Взаимодействие между различными лекарственными средствами

Действие некоторых лекарственных средств может быть существенно изме­нено введением других веществ. Такое взаимодействие может воспрепятство­вать достижению поставленных перед лечением целей, вызвав усиление действия лекарственного препарата (с неблагоприятными последствиями) или же, напро­тив, снизив его эффективность. Взаимодействие лекарственных средств следует учитывать при дифференциальной диагностике непредвиденных реакций больного на их введение, имея в виду, что больной часто приходит к врачу, уже имея достаточный опыт приема разных лекарственных средств по поводу предшествую­щих заболеваний. Детальное ознакомление с историей употребления больным различных лекарств сведет к минимуму элементы непредсказуемости при прове­дении лечения; следует проверить применявшиеся больным лекарственные сред­ства, а в случае необходимости обратиться к фармакологу для уточнения медикаментозного анамнеза.

Существует два основных типа взаимодействия между лекарственными сред­ствами. фармакокинетические взаимодействия — возникаю­щие в результате изменения доставки лекарственных средств к местам их дейст­вия и фармакодинамические — при которых способность органов или систем-мишеней реагировать на данное лекарственное средство оказывается измененной воздействием других веществ.

Индекс взаимодействия лекарственных средств, обсуждаемых в этой главе, приведен в табл. 64-3. В нее включены те типы взаимодействий, влияние которых на больных подтверждено и проверено, а также несколько потенциально опасных типов, сведения о которых взяты из экспериментальных данных или сообщений об отдельных случаях, позволяющих предположить вероятность их существо­вания.

Таблица 64-3. Индекс взаимодействия лекарственных средств

I. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие сниженное поступле­ние лекарственного средства к месту его действия. А. Нарушение вса­сывания в пищеварительном тракте. Холестирамин (ионообмен­ная смола) связывает тироксин, трийодтиронин и сердечные гликозиды с доста­точно высокой степенью сродства, нарушая тем самым процесс их всасывания из пищеварительного тракта. Возможно, что подобное действие холестирамина рас­пространяется и на другие лекарственные средства, в связи с чем применять его больному в течение 2 ч после введения лекарственных препаратов не рекомен­дуется. Ионы алюминия, присутствующие в антацидных средствах, образуют нерастворимые комплексы с тетрациклинами, предотвращая тем самым их вса­сывание. Абсорбцию тетрациклинов таким же образом блокируют ионы железа. Суспензии каолин-пектина связывают дигоксин, и в тех случаях, когда эти пре­параты вводят одновременно, абсорбция дигоксина снижается почти вдвое. Од­нако если каолин-пектин ввести через 2 ч после применения дигоксина, абсорбция его не изменится.

Кетоконазол (Ketoconazole) как слабое основание хорошо растворяется только при кислом значении рН. Таким образом, антагонисты 2-гистамина, например циметидин, нейтрализуя рН желудочного содержимого, нарушают про­цесс растворения и последующей абсорбции кетоконазола. Аминосалицилат при пероральном введении препятствует абсорбции рифампицина, механизм этого взаимодействия неизвестен.

Нарушение всасывания приводит к уменьшению общего количества абсор­бируемого лекарственного средства, снижает площадь под кривой уровней его содержания в плазме крови, пиковые концентрации в плазме, а также умень­шает концентрацию препарата при устойчивом состоянии.

Б. Индуцирование печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. В тех случаях, когда выве­дение лекарственного средства из организма обусловлено главным образом его метаболизмом, увеличение скорости метаболизма уменьшает количество лекар­ственного препарата, достигающего места своего воздействия. Преобразование большинства лекарственных средств благодаря достаточно большой массе органа, обильному кровотоку и концентрации метаболизирующих ферментов осуществ­ляется в печени. Начальный этап метаболизма многих лекарственных средств происходит в эндоплазматической сети вследствие наличия группы изоферментов оксидазы смешанного действия. Эти системы ферментов, содержащие цитохром Р450, посредством различных реакций, включающих ароматическое гидроксилирование, N-деметилирование, О-деметилирование и сульфооксидирование, окисляют молекулу лекарственного вещества. Продукты этих реакций, как пра­вило, более полярны и в результате с большей легкостью экскретируются почками.

Биосинтез некоторых изоферментов оксидазы смешанного действия находится под регуляторным контролем на транскрипционном уровне, и их содержание в печени может быть индуцировано некоторыми лекарственными средствами. Фенобарбитал является прототипом таких индукторов, а все барбитураты, при­меняемые в клинической практике, способствуют увеличению количества изофер­ментов оксидазы смешанного действия. Индуцирование фенобарбиталом проис­ходит при использовании его в дозах, составляющих всего лишь 60 мг в сутки. В результате воздействия на организм человека хлорорганических инсектицидов (например, ДДТ) и хронического употребления алкоголя индукцию оксидаз смешанного действия могут также вызывать рифампицин, карбамазепин, фенитоин и ноксирон.

