Фармакотерапия хронического панкреатита

Консервативная терапия ХП заключена в следующих основополагаю­щих задачах:

1. Купирование болевого статуса и предотвращение последующего развития отечно-интерстициальной стадии панкреатита во избе­жание хирургических осложнений.

2. Уменьшение интоксикации, приводящей к мультиорганным по­вреждениям.

3. Устранение экзо- и эндокринной недостаточности ПЖ.

4. Создание функционального покоя ПЖ и подготовка органа кфункциональным нагрузкам

5. Предотвращение рецидивирования при сохраняющемся при­чинном факторе.

Купирование болей является наиболее важной задачей в лечении ХП и опирается на следующие основополагающие мероприятия: исключение алкоголя, лечебное питание, заместительная терапия ферментными препа­ратами, не содержащими желчных кислот, назначение блокаторов Н2-ре-цепторов гистамина, ингибиторов протонной помпы, антацидных препа­ратов, связывающих в двенадцатиперстной кишке желчные кислоты, а так­же применение анальгетиков, спазмолитиков и нейролептиков. Основной задачей лечения хронического панкреатита является снижение внешнесе-креторной функции ПЖ, так как ведущая роль в патогенезе обострения и формирования клинических симптомов и осложнений принадлежит по­вреждающему действию собственных протеолитических ферментов (трипсиногена, химотрипсина, проэластазы и фосфолипазы А), что ведет к оте­ку ПЖ с последующим развитием коагуляционного некроза и фиброза.

Для устранения болевого статуса назначают препараты анальгезирующего и спазмолититического действия: 50 % раствор анальгина и 2 % рас­твор папаверина по 2 мл или 5мл баралгина внутримышечно в сочетании с антигистаминными препаратами. Отсутствие эффекта в течение 3–4 часов является показанием к внутривенному назначению нейролепти­ков: 2,5–5 мг дроперидола вместе с 0,05–0,1 мг фентанила. Выраженный болевой приступ, не купирующийся вышеперечисленными препаратами, требует подключения наркотических средств.

Ингибирующее действие на панкреатическую секрецию оказывает трипсин, который инактивируя холецистокининрилизинг-фактор, бло­кирует продукцию холецистокинина, являющегося основным стимулято­ром секреции ПЖ. Для блокады панкреатической секреции содержание трипсина в просвете двенадцатиперстной кишки должно составлять 150–300 мг в течение 1 часа. Содержание липазы, играющей не менее важ­ную роль в ингибировании секреции ПЖ, для обеспечения гидролиза ней­трального жира должно быть не менее 20000 ЕД.

Создание функционального покоя ПЖ достигается максимально пол­ной блокадой желудочной секреции, что обеспечивает снижение синтеза естественных стимуляторов ее активности — холецистокинина и секрети­на. С этой целью применяют блокаторы протоновой помпы; учитывая, что различные поколения этих препаратов оказывая сходный эффект имеют разную динамику и продолжительность действия, предпочтение отдается омепразолу, ланзопразолу. Продолжение приема блокаторов секреции яв­ляется основным в реабилитационном периоде и отмена этих препаратов должна быть постепенной под контролем клинических проявлений, дан­ных лабораторно-инструментальных исследований и общего самочувст­вия больного.

Необходимо помнить о том, что на протяжении всего периода обостре­ния рН желудка должна быть не ниже 4,0; это контролируется проведени­ем непрерывной аспирации желудочного содержимого тонким зондом, и при значениях рН желудочного аспирата ниже данного уровня целесооб­разно назначение Н2-блокаторов: зантак (ранитидин) 50–100 мг – 4 раза/сут или квамател (фамотидин) 20 мг – 4 раза/сут.

На сегодняшний день основным лечебным воздействием, направлен­ным на уменьшение давления в протоковой системе ПЖ за счет непосред­ственного влияния на функциональную активность органа, а также за счет уменьшения желудочной секреции (подавления секреции гастрина), явля­ется подкожное введение синтетического аналога соматостатина – октреотида по 100 мкг 3 раза в сутки в течение первых 5 дней. Однако сроки и до­зы введения зависят от тяжести процесса, эффективности и переносимос­ти препарата. Возникновение побочных эффектов вследствие резкого по­давления функциональной активности железы, таких как резкое вздутие живота, послабление стула, следует купировать ферментными препаратами и уменьшением дозы октреотида или его отменой.

При обострениях ХП тяжелой степени, сопровождающихся выражен­ной гиперферментемией и наличием мультиорганных поражений, исполь­зуют антиферментные препараты, однако их эффективность весьма со­мнительна; большинство проводимых исследований не подтвердили их те­рапевтического эффекта. Однако необходимо помнить о возможности на­значения препаратов группы ингибиторов протеаз, к которым относятся трасилол, контрикал, гордокс и др. Их вводят внутривенно капельно в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % NaCl:трасилол в дозе 100000 ЕД/сут, кон­трикал до 40000 ЕД/сут, гордокс до 100000 ЕД/сут.

В качестве дезинтоксикационной терапии и предупреждения гипово-лемического шока при тяжелых обострениях в течение первых дней необ­ходимо введение жидкости (Зл/сут и более): полиглюкин (400 мл/сут), гемодез (400 мл/сут), 10 % раствор альбумина (100 мл/сут), 5–10 % раствор глюкозы (500 мл с адекватным количеством инсулина).

