Концентрация лекарственного средства в плазме крови — ориентир для проведения терапии

Оптимальной индивидуализации лечения помогает измерение концентраций определенных лекарственных средств в плазме крови. Совместное действие генетически детерминированных особенностей выведения, взаимодействия лекар­ственных препаратов друг с другом, нарушения процессов выведения и рас­пределения, а также других факторов обусловливает наличие широкого диапа­зона уровней содержания лекарственного средства в плазме крови у разных больных при введении им одной и той же его дозы. Несоблюдение предпи­санных дозовых режимов во время длительного лечения является эндемиче­ской и трудноуловимой причиной неэффективного лечения (см. ниже). Дозу некоторых лекарственных средств в желательных пределах помогают определить клинические признаки, и никакое химическое исследование не может заменить тщательное наблюдение за реакцией больного на лечение. Однако лечебные и сопутствующие нежелательные эффекты невозможно точно определить в количе­ственном отношении для всех лекарственных средств, и в сложных клиниче­ских ситуациях можно дать неверную оценку действию лекарственного пре­парата. Например, существовавшее ранее неврологическое заболевание может замаскировать неврологические последствия интоксикации фенитоином. Посколь­ку клиренс, период полувыведения, накопление и уровни содержания лекар­ственного вещества в организме трудно прогнозировать, то измерение концентра­ции его в плазме крови часто оказывается полезным ориентиром для определе­ния оптимальной дозы препарата. Это особенно справедливо в тех случаях, когда диапазон значений уровней содержания лекарственного средства, обес­печивающих лечебное действие, и уровней, вызывающих неблагоприятные эффекты, достаточно узок. Для лекарственных средств, имеющих именно такие характеристики, как, например, дигоксин, теофиллин, лидокаин, аминогликозиды и противосудорожные средства, разработаны многочисленные методы их дозировки с целью улучшения соотношения между дозой препарата, концентра­цией его в плазме крови и реакцией. Некоторые из этих методов точны и полезны, как, например, метод обратной связи Bayesian, тогда как другие не­достаточно точны или обоснованы. Необходимы дальнейшие исследования эффективности этих методов, чтобы установить их место в повседневной практике ухода за больным.

Необходимо определить вариабельность реакций на определенные уровни содержания лекарственных препаратов в плазме крови у разных людей. Это проиллюстрировано кривой доза — эффект для гипотетической популяции (рис. 64-5) и ее взаимосвязью с лечебным диапазоном доз, или терапевтиче­ским окном желательных концентраций лекарственного средства. Определенное терапевтическое «окно» должно включать в себя такие уровни содержания препарата в плазме крови, которые обеспечивали бы желаемый фармакологи­ческий эффект у большинства больных. Сложность заключается в том, что одни люди настолько чувствительны к лечебному действию большинства лекар­ственных средств, что реагируют на низкие уровни их содержания в организме, тогда как другие до такой степени невосприимчивы, что желаемый лечебный эффект обеспечивается чрезмерно высокими дозами лекарственного препарата, что создает вероятность неблагоприятных воздействий. Например, некоторым больным с обширным судорожным очагом для контролирования судорожных припадков необходимы концентрации фенитоина в плазме крови, превышающие 20 мкг/мл, что достигается применением соответствующих, достаточно больших, доз препарата.

Рис. 64-5. Вариабельность реак­ций на определенные уровни со­держания лекарственных препа­ратов в плазме крови у разных людей.

Представлена совокупная процент­ная доля больных, у которых воз­растающие уровни содержания ле­карственного средства в плазме крови оказывают как лечебное дей­ствие, так и вызывают неблаго­приятные эффекты. Терапевтиче­ское окно определяет диапазон та­ких концентраций лекарственного средства, которые будут обеспечи­вать достижение лечебного эффекта у большинства больных и вызывать неблагоприятные эффекты у мень­шинства.

В табл. 64-4 приведены концентрации некоторых лекарственных средств в плазме крови, обеспечивающие лечебное воздействие и приводящие к возмож­ному развитию неблагоприятных эффектов у большинства больных. Использо­вание этой таблицы в свете рассмотренных выше ориентиров должно способ­ствовать более результативному и безопасному лечению тех больных, которые выпадают из разряда «усредненных».

Участие больного в программах лечения. Измерение концентрации лекар­ственного средства в плазме крови является наиболее эффективным способом контроля за соблюдением больным медикаментозного режима. Подобная пробле­ма чаще всего возникает в случае долгосрочного лечения таких заболеваний, как гипертония и эпилепсия, и отмечается более чем у 25% больных в случае отсутствия целенаправленных усилий на развитие у человека чувства собствен­ной ответственности за состояние своего здоровья. Иногда подобное несоблю­дение режима лекарственной терапии может быть обнаружено путем сочувствен­ного, не носящего обвинительного характера опроса больного, но чаще оно выявляется только после установления того, что концентрация лекарственного средства в плазме крови недопустимо низка или равна нулю. В таких случаях целесообразно сравнить, уровень содержания лекарственного вещества на момент исследования с полученными у этого больного во время нахождения его на лечении в стационаре, чтобы убедиться в том, что несоблюдение режима лекарственной терапии действительно имеет место. После того как врач убедится в нарушении больным предписанного режима лечения, прове­дение доброжелательного и спокойного обсуждения этой проблемы с больным поможет прояснить причину такого поведения и послужит основой для более деятельного участия больного в дальнейшем лечении. Было опробовано много различных подходов с целью повысить у больного чувство ответственности за состояние своего здоровья; большинство из них основано на сообщении больному более детальной информации относительно характера его заболе­вания и ожидаемых результатов как в случае успешного лечения, так и в случае неудачи, связанной с его прекращением. Больному следует разъяснить различные проблемы, связанные с лечением и его результатами. Целесообразно максимально упростить режим лекарственной, терапии как в отношении коли­чества назначаемых лекарственных препаратов, так и частоты их введения. Обучение больных тому, чтобы они приняли как должное важность их собствен­ной роли в заботе о своем здоровье, требует сочетания медицинского искусства с медицинской наукой.

Таблица 64-4. Концентрации лекарственных средств в плазме крови: взаимосвязь с лечебным воздействием и неблагоприятными эффектами

' Лечебное воздействие при уровнях содержания ниже приведенных регистрируется редко или является очень слабым.

Частота развития неблагоприятных эффектов резко возрастает при превышении этих концентраций.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) для большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa. МПК для других, более чувствительных микроорганизмов будут меньше приведенной.

Зависит от МПК. Более высокие концентрации (до 8 мкг/мл) могут быть желательны в случае нарушенных защитных механизмов организма хозяина. Существует широкий диапазон МПК пенициллина для различных микроорганизмов, а МПК для всех тех микроорганизмов, против которых применяется пенициллин, состав­ляет <20. Массированная терапия пенициллином в дозе 20 000 000 ЕД в сутки приводит к концентрации его в плазме крови, равной 20—25 мкг/мл у больных с клиренсом креатинина 100 мл/мин.