ОСТРЫЕ ГЕПАТИТЫ 31 страница

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПАССИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

Применяемые с лечебной целью специфические антитела выпускаются промышленностью в виде иммунных сывороток или активных в иммунном отношении фракций — иммуноглобулинов. Их готовят из крови людей (гомологичные) или животных (гетерологичные). Гомологичные иммунные препараты обладают определенным преимуществом перед ге-терологичными в связи со сравнительно большой продолжительностью (до 1-2 мес) их циркуляции в организме и отсутствием у них побочных эффектов. Сыворотки и иммуноглобулины, изготовленные из крови животных, действуют сравнительно недолго (1—2 нед) и способны вызывать побочные реакции. Их можно применять только после проверки чувствительности организма больного с помощью внутрикожной пробы с разведенными препаратами. Сыворотку назначают при отрицательной пробе после предварительной десенсибилизации организма, осуществляемой путем последовательного подкожного (с интервалом в 30—60 мин) введения небольших порций этого вещества. Затем внутримышечно применяется вся доза лечебной сыворотки. При отдельных формах экзотоксических инфекций (токсическая дифтерия зева) 1/2—1/3 часть препарата при первом его введении может применяться внутривенно.
При положительной пробе на чувствительность к чужеродному белку гетерологичные препараты вводятся под наркозом или под прикрытием больших доз глюкокортикоидов.
Введение гетерологичных сывороток во всех случаях проводят после постановки больному капельницы (на фоне капельного введения кристаллоидных растворов). Эта процедура позволяет немедленно начинать оказывать неотложную помощь в случае развития неотложных состояний, связанных с применением чужеродного белка.
Эффективность иммунных сывороток (иммуноглобулинов) в значительной мере определяется оптимальной их дозой и своевременностью применения. Доза препарата должна соответствовать клинической форме инфекционного процесса и быть способной нейтрализовать не только циркулирующие в данный момент в организме антигены возбудителей заболевания, но и те, которые могут появиться в нем в промежуток времени между введениями препарата. Антимикробный и клинический эффект иммунных сывороток (иммуноглобулинов) тем выше, чем раньше они применяются. Назначение их после 4—5-го дня болезни редко дает выраженный положительный результат.
В настоящее время микробиологическая промышленность России и других стран производит иммунные сыворотки и иммуноглобулины для лечения больных различными инфекционными заболеваниями. Это предусмотрено в отношении возбудителей тех болезней, в патогенезе которых первостепенное значение играют экзотоксины (дифтерия, ботулизм, столбняк и др.), а также ряда опасных для здоровья людей болезней — стафилококковой инфекции, сибирской язвы, лептоспироза, гриппа, бешенства, клещевого энцефалита.
Дифтерия. Для лечения больных дифтерией в нашей стране выпускается очищенная и концентрированная методом «Диаферм-3» противодифтерийная сыворотка.
В ряде стран Европы и в США для этих целей производится также человеческий противодифтерийный гамма-глобулин.
Сыворотку получают из крови гипериммунизированных дифтерийным анатоксином лошадей. Ее доза и методика введения определяются клинической формой заболевания (см. раздел Дифтерия).
Ботулизм. Основным препаратом иммунотерапии больных ботулизмом является противоботулиническая лошадиная очищенная и концентрированная сыворотка типов А, В, С, Ей F. Для людей, имеющих аллергию к чужеродному белку (положительная проба на внутрикожное введение раствора сыворотки), может быть использован поливалентный противоботулинический гамма-глобулин отечественного производства, приготовленный из крови доноров, иммунизированных ботулоанатоксинами типов А, В и Е. В 1-й ампуле содержится одна лечебная доза препарата. Противоботулиническая сыворотка выпускается в виде комплектов моновалентных (в упаковке находится по одной ампуле сыворотки каждого типа) или поливалентных (в одной ампуле — антитоксины 3, 4 или 5 типов). В ампуле с моновалентной сывороткой содержится одна лечебная доза антитоксических тел соответствующего типа (для типа А — 10 000 ME, типа В - 5000 ME, типа С - 10 000 ME, типа Е - 10 000 ME, типа F - 300 ME). В каждой ампуле с поливалентной сывороткой находится то же количество антител против всех пяти или трех типов ботулотоксина (антитоксины типов С и F, в связи с ограниченной потребностью в них, обычно в комплект не включаются).
Лечение больных ботулизмом, когда неизвестен тип токсина, вызвавшего заболевание, начинается с применения поливалентного препарата или смеси моновалентных сывороток. Их вводят внутривенно. При затруднениях внутривенного применения сыворотки ее назначают внутримышечно. Обычно вводят 1 — 1,5 лечебной дозы препарата. При тяжелом течении заболевания сыворотки применяют повторно (1—4 раза) с интервалом в 6—8 часов в 1,5 раза большей дозе, чем при среднетяжелой форме болезни. Повторное введение осуществляется внутримышечно. Если в ранние сроки заболевания установлен тип возбудителя ботулизма, лечение больных осуществляют моновалентной сывороткой.
Продолжительность курса серотерапии определяется клинической формой заболевания и динамикой исчезновения неврологических, сердечно-сосудистых и других нарушений. При легкой форме патологического процесса она, как правило, не превышает 2 сут, а при тяжелой — 4—5 суток.
Столбняк. Для лечения больных столбняком предназначена противостолбнячная очищенная и концентрированная лошадиная сыворотка, а также человеческий противостолбнячный гамма-глобулин.
Сыворотку получают из крови лошадей, иммунизированных столбнячным анатоксином. Ее применяют больным столбняком внутримышечно по 100-200 тыс. ME (в зависимости от тяжести состояния больного). Одновременно с этим 5-10 тыс. ME препарата вводят в ткани, окружающие рану.