Значительное место в лечении ХП отводится пищеварительным фер­ментам, основным компонентом которых является экстракт ПЖ – панкре­атин, содержащий протеазы (в основном трипсин), липазу и амилазу. Ли­паза участвует в гидролизе эмульгированного желчью нейтрального жира (преимущественно в двенадцатиперстной кишке, в тонкой кишке ее ак­тивность резко снижается). Протеазы расщепляют белки на аминокисло­ты; трипсин, в большей степени представляющий протеазы в панкреати­не, по принципу обратной связи участвует в регуляции панкреатической секреции. Амилаза расщепляет внеклеточные полисахариды и практичес­ки не участвует в гидролизе растительной клетчатки. Препараты панкреа­тина не оказывают влияния на функцию желудка, печени, моторику билиарной системы и кишечника, но снижают секрецию панкреатического со­ка. Панкреатические ферменты назначают для купирования боли и в ка­честве заместительной терапии при внешнесекреторной панкреатической недостаточности. При попадании ферментов ПЖ (прежде всего трипсина) в двенадцатиперстную кишку по принципу отрицательной обратной связи снижается панкреатическая секреция и внутрипротоковое давление, и, соответственно, купируется болевой синдром. Кроме того, симптоматиче­ский эффект ферментативных препаратов объясняется нормализацией пищеварения в тонкой кишке, которое страдает при внешнесекреторной недостаточности. Регуляция функции ПЖ, осуществляемая панкреатиче­скими энзимами, лежит в основе лечения как значительных нарушений процесса пищеварения и образования панкреатического сока, так и для их профилактики.

Ферментные препараты, в зависимости от комбинации входящих в их состав компонентов, можно разделить на несколько групп:

• экстракты слизистой оболочки желудка – действующим вещест­вом является пепсин (абомин, пепсидил, ацидинпепсин);

• панкреатические энзимы, в состав которых входит амилаза, ли­паза и трипсин (креон, панкреатин, мезим-форте, панкурмен,трифермент, пангрол);

• препараты, содержащие панкреатин, компоненты желчи, гемицеллюлозу (фестал, дигестал, панстал, энзистал);

• комбинированные ферменты: комбицин — панкреатин и экс­тракт рисового грибка; панзинорм-форте — липаза, амилаза,
трипсин, химотрипсин, холевая кислота и гидрохлориды амино­кислот; панкреофлат — панкреатин и диметикон;

• ферменты, содержащие лактазу (лактраза).

Все препараты вышеперечисленных групп содержат ферменты ПЖ, но в связи с различным фармакокинетическим действием они не являются взаимозаменяемыми и имеют четкие показания к применению. Необхо­димо учитывать, что ферментные препараты, содержащие желчные кисло­ты, увеличивают секрецию ПЖ, стимулируют перистальтику кишечника и моторику желчного пузыря, увеличивают осмотическое давление кишеч­ного содержимого с последующим развитием осмотической и секретор­ной диареи. Метаболизируясь в печени, они повышают ее функциональ­ную нагрузку, а в деконъюгированном состоянии желчные кислоты по­вреждают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Как нами отмечено выше использование препаратов этой группы нежелательно у больных ХП.

Выбор препарата для лечения ХП прежде всего должен быть основан на следующих показателях:

1) содержание липазы на один прием пищи до 30000 ЕД, т. к припанкреатической недостаточности в первую очередь нарушаетсяпереваривание жиров;

2) наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком, т. к липаза и трипсин, входящие в их состав,быстро теряют активность (при рН<4 и рН<3 соответственно), и до попадания в 12-перстную кишку может разрушаться до 92 % липазы;

3) малый размер гранул, наполняющих капсулы, т. к одновременная эвакуация препарата с пищей происходит при размере его частиц не более 2 мм;

4) быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки;

5) отсутствие желчных кислот в составе препарата.

Средством, удовлетворяющим этим требованиям и используемым в последнее время, является высокоактивный полиферментный препарат в виде минимикросфер (Креон), покрытый кислотозащитной (энтеросолюбильной) оболочкой. Важным свойством, повышающим эффективность ферментов, является способность активироваться в щелочной среде. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки микросфер растворя­ются и ферменты начинают действовать на большой поверхности, анало­гично физиологическим процессам пищеварения. Учитывая, что при экзокринной панкреатической недостаточности в первую очередь нарушает­ся переваривание жиров, признаком которого является стеаторея, исполь­зование препарата, имеющего энтеросолюбильную оболочку, увеличивает их всасывание в среднем на 20 % по сравнению с такой же дозой таблетированного средства, что также повышает эффективность терапии.

Ферментные препараты при ХП с внешнесекреторной недостаточнос­тью назначают пожизненно, однако вариабельность дозы зависит от со­блюдения больным диеты. Наиболее частой причиной отсутствия эффек­та ферментной терапии является инактивация препаратов в двенадцати­перстной кишке из-за закисления ее содержимого, что ведет к усиленной секреции желчи и панкреатического сока, к увеличению в ее просвете жидкости и, следовательно, снижению концентрации ферментов. Поэто­му для достижения максимального терапевтического дейстивия фермен­тов рекомендуется сочетать их прием с антацидами, содержащими гидро­окись алюминия (маалокс, дайджин и др.) по 1 дозе за 15 минут до и через 1 час после еды или Н2-блокаторами. Применение карбоната кальция и окиси магния чаще приводит к увеличению стеатореи.

Литература

1. Базаев А. В. Хирургическое лечение хронического панкреатита, 1989

2. Бока В. А. Диагностика и хирургическое лечение хронического панкреатита, 1991

3. Бэнкс П. А. Панкреатит, 1982

4. Глобай В. П. Диагностика и хирургическое лечение первичного хронического панкреатита, 1999

5. Данилов М. В., Федоров В. Д. Хирургия поджелудочной железы, 1995

6. Кузин М. И. Хронический панкреатит, 1990

7. Скуя Н. А. Заболевания поджелудочной железы, 1986

8. Шалимов А. А., Шалимов С. А., Нечитайло М. Е., Радзиховский А. П. Хирургия поджелудочной железы, 1997