Под действием фенобарбитала и других индукторов снижаются уровни со­держания в плазме крови таких лекарственных средств, как варфарин, дигитоксин, хинидин, циклоспорин, дексаметазон, преднизолон (активный метаболит преднизона), пероральные противозачаточные стероиды, метадон, метронидазол и метирапон. Все эти взаимодействия имеют несомненное клиническое значе­ние. Введение больному кумариновых антикоагулянтов достаточно рискованно в тех случаях, когда достижение соответствующего уровня активности противосвертывающей системы крови обеспечивается сочетанным действием кумаринового препарата и какого-либо лекарственного средства, индуцирующего фермен­ты печени. Если прекратить введение подобного индуктора, то концентрация кумаринового антикоагулянта в плазме крови возрастает, а это приведет к чрез­мерному понижению свертываемости крови. Барбитураты понижают уровень содержания фенитоина в плазме крови у некоторых больных, но клинически действие таких пониженных концентраций этого препарата может не проявлять­ся, возможно, за счет противосудорожной активности самого фенобарбитала.

Степень индуцирования метаболизма того или иного лекарственного сред­ства неодинакова у разных индивидов. Так, у одних больных фенобарбитал вызывает заметное ускорение метаболизма, в то время как у других — весьма незначительное.

Помимо индуцирования определенных изоферментов оксидазы смешанного действия, фенобарбитал увеличивает приток крови к печени и ток желчи, акти­визирует гепатоцеллюлярный транспорт органических анионов. Индуцирующие вещества могут также усиливать конъюгацию лекарственных средств и билирубина.

В. Угнетение целлюлярного поглощения лекарствен­ного средства или его связывания. Антигипертензивные лекар­ственные средства гуанидинового ряда — октадин инидин — транспорти­руются к месту их действия в адренергических нейронах посредством мембранной транспортной системы биогенных аминов, основная физиологическая функция которой состоит в повторном поглощении адренергического нейромедиатора. Эта транспортировка требует определенных энергетических затрат и осу­ществляется в зависимости от градиента концентрации. Ингибиторы поглощения норадреналина предотвращают поступление антигипертензивных средств гуа­нидинового ряда в адренергические нейроны, блокируя тем самым их фарма­кологическое действие. Поскольку трициклические антидепрессанты являются сильнодействующими ингибиторами поглощения норадреналина, сопутствующее введение клинических доз этих препаратов, включая дезипрамин, протриптилин, нортриптилин и амитриптилин, почти полностью блокирует антигипертензивное действие октадина инидина. Хотя доксепин и аминазин — не столь сильно­действующие ингибиторы поглощения норадреналина, как трициклические антидепрессанты, при введении их в дозах, равных или превышающих 100 мг/сут, они начинают действовать как антагонисты антигипертензивных препаратов гуанидинового ряда, причем этот эффект определяется величиной дозы. У боль­ных с тяжелой формой гипертензии утрата контроля над величиной артериаль­ного давления в результате подобного взаимодействия этих лекарственных средств может привести к инсульту и развитию злокачественной гипертензии.

Фенамин также противодействует антигипертензивному эффекту октадина, вытесняя последний из места его действия в адренергическом нейроне (гл. 196). Эфедрин — компонент многих лекарственных сочетаний, применяемых при лечении бронхиальной астмы,—также противодействует фармакологическому эффекту октадина, вероятно, как посредством угнетения его поглощения, так и путем вытеснения из нейрона.

Антигипертензивное действие клофелина, снижающего артериальное давле­ние посредством уменьшения выхода симпатолитических средств из регулирую­щих артериальное давление центров, расположенных в заднем мозге (гл. 196), также частично ослабляется трициклическими антидепрессантами.

II. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие повышенное поступ­ление лекарственных средств. А. Угнетение метаболизма ле­карственного средства. Если активная форма лекарственного препа­рата выводится главным образом в результате биотрансформации, угнетение его метаболизма приведет к уменьшению клиренса, увеличению периода полувы­ведения и накоплению в организме при проведении поддерживающей терапии, что вызовет развитие серьезных неблагоприятных эффектов.