При аллергии организма больного к чужеродному белку целесообразно вместо сыворотки применять специфический гамма-глобулин, приготовленный из крови доноров, иммунизированных столбнячным анатоксином. Препарат назначается с лечебной целью однократно в дозе 6—12 мл внутримышечно.
Стафилококковая инфекция. При стафилококковой инфекции (стафилококковом сепсисе, стафилококковой пневмонии и др.) основным эффективным средством лечения больных являются препараты, содержащие специфические антитела — противостафилококковый иммуноглобулин, противостафилококковая плазма, а также производимый в некоторых странах ближнего зарубежья (Грузия) гетерогенный иммуноглобулин.
Противостафилококковый иммуноглобулин готовят из крови доноров, иммунизированных стафилококковым анатоксином. Препарат выпускают в ампулах по 3—5 мл, в которых содержится 100 ME специфических антител. Разовая (она же суточная) доза противостафилококкового иммуноглобулина при остром стафилококковом сепсисе должна составлять 10 МЕ/кг массы тела (следовательно, для больного массой 70 кг она равна количеству препарата, содержащегося в 7 ампулах). Курс лечения при стафилококковом сепсисе должен продолжаться 8—10 сут, при стафилококковой пневмонии 3—5 сут, при стафилококковом остеомиелите 5-8 сут и более. В связи с вязкой консистенцией противостафилококкового иммуноглобулина следует его набирать и вводить с помощью толстой иглы.
Противостафилококковая плазма является жидкой частью крови людей, иммунизированных стафилококковым анатоксином. Содержащийся в ней антитоксин (антитела) оказывает выраженный терапевтический эффект при заболеваниях стафилококковой этиологии — сепсисе, пневмонии, остеомиелите, перитоните, а также при локализованных гнойных процессах. В 1 мл плазмы содержится не менее 6 ME антитоксина.
Противостафилококковая плазма выпускается в замороженном состоянии (в стерильных пластиковых мешках емкостью от 10 до 250 мл) и в высушенном виде (в герметических стеклянных флаконах объемом 250 мл по 125 мл препарата — для внутривенного введения и во флаконах емкостью 10 мл по 2 мл препарата — для местного применения). Замороженную плазму перед употреблением оттаивают в подогретой до 37,0°С воде. Появляющиеся при этом хлопья вскоре растворяются, и плазма становится прозрачной. Появление на дне мешка с плазмой тонкого слоя осадка белого цвета не является противопоказанием для ее использования. Обязательным условием в этом случае является применение системы для переливания лечебных растворов, имеющей фильтр. Помутнение плазмы, наличие в ней грубого осадка, хлопьев, пленок — свидетельство инфицированности ее и негодности для применения в лечебных целях.
Сухую плазму перед использованием растворяют бидистиллированной водой. После этого она не должна содержать хлопьев, сгустков, осадка. Противостафилококковая плазма, как правило, применяется внутривенно. При остром стафилококковом сепсисе ее назначают по 200 мл один раз в 2 дня. При тяжелом течении заболевания кратность применения препарата увеличивают до 1—2 раза в сутки.
Противостафилококковый гетерогенный иммуноглобулин получают из крови лошадей, иммунизированных стафилококковым анатоксином. В 1 мл препарата содержится 800 ME антитоксина. При остром стафилококковом сепсисе назначают по 1—2 мл/сутки иммуноглобулина. Однако он обладает очень высокой реактогенностью и в 1/5 части случаев дает побочные реакции (в основном сывороточную болезнь).
Сибирская язва. Для иммунотерапии больных сибирской язвой предназначен противосибиреязвенный глобулин. Его получают из сывороток крови иммунизированных лошадей. Препарат выпускается в герметических флаконах по 20 мл и предназначается для внутримышечного введения. Его лечебная доза определяется тяжестью состояния больного и составляет 20-80 мл/сут. При тяжелой форме заболевания иммуноглобулин вводят и в последующие 3-5 дней в первоначальной дозировке. Больным, у которых обнаруживается аллергия к чужеродному белку, препарат вводится по жизненным показаниям. Эту процедуру осуществляют под наблюдением врача на фоне применения больших доз глюкокортикоидов с соблюдением ряда предосторожностей. Последовательно с интервалом в 15—20 мин вводят подкожно 0,5, 2,0 и 5 мл разведенного в 100 раз глобулина. При отсутствии реакции организма на раствор препарата через 20 мин вводят подкожно 0,1 мл не разведенного вещества, а через 30 мин — всю его лечебную дозу (внутримышечно). В случаях появления реакции организма на небольшие дозы глобулина его применяют под наркозом.
Лептоспироз. Препаратом иммунотерапии больных лептоспирозом является противолептоспирозный гамма-глобулин. Его получают из крови гипериммунизированных волов. Препарат содержит антитела против антигенов пяти наиболее распространенных возбудителей заболевания — grippotyphosa, pomona, icterohaemorrhagie, canicola, tarasovi. Его применяют после проверки чувствительности организма больного к чужеродному белку. При отрицательной внутрикожной пробе на разведенный в 100 раз гамма-глобулин, его назначают после предварительной десенсибилизации организма путем последовательного подкожного (с интервалом в 20—30 мин) введения различных доз препарата. Лечебную дозу лекарственного вещества применяют внутримышечно: в 1-е сутки — 10—15 мл, во 2-е и 3-й — по 5—10 мл.
Грипп. Для лечения больных гриппом используется противогриппозный гамма-глобулин. Его получают из крови доноров, иммунизированных живой вакциной вирусов гриппа А и В. Доза препарата определяется клинической формой заболевания и составляет 6—12 мл. При отсутствии выраженного эффекта его назначают через каждые 6 часов в течение 1—2 сут.
