной химиотерапии: 1 — идентификация группы больных, у которых даже при выполнении оптимальной операции и облучения сохраняется значи­тельный риск развития рецидива заболевания и смертельного исхода (например, II стадия рака молочной железы, стадия С рака толстой кишки по Duke); 2 --наличие апробированной схемы системной химиотерапии; 3—необходимость соизмерять потенциальную пользу от лечения с возможными отсроченными про­явлениями отрицательного воздействия дополнительного введения лекарственных средств, помня о том, что в ряде случаев больные, подвергшиеся адъювантной терапии, могли бы избежать рецидивов; 4 — необходимость правильного опре­деления стадии заболевания.

Так как измерить уменьшение массы опухоли в процессе адъювантной хи­миотерапии невозможно, то в этих случаях пользуются приемом формального сравнения с группой контроля, т. е. нелечеными больными с теми же исходными клиническими проявлениями болезни к началу лечения. Если же вероятность рецидива чрезвычайно велика и прогрессирование болезни происходит в корот­кий срок, то необходимость в дополнительных факторах к назначению химиоте­рапии отпадает. Например, при меланоме для назначения адъювантного лечения решающим фактором является стадия заболевания, а именно II стадия (T1, n1, М0). Пол, возраст больного, уровень инвазии, количество пораженных лимфа­тических узлов служат показателями вероятности и сроков развития рецидивов болезни, которые могут возникнуть в течение периода времени от нескольких месяцев до нескольких лет. У больных с распространенными метастазами до на­чала адъювантной терапии чрезвычайно сложно определить, будет ли терапия достаточно эффективна. Клинические исследования показали, что изменения величины общей массы опухоли у больных с обширными метастазами чрезвы­чайно вариабельны, а достижение уменьшения массы опухолевых клеток на 10% и менее в результате проведенного лечения эквивалентно «биологическому шу­му». Действительно, лишь единичные средства противоопухолевого воздействия, лекарственные и биологические препараты или их сочетания позволяют доби­ваться уменьшения массы опухоли на 20% и более и могут быть применены в послеоперационных программах лечения. Привлекательность выбранной про­граммы значительно повышается, если в итоге ее применения у группы больных удается достигнуть полного, а не частичного излечения. Вовсе не обязательно, что препараты, эффективные при распространенных опухолевых процессах, ока­жутся такими же действенными при применении их в послеоперационном пе­риоде, когда вполне вероятно наличие у больного нескольких резистентных линий опухолевых клеток с весьма возможной различной лекарственной чувствитель­ностью.

Последовательность применения химиотерапии и облучения варьирует от случая к случаю: облучение может проводиться до, после и во время проведения химиотерапии. Ранее облучение, как правило, предшествовало химиотерапии. В настоящее время проводится большое количество клинических испытаний по выбору наилучшего варианта сочетания указанных методов. Руководящим прин­ципом для предпочтительного выбора химиотерапии является ограниченная то­лерантность нормальных тканей к облучению, а нечувствительность опухоли и желание выяснить, как действует комбинация лучевого и лекарственного лечения, дополняют ли они друг друга, действуют синергично, или ингибируют друг друга. В последнее время возрастает количество свидетельств тому, что дополняющее друг друга действие химиотерапии и облучения позволяет получать наилучшие результаты при опухолях мозга, раке молочной железы, саркомах, опухолях у детей, в том числе и лимфомах. Эти результаты соответствуют гипотезе Goldie — Goldman, согласно которой сочетанное или попеременное действие облучения и химиотерапии ведет к максимальному уменьшению резистентности клеточных линий при большинстве опухолей. В то же время представляется, что сочетание этих двух видов лечения токсичнее и поэтому были бы желательны разработки вариантов дозировки и фракционных режимов для уменьшения общего токси­ческого эффекта.