Циметидин служит сильнодействующим ингибитором окислительного мета­болизма варфарина, хинидина, нифедипина, лидокаина, теофиллина, фенитоина и анаприлина. Применение этих лекарственных препаратов в сочетании с циметидином приводит к развитию множества неблагоприятных реакций, чаще тяжелых. Циметидин — более сильнодействующий ингибитор оксидаз смешан­ного действия, чем ранитидин — антагонист — 2-гистамина. Поэтому введение ранитидина в дозах по 150 мг два раза в сутки" не вызывает угнетения окисли­тельного метаболизма большинства лекарственных средств; в тех же случаях, когда элиминация лекарственного средства снижается, действие ранитидина менее выражено, чем действие циметидина, и не влечет за собой ощутимых фармакодинамических последствий. Однако если дозы ранитидина превышают 150 мг, наступает значительное угнетение окисления лекарственного средства.

Метаболизм фенитоица нарушается под влиянием целого ряда лекарствен­ных препаратов. Клофибрат, фенилбутазон, хлорамфеникол, дикумарин и изониазид более чем в два раза увеличивают уровень его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии. Расстройство метаболизма бутамида с разви­тием тяжелой гипогликемии может быть результатом сочетанного введения клофибрата, бутадиона и левомицетина. Нарушение свертываемости крови под действием варфарина может возникать в результате угнетения его метаболизма тетурамом, метронидазолом или бутадионом или вследствие употребления алко­голя. Варфарин вводят в организм в виде рацемической смеси, и его изомер S (—) обладает в пять раз более сильным противосвертывающим действием, чем изомер R (+). Бутадион селективно угнетает метаболизм изомера S(-), и только специальные исследования позволяют выявить значительное понижение его метаболизма, вызванное фенилбутазоном.

Азатиоприн легко превращается в организме в активный метаболит — 6-меркаптопурин, который в свою очередь окисляется ксантиноксидазой до 6-тиомочевой кислоты. Совместное введение аллопуринола (сильнодействующий ингибитор ксантиноксидазы) с азатиоприном или с 6-меркаптопурином в стан­дартных дозах приводит к развитию угрожающей жизни больного, токсичности (угнетению костного мозга).

Б. Угнетение выведения лекарственного средства почками. Выделение из организма целого ряда лекарственных средств осуществляется транспортными системами почечных канальцев для органиче­ских анионов. Угнетение этой канальцевой транспортной системы может при­вести к чрезмерному накоплению лекарственного препарата в организме. Бута­дион, пробенецид, салицилаты и дикумарин конкурентно угнетают эту транспорт­ную систему. Например, салицилат уменьшает почечный клиренс метотрексата, обусловливая тем самым его токсическое действие. Выведение пенициллина в значительной степени обеспечивается деятельностью почечных канальцев; про­бенецид может угнетать эти процессы.

Угнетение циметидином канальцевой транспортной системы для катионов препятствует почечному клиренсу новокаинамида и его активного метаболита М-ацетилновокаинамида.

В. Снижение клиренса вследствие одновременного действия нескольких механизмов. Концентрации дигоксина и дигитоксина в плазме крови возрастают под действием хинидина. Происходит это главным образом по причине угнетения им почечного выведения и отчасти угне­тения непочечного клиренса. Амиодарон и верапамил также увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови. Советанное введение хинидина с каким-либо сердечным гликозидом вызывает усиление аритмии сердца.

III. Фармакодинамические и другие взаимодействия между лекарственными средствами. В тех случаях, когда результат сочетанного действия двух лекар­ственных средств превышает уровень действия каждого из них, введенного по отдельности, есть основания говорить о положительном терапевтическом эффекте от взаимодействия лекарственных средств. Такие благоприятные сочетания ле­карственных препаратов описаны в специальных терапевтических разделах этой книги, а настоящая глава посвящена взаимодействиям, усиливающим нежелан­ные эффекты. Два лекарственных средства могут совместно действовать на различные составляющие общего процесса с большим эффектом, чем любой из них в отдельности. Например, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирин) (менее 1 г в сутки) не изменяют заметно величину протромбинового времени у больных, получающих лечение варфарином. Однако дополнительное назначение аспирина подобным больным увеличивает риск развития у них кро­вотечения, поскольку аспирин угнетает агрегацию тромбоцитов. Таким образом, сочетание нарушенной функции тромбоцитов и угнетения системы свертывания крови увеличивает вероятность геморрагических осложнений у больных, полу­чающих лечение варфарином.

Индометацин, пироксикам и, возможно, другие нестероидные противовоспа­лительные препараты препятствуют проявлению антигипертензивного действия блокаторов р-адренорецепторов, диуретиков, ингибиторов конвертирующего фер­мента и других лекарственных средств, вызывая тем самым повышение арте­риального давления, чаще всего значительное. Однако аспирин и сулиндак (Sulindac) не увеличивают артериальное давление у принимающих антигипертензивные препараты больных.

Введение в организм большого количества калия ведет к развитию более частой и более тяжелой гиперкалиемии, особенно в тех случаях, когда выведе­ние калия уменьшается под влиянием сопутствующего лечения спиронолактоном или триамтереном.