Клещевой энцефалит. При этом заболевании используется противоэнцефалитный гамма-глобулин, изготовленный из крови лошадей, иммунизированных вирусом клещевого энцефалита, или иммуноглобулин из крови иммунизированных людей. Первый из них представляет собой чужеродный белок и способен вызывать побочные реакции. В связи с этим его применяют редко, в соответствии с общепринятыми правилами использования гетерологичных лекарственных веществ белковой природы. Предварительно проверяют чувствительность организма к чужеродному белку с помощью внутрикожной пробы. При наличии аллергии к препарату его вводят внутримышечно после предварительной десенсибилизации организма с помощью дробного (с интервалом в 20—30 мин) подкожного введения разведенной (в 100 раз) сыворотки (по 0,5, 2,0 и 5 мл). В случаях, когда в ходе десенсибилизации появляется реакция на одну из доз введенного препарата, его применяют под наркозом или же вместо гетерологичного иммуноглобулина применяют человеческий. В случаях использования гетерологичного лекарственного вещества одновременно осуществляют мероприятия по профилактике сывороточной болезни (за 15—20 мин до введения иммуноглобулина больному и в последующие 7 сут применяют антигистаминные средства, хлорид кальция, глюкокор-тикоиды). Доза иммуноглобулинов против клещевого энцефалита определяется клинической формой заболевания (6 мл/сут — при легкой, 12 мл — при среднетяжелой и 24 мл — при тяжелой).
Полиомиелит. Паротит. Для предупреждения осложненного течения этих заболеваний в ранние сроки манифестирования инфекционного процесса применяют нормальный человеческий иммуноглобулин (20 мл внутримышечно). Препарат производится из плацентарной, абортной и венозной крови людей.
Осложнения при применении иммунных сывороток. Гамма-глобулины из крови человека отличаются ареактогенностью. Только у отдельных людей, обладающих чрезвычайно высокой чувствительностью, они могут вызывать кратковременное повышение температуры тела. Иногда возникает реакция на повторное введение этих препаратов: через 1—3 дня после применения сыворотки развивается зудящая уртикарная сыпь.
Побочные реакции наблюдаются преимущественно при использовании иммунных сывороток и гамма-глобулинов, изготовленных из крови иммунизированных животных. Они обусловлены в основном формированием в организме больных иммунных реакций к антигенам чужеродного белка и проявляются анафилактическим шоком или сывороточной болезнью.
Анафилактический шок связан со способностью антигенов белков животных индуцировать синтез IgE. В этих случаях через несколько секунд - минут после введения препарата (противодифтерийной, противоботулинической и других сывороток, противолептоспирозного и др. гамма-глобулинов из крови животных) он вызывает иммунную реакцию, сопровождающуюся внезапным развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности, способной вызвать гибель больного.
Наряду с отмеченным, гетерологичные сыворотки обусловливают выработку в организме больных противосывороточных антител классов IgA, IgM, IgG. Последние способны взаимодействовать с молекулами применяемого чужеродного белка, образовывать иммунные комплексы антиген—антитело. Особенно много их образуется при продолжительном введении иммунных сывороток. В этих случаях происходит поражение иммунными комплексами капилляров, лимфатических сосудов, синовиальных оболочек, а также тканей внутренних органов. Клинический синдромокомплекс этого состояния называется сывороточной болезнью.
Сывороточная болезнь развивается через 7—12 сут с момента начала серотерапии и характеризуется лихорадкой, полиаденитом, уртикарной, эритематозной или другого характера сопровождающейся зудом экзантемой, артралгическим, невралгическим, гепатолиенальным синдромами, тахикардией, лейкопенией, относительным лимфоцитозом, тромбоцитопенией, повышением СОЭ и другими изменениями.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПАССИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

Она используется, в основном, в острый период инфекционных заболеваний, в отношении возбудителей которых не разработаны или по каким-либо причинам отсутствуют иммунные сыворотки (иммуно-глобулины) — при тяжелой форме брюшного тифа, дизентерии и других болезнях бактериальной этиологии. Наиболее доступным, сравнительно легко выполнимым и эффективным способом неспецифической пассивной иммунотерапии являются трансфузии свежей одногрупповой донорской крови (по 100—150—200 мл/сут). Однако наличие при этом определенной вероятности инфицирования больных вирусами возбудителей гепатитов В, С, иммунодефицита человека и других делает целесообразным использовать этот метод лечения только по жизненным показаниям с выполнением всех предосторожностей по предупреждению передачи упомянутых инфекций.

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

Основана на применении препаратов из антигенов возбудителей заболевания (вакцин). Применение в острый период инфекционного заболевания противопоказано, так как она способна увеличить иммунодепрессивный эффект, обусловленный инфекционным процессом, и способствовать неблагоприятному его течению. Вакцины, как правило, следует назначать в период ремиссии болезней с целью обеспечить формирование полноценного иммунитета, способного предупредить развитие их рецидивов, или при затяжном и хроническом течении с незначительно выраженными клиническими проявлениями инфекционного процесса.
Лечебные вакцины применяют внутривенно, внутримышечно, подкожно и внутрикожно. Наиболее эффективным способом является внутрикожный.
Весьма важным требованием специфической активной иммунотерапии является правильный выбор для каждого больного рабочей дозы вакцины. Большие дозы препарата могут оказать иммунодепрессивное действие и вызвать рецидив заболевания, а малые — вообще не дают необходимого эффекта.
В период применения вакцин с лечебной целью противопоказано использование глкжокортикоидов, антибиотиков, цитостатиков и других веществ, угнетающих формирование иммунитета.
Важным условием эффективности специфической активной иммунотерапии является применение в этот период препаратов, обеспечивающих активность метаболических процессов иммунокомпетентных клеток (метилурацил, нуклеинат натрия, пентоксил, витамины).
Брюшной тиф. Для профилактики рецидивов заболевания используется гретая моновакцина с титром 20 млн микробных тел в мл. Ее применяют через 1 сутки после нормализации температуры тела. Обычно препарат вводят внутрикожно в ладонную поверхность предплечий по ОД мл: в 1-й день — 3 инъекции, во 2-й — 4 и т. д. до 10.
Бруцеллез. Многообразие клинических форм заболевания и различие механизмов поражения макроорганизма при них определяют различные подходы к методам специфической активной иммунотерапии больных. При остросептическом бруцеллезе она противопоказана в остром периоде и осуществляется только во время его ремиссии с целью формирования иммунитета, способного предупредить развитие рецидива. В этих случаях в основном используют внутрикожный способ введения бруцеллезной вакцины. Предварительно из промышленного препарата, имеющего титр 1 млрд микробных клеток, готовят ряд разведении. С их помощью определяют рабочую дозу лекарственного вещества (та, которая на месте внутрикожной инъекции вызывает гиперемию и инфильтрацию кожи размером около 10 мм в диаметре). Количество ежедневных инъекций вакцины, а также продолжительность курса лечения те же, что и при других инфекционных заболеваниях.
Используют также и подкожный способ применения бруцеллезной вакцины. Вводят по 10-20-40-80-150-250-400-600-900 млн микробных тел препарата с интервалом в 3—4 дня.
При хронических формах бруцеллеза ведущее значение в поражении макроорганизма имеют аллергические (иммунные) реакции, связанные с микробными антигенами. Снизить или подавить их выраженность представляется возможным путем применения весьма больших доз бруцеллезной вакцины. Ее назначают в острый период заболевания внутривенным способом. В этих случаях часто развиваются тяжелые поствакцинальные реакции. С целью их предупреждения используется двухэтапный способ внутривенного использования препарата: вводят половинную его дозу (0,3—0,5 млн микробных тел), а через 2 ч — вторую ее часть (0,3—0,5 млн микробных тел). Вакцина вводится повторно через 3—4 дня между первыми 5 процедурами и через 7 дней — между последующими, увеличивая каждый раз ее дозу в два раза. Вместе с тем, в случаях резко выраженной реакции организма на применение препарата, его дозу уменьшают, а интервал удлиняют. При слабой реакции следует поступать наоборот.
Дизентерия. Для лечения больных хронической дизентерией используется спиртовая дизентерийная вакцина, содержащая в 1 мл препарата 1 млрд убитых шигелл Флекснера и 500 млн микробных клеток Зонне. В качестве рабочей концентрации препарата используется его разведение с содержанием 300 млн микробных клеток в 1 мл. Его вводят внутрикожно по той же методике, что и брюшнотифозную вакцину.
Туляремия. Для лечения больных с затяжным течением туляремии применяется туляремийная вакцина. Ее назначают подкожно по 1,0—5,0—10,0 и 15,0 млн микробов на инъекцию с интервалом в 5 сут.
Токсоплазмоз. Одним из важнейших лечебных мероприятий при хроническом токсоплазмозе является вакцинотерапия токсоплазмином. Ее осуществляют внутрикожно по общепринятой методике: определяют рабочую концентрацию токсоплазмина и ежедневно вводят препарат в ладонную поверхность предплечий (по 0,1 мл в 3 участка кожи в 1-й день, в 4 — во 2-й и т. д., доводя до 10 инъекций на 8-й день лечения).

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

Основана на применении неспецифических антигенных препаратов, позволяющих изменять (повышать) реактивность иммунной системы и неспецифических факторов защиты микроорганизма. Как и специфическая активная иммунотерапия, она может применяться только в период ремиссии, а также в случаях затяжного или хронического течения инфекционных заболеваний при незначительно выраженных проявлениях инфекционного процесса и отсутствии лихорадки.
В настоящее время чаще всего для этих целей рекомендуются пирогенал (липополисахарид бактерий Salmonella Typhi) и продигиозан (липополисахарид бактерий В. Prodigiosuni). Их применение вызывает активацию естественных киллеров, макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, повышает функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, влияет на терморегуляторные процессы и др.
Пирогенал назначают внутримышечно 1 раз в 3—4 дня, начальная доза препарата в зависимости от массы тела составляет 7—7,5 мкг. В последующем при каждой инъекции ее подбирают индивидуально. Если температурная реакция на введение препарата продолжалась 1—3 ч, последующая доза препарата увеличивается на 5 мкг. При более выраженной гипертермии ее составляют такой, как и при предыдущем введении препарата. Курс лечения составляет 5—10 инъекций.
Продигиозон применяют внутримышечно 1 раз в день. Начальная доза аппарата — 25 мг. Через каждые 4 дня ее увеличивают в 2 раза. Максимальная разовая доза проигиозона составляет 100 мг.
Более новым (в историческом аспекте) вариантом неспецифической активной иммунотерапии является иммунокоррекция (иммуномодуляция). Она осуществляется с помощью биологических (препараты тимуса — тималин и Т-активный интерлейкин-2, интерфероны) и химических (декарис, амиксин, циклоферон, неовир) препаратов, обладающих способностью повышать активность функциональных структур иммунной системы.
Некоторые из перечисленных средств (препараты тимуса и декарис, левамизол) в основном обладают способностью стимулировать созревание популяции Т-лимфоцитов. Однако применение их в остром периоде тяжело протекающих инфекционных заболеваний оказывается неэффективным. Это объясняется тем, что в подобных случаях депрессия иммунокомпетентных клеток обусловлено чрезвычайно большой микробной антигенемии. Увеличение количества иммунокомпетентных клеток в организме не влияет на их функциональное состояние, а соответственно, и на механизмы самогенеза. В связи с этим препараты тимуса и декарис показано применять при рецидивирующей затяжной, вялотекущей формах инфекционного процесса, сопровождающихся существенным снижением в крови количества Т-лимофоцитов. Тималин назначают внутримышечно 1 раз в день по 10—20 мг в течение 510 сут. Т-активные применяют подкожно 1 раз в день по 1 мл 0,01% раствора. Тимоген (синтетический аналог препаратов тимуса) используют внутримышечно 1 раз в день по 1 мл 0,01% раствора в течение 5—10 сут. Декарис дают внутрь по 0,075 г 1 раз в день (на ночь) в течение 5—10 сут.
Интерлейкин-2 продуцируется в организме субпопуляцией Т-лимфоцитов, именуемых хелперами (помощниками). Обладает способностью усиливать дифференцировку и функциональную активность эффекторных иммунокомпетентных клеток, естественных киллеров и многих неспецифических факторов защиты макроорганизма. Для медицинских целей создана технология производства рекомбинантного интерлейкина-2. В генетический аппарат штамма пекарских дрожжей встроен ген человеческого ИЛ-2. Синтезируемый таким путем интерлейкин-2 получил название Ронколейкина. Обладает противовирусным, противобактериальным и противогрибковым эффектом. Его рекомендуют применять в качестве средства активной неспецифической терапии при тяжелой форме различных инфекционных заболеваний. Препарат применяют 1 раз в день внутривенно (капельным способом по 250 000—500 000 ME в течение 4—6 часов). При необходимости его вводят повторно с интервалом 1—2 дня.
Регуляторами реактивности иммунной системы организма являются и интерфероны. Помимо противовирусного действия они стимулируют созревание клеток костного мозга, активируют Т- и В-лимфоциты, макрофаги, естественные киллеры, способствуют синтезу цитоксинов, обладающих противовоспалительным эффектом. Однако в связи с целым рядом причин интерфероны для иммунокоррекции практически не используют. Их применяют в основном как противовирусные средства. Более перспективным в этом отношении оказались препараты группы интерфероногенов — амиксин, циклоферон, неовир, обладающие способностью стимулировать продукцию эндогенного интерферона. Они оказывают определенный положительный терапевтический эффект не только при многих вирусных (острые и хронические вирусные гепатиты В, С, D, G, герпетическая инфекция и др.), но и при других инфекционных заболеваниях, сопровождающихся недостаточностью иммунной системы.
Амиксин назначают внутрь по 0,125 г: в первый день - 2 таблетки а затем - через каждые 48 часов по 1 таблетке
Циклоферон применяют внутримышечно по 2 мл 12 5% раствооа 1 пя, в день или через день (5-10 инъекций на курс лечения)

 

 

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЬНЫХ

Глкжокортмкостероиды (ГКС) — гормональные вещества с исключительно широким спектром действия на жизненно важные системы и функции организма. В связи с этим они нашли применение в патогенетической терапии очень многих заболеваний, в том числе инфекционных.
Продукция ГКС регулируется центральной нервной системой через гипоталамус и гипофиз. Под воздействием центральной нервной системы в гипоталамусе вырабатывается рилизинг-фактор, способствующий образованию в передней доле гипофиза адренокортикотронного гормона (АКТГ), который в свою очередь стимулирует синтез в коре надпочечников гидрокортизона (кортизола) — основного гормона класса ГКС. Гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников составляют саморегулирующую систему, функционирующую по принципу обратной связи. Продолжительное избыточное поступление в кровь ГКС угнетает ее функцию на всех уровнях (гипоталамус, гипофиз, кора надпочечников), проявляясь клинически в виде надпочечниковой недостаточности.
В течение суток в состоянии покоя кора надпочечников вырабатывает до 16 мг кортизола. В зависимости от биоритма и потребностей организма нормальный уровень кортизола варьирует от 0,04 до 0,2 мг/л плазмы с максимальной продукцией с 4 до 8 ч утра с минимальной — к 24 ч. Около 90 % ГКС связываются с белками плазмы, становясь таким образом неактивными. В виду низкого аффинитета этих соединений (в частности — с альбумином) связанные ГКС являются своеобразным резервуаром на случай повышенной потребности.
Механизм воздействия ГКС на клетки-мишени состоит из нескольких последовательных этапов: свободного проникновения в клетку, связывания со специфическими рецепторными белками, трансформации комплекса ГКС-рецепторный белок в ядро, усиления транскрипции генетического кода со структурных генов с образованием и РНК. В конечном счете происходит стимуляция специфической функции клеток. Следует учитывать, что при определенной патологической ситуации может возникнуть нарушение любого из перечисленных звеньев, что ведет к относительной глюкокортикостероидной недостаточности, которая может быть избирательной к отдельным клеточным структурам, страдающим от патологического процесса. В таких случаях дополнительное введение ГКС может оказаться не только бесполезным (без терапевтического эффекта), но и вредным (нежелательная стимуляция других органов и систем). Глюкокортикостероиды играют важную роль в поддержании равновесия внутренней среды организма (гомеостаза), моделируя (усиливая или ослабляя) уровень физиологических и биологических процессов в изменяющихся условиях жизнедеятельности. Кроме того, ГКС предопределяют воздействие на клетки других веществ и процессов (пермиссивная, медиаторная, посредническая функция, защита от повреждающих влияний). В экстремальных ситуациях они обеспечивают приспособление организма к повышенным потребностям и условиям функционирования. Такая универсальная роль ГКС обусловлена их многосторонним воздействием на различные звенья обмена веществ, на проницаемость биологических мембран, иммуногенез и воспалительную реакцию, на функциональное состояние различных органов и систем.
Глюкокортикостероиды активно влияют на белковый обмен путем ограничения на уровне микросом включения аминокислот во вновь синтезируемые белки. Одновременно осуществляется катаболическое воздействие путем стимуляции расщепления аминокислот с превращением их углеродной цепи в глюкозу. В то же время в печени под влиянием ГКС индуцируются ферменты синтеза альбумина. При дополнительном и длительном введении ГКС в связи с усиленным распадом аминокислот происходит повышенное выведение азота с мочой, возникает отрицательный азотистый баланс. Распад белков лимфоидной ткани способствует их атрофии, а распад матрикса костной ткани — процессам вымывания
из нее кальция.
Глюкокортикостероиды оказывают существенное влияние на углеводный обмен. Они индуцируют синтез ферментов глюконеогенеза, способствуя образованию глюкозы из аминокислот и уменьшают чувствительность к инсулину при одновременном повышении активности инсулиназы. В результате растет уровень сахара в крови, необходимый для повышенных энергозатрат. Однако при длительном стимулирующем воздействии на инсулярный аппарат поджелудочной железы может произойти его истощение с развитием так называемого стероидного диабета. Обычно он протекает достаточно легко, купируется диетой, снижением и постепенной отменой ГКС.
Глюкокортикостероиды являются одним из важных звеньев нейрогуморальной регуляции обмена жиров, мобилизации их периферических запасов. В результате расщепления жирных кислот происходит накопление в крови кетоновых тел, возникает гипергликемия. При продолжительном применении ГКС катаболизирующий эффект сочетается с отложением жировой ткани на спине, животе, щеках.
Изменения в минеральном обмене при введении ГКС заключаются в усилении реабсорбции натрия почечными канальцами при одновременном выведении с мочой калия и кальция. В случаях продолжительного применения ГКС могут развиться гипокалиемия, метаболический алкалоз, гипокальциемия с остеопорозом.
Глюкокортикостероиды характеризуются исключительно мощным противоспалительным действием, в основе которого лежит уменьшение проницаемости сосудистых стенок и тканевых мембран вследствие торможения активности тканевой гиалуронидазы и расщепления гиалуроновой кислоты. Кроме того, ГКС блокируют выделение из тучных клеток гистамина, серотонина, ацетилхолина, кининов, усиливают связывание гистамина с белками и его выведение из организма. Они активируют секрецию гистаминазы и тормозят действие гистамина на капиллярном уровне. В конечном итоге происходит уменьшение воспалительной реакции в результате снижения проницаемости сосудов, экссудации и миграции лейкоцитов. Подавлению воспалительной экссудации способствует также повышение под влиянием ГКС тонуса капилляронов.
Хорошо известен и выраженный иммунодепрессивный эффект ГКС, который заключается в угнетении фагоцитоза, затруднении переработки антигена, разрушении малых лимфоцитов и атрофии лимфоидной ткани. Под влиянием ГКС форсируется разрушение циркулирующих в крови антител и тормозится синтез иммуноглобулинов (вследствие стимуляции катаболизма белков).
Иммунодепрессивный и противоспалительный эффекты ГКС лежат в основе их мощного антиаллергического воздействия. Оказывая тормозящее влияние на пролиферацию фибробластов, они способствуют уменьшению разрастания соединительной ткани в случаях хронического воспалительного процесса. Необходимо иметь в виду, что ГКС при определенных условиях могут способствовать задержке санации организма и провоцировать генерализацию инфекции. В минимальных, физиологических дозах ГКС являются незаменимым средством регуляции сложных процессов жизнедеятельности. При дополнительном введении они оказывают общетонизирующий эффект. Отмечаются усиление секреции соляной кислоты и пепсина в желудке, тахикардия, повышение артериального давления, усиление работы сердца, возбуждение центральной нервной системы. Изменяются скорость и направленность многих физиологических процессов. Все это вместе взятое составляет основу адаптации, т.е. приспособления организма к постоянно меняющимся условиям существования. Это особенно важно в случаях микробной агрессии, составляющей сущность инфекционного заболевания. При его тяжелом течении, когда микробы выступают в качестве чрезвычайного раздражителя, требуется мобилизация всех приспособительных реакций, обеспечивающих защиту тканей от разрушения и более высокий уровень функционирования жизненно важных органов и систем. При инфекционных заболеваниях можно выделить ряд показаний к терапии ГКС. Некоторые из них следует рассматривать как абсолютные. К ним относятся: анафилактический шок, инфекционно-токсический шок, синдром Яриша—Гексгеймера, эпидермальный некролиз (синдром Лайела), отек-набухание головного мозга с угрозой вклинения, острая печеночная недостаточность.
К безусловным (абсолютным) показаниям и заместительной терапии относится синдром Уотерхауза—Фридериксена — острая тотальная надпочечниковая недостаточность. В соответствии с теорией Г. Селье о механизмах адаптации любой агрессивный фактор, независимо от его характера, вызывает стресс — стереотипную реакцию напряжения, которая протекает в фазах тревоги, сопротивления и истощения. В фазу тревоги происходит резкая активация надпочечников с выделением максимального количества ГКС, обеспечивающих выживание в экстремальных условиях. Если стрессор чрезмерный, то может наступить острая недостаточность коры надпочечников. Таким чрезмерным раздражителем является сверхострое, молниеносное, крайне тяжелое течение некоторых инфекций с выраженным токсикозом, вазопатией и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием. К ним относятся менингококцемия, тяжелые формы гриппа, лептоспироза, геморрагических лихорадок. Возникающая острая надпочечниковая недостаточность — синдром Уотерхауза—Фридериксена — проявляется резким падением артериального давления с ареактивностью сосудов к вазопрессорам, тахикардией, олигоанурией, гипотермией. Характерны миалгии, боли в эпигастральной области, рвота. При синдроме Уотерхауза-Фридериксена, как правило, выпадает функция как коркового, так и мозгового слоев надпочечников, что требует, наряду с экстренным введением ГКС, применения минера-локортикоидов и катехоламинов.
Фаза сопротивления возникает при продолжительном воздействии стрессора. Она характеризуется повышенным функционированием надпочечников и выделением дополнительного количества ГКС для обеспечения функционирования организма в чрезвычайных условиях. В инфекционной патологии фаза сопротивления соответствует стадии разгара заболевания. Чем она тяжелее и продолжительнее, тем вероятнее наступление фазы истощения — недостаточности функции коры надпочечников, требующей дополнительного введения ГКС. Типичным примером инфекций с вероятным истощением функции коры надпочечников являются острые манифестированные тяжелые формы вирусных гепатитов, тифопаратифозные заболевания. Чем продолжительнее период разгара инфекционного заболевания, тем вероятнее наступление фазы истощения надпочечников, а следовательно и необходимости дополнительного введения ГКС.
При острых инфекционных заболеваниях может быть использован противовоспалительный механизм действия ГКС. Известно, что воспаление представляет собой защитную реакцию, направленную на локализацию и обезвреживание инфекционного агента. Однако избыточное (гиперергическое) воспаление становится мощным, крайне опасным патологическим фактором, вызывающим разрушение тканей и острое нарушение функции жизненно важных органов и систем. В связи с этим ГКС показаны больным тяжелыми формами вирусных гепатитов с угрозой острой печеночной недостаточности, менингоэнцефалитов, эпидемическим паротитом, осложненным орхитом, панкреатитом. Они должны применяться при крупе, обтурационных трахеобронхитах, в случаях бронхиолита, при лечении больных пневмонией с возможной деструкцией ткани легких.
Подавляя гиперергическое воспаление, ГКС оказывают также и несомненный дезинтоксицирующий эффект, обусловленный уменьшением поступления в кровь микробных эндотоксинов, продуктов тканевого распада и биологически активных веществ — медиаторов воспаления. Этому способствует и оптимизация гемодинамики (в частности микроциркуляции), с улучшением транспорта токсических субстанций к экскреторным органам.
ГКС целесообразно использовать для профилактики и лечения сывороточной болезни, и других протекающих менее драматично аллергических реакций (крапивница, токсикодермия, капилляротоксикоз и др.). Они показаны при лечении инфекционных болезней с преобладающим аллергическим компонентом (бруцеллез). В связи с иммуносупрессивным эффектом ГКС применяют при аутоммунных осложнениях инфекционного процесса (миокардиты, нефропатии, полиартриты и т.п.). Оказывая тормозящее влияние на пролиферацию фибробластов, ГКС могут быть полезными при инфекционных заболеваниях, в патогенезе которых важную роль играет разрастание соединительной ткани, например, при хронических формах вирусных гепатитов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях, когда организму инфекционного больного угрожает катастрофа вследствие избыточной воспалительной или аллергической реакций, сомнений в целесообразности их назначения не должно быть. Нельзя допускать фатальных исходов болезни при критических состояниях, в случаях гиперергического воспаления из-за боязни инфекционных или неинфекционных осложнений. В качестве средства выведения инфекционного больного из катастрофы замены глюкокортикостероидам нет.
В настоящее время в арсенале врача имеется значительное количество гормональных препаратов, относящихся к классу ГКС. Сравнительная эффективность различных ГКС отражена в табл. 14. Чаще всего используют преднизолон, который по противовоспалительному эффекту в 5 раз сильнее естественного гормона коры надпочечников кортизола и при этом в меньшей степени задерживает в организме натрий. Этого нежелательного воздействия практически лишен метилпреднизолон, что делает его предпочтительным при лечении больных, склонных к отекам. Кроме того, он в минимальной степени обладает ульцерогенными свойствами. Метилпреднизолон при внутримышечном введении медленнее всасывается, что обеспечивает более продолжительный и равномерный терапевтический эффект. Из других глюкокортикостероидов особого внимания заслуживают триамцинолон и дексаметазон, которые выгодно отличаются от гидрокортизона (кортизола) и преднизолона еще более выраженной противоспалительной активностью.
Триамцинолон при высоком противоспалительном потенциале и катаболическом эффекте в меньшей степени оказывает гипергликемическое и гипертензивное действие. Следовательно, его лучше назначать больным со склонностью к гипергликемии или артериальной гипертензии. В связи с достаточно сильно выраженным иммуносупрессивным эффектом, триамцинолон может применяться при лечении больных с преобладающим аутоиммунным компонентом в патогенезе заболевания (хрони ческий вирусный гепатит) или в случаях осложнений иммуно-аллергического характера (полиартриты, миокардиты, нефропатии и др.).

Дексаметазон при более выраженном, чем преднизолон, противоспалительном и противоаллергическом эффектах, оказывает противошоковое действие, практически не влияет на водно-электролитный баланс.
При выборе препарата, следует учитывать также и его другие фармакологические свойства, особенно в случаях продолжительных курсов лечения и при назначении ГКС больным с сопутствующей соматической патологией (язвенная болезнь, гипертоническая болезнь и другие заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет и т.п.), когда так называемые побочные действия ГКС могут в значительной мере ухудшить состояние больного.
Определение доз ГКС зависит от характера патологического процесса и целей их применения. Условно можно выделить так называемые мега-дозы, максимальные, оптимальные и поддерживающие суточные дозы.
Мегадозы составляют 10—15 мг преднизолона на 1 кг массы тела больного. Они рекомендуются исключительно при проведении интенсивной терапии больных с инфекционно-токсическим шоком. Однако в контролируемых исследованиях их преимущество перед максимальными дозами не доказано.
Максимальные суточные дозы соответствуют 180—240 мг преднизолона. Их обычно рекомендуется назначать в случаях, когда имеются абсолютные показания к применению ГКС. При этом они вводятся парентерально, а в случаях циркуляторных расстройств (шоковые состояния) — только внутривенно.
После выведения больных из критических состояний переходят на оптимальные суточные дозы. Они составляют 60 мг преднизолона в сутки для приема внутрь с учетом того обстоятельства, что в состоянии стресса надпочечники выделяют примерно эквивалентное количество ГКС. При парантеральном введении их доза должна быть увеличена в 2 раза. Клинический опыт свидетельствует, что именно такие суточные количества ГКС обеспечивают достаточные противоспалительный, десинсибилизи-рующий, антитоксический эффекты, защищают организм от тяжелых аллергических реакций, являются средством предупреждения инфекционно-токсического шока.
Поддерживающие дозы — индивидуально подобранные минимальные количества ГКС, оказывающие терапевтический эффект при хронических воспалительных процессах с преобладающим аутоиммунным компонентом (хронические гепатиты).
Курс лечения при острых инфекционных заболеваниях определяется продолжительностью разгара заболевания, когда могут произойти катастрофические необратимые изменения в жизненно важных органах и системах. Следует при этом учитывать, что период разгара болезни может сокращаться под влиянием этиотропных средств и что назначение ГКС не всегда совпадает с началом периода разгара болезни. При назначении мега или максимальных доз ГКС в случаях критических состояний после их купирования целесообразно перевести больных на оптимальные дозы.
Важной проблемой лечения ГКС являются порядок и темп их отмены. Известно, что при поступлении в кровь ГКС срабатывает система отрицательной обратной связи, в результате чего угнетается функции гипоталамуса—гипофиза—коры надпочечников, особенно при продолжительных курсах лечения. Может возникнуть ситуация, когда после отмены ГКС кора надпочечников не вырабатывает нужного количества эндогенных гормонов, необходимых для нормального функционирования организма. Возникает состояние , которое определяется как синдром отмены. Синдром отмены характеризуется нарастающей общей слабостью, вялостью, снижением аппетита, артериальной гипотензией. Отмечаются снижение реакции на адреналин и гистаминопексия. Повышаются проницаемость капилляров и воспалительный потенциал тканей. Депрессия системы гипоталамус-гипофизкора надпочечников обычно наступает через 10—12 дней лечения. Следовательно, при коротких курсах она не успевает развиться, поэтому отмена ГКС может осуществляться сразу или в течение 2—3 дней. При более продолжительных курсах лечения целесообразно придерживаться формулы: время применения оптимальных доз равно времени постепенной их отмены. Следует иметь в виду, что в случаях преждевременной отмены ГКС или преждевременного снижения их суточных доз может наступить обострение инфекционного процесса, которое часто неправильно трактуется как рецидив болезни. В случаях появления синдрома отмены или обострения патологического процесса следует возвратиться к предыдущей дозе. Снижение суточной дозы начинают со второй половины дня (с учетом биоритма естественной продукции ГКС). Если период отмены продолжительный, то суточные дозы уменьшаются через каждые 2—3 и более дней.
Побочное действие или осложнения ГКС терапии представляют собой результат усиления их физиологического действия и наблюдаются преимущественно при продолжительном применении. Характер побочного действия, клинические проявления и профилактические меры представлены в табл. 15. Опасными для жизни осложнениями являются язвы желудочно-кишечного тракта («стероидные язвы желудка») и инфекционные осложнения. Причиной язв является повышенная секреция обкладочными клетками желудка соляной кислоты и пепсина с одновременной блокадой защитных физиологических механизмов. Преимущественная локализация язв — пилорический отдел желудка. Появляются изжога, боли в эпигастральной области, а в тяжелых случаях — желудочное кровотечение. Снижению риска этого опасного осложнения способствуют прием ГКС после еды, а в случае появления в процессе лечения изжоги — назначение антацидных препаратов. Больным с сопутствующими гастроду-оденитом, хроническим гиперацидным гастритом, язвенной болезнью в анамнезе целесообразно, кроме антацидных средств, принимать блокаторы H+-гистаминовых, М-холинорецепторов или ингибиторы Н+-К+-АТФ-азы. Лечение глюкокортикостероидами больных с язвенным анамнезом всегда должно быть обоснованным, с выбором наименее опасных препаратов, сопровождаться целенаправленным клиническим обследованием, регулярными анализами испражнений на скрытую кровь.
Инфекционные осложнения терапии глюкокортикостероидами обусловлены их иммуносупрессивным и противовоспалительным действием на организм. Следует учитывать, что эти свойства проявляются, как правило, в случаях длительного приема больными ГКС. Тем не менее, назначение их всегда должно сопровождаться обследованием на предмет выявления скрытого туберкулеза, хронической очаговой инфекции. Следует учитывать опасность для таких больных инфицирования в процессе проведения инвазивных методов обследования и лечения.

Проинфекционный эффект снижается путем назначения противомикробных средств, стимуляторов неспецифической резистентности, сбалансированного питания.
В связи с возможными осложнениями относительными противопоказаниями к назначению ГКС являются язвенная болезнь, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, тяжелый атеросклероз, психические расстройства (за исключением инфекционно-токсической энцефалопатии), синдром Иценко-Кушинга, остеопороз, туберкулез, активная хроническая очаговая инфекция. Однако в случаях крайне тяжелого патологического процесса применение этих препаратов обусловлено жизненными показаниями.
К настоящему времени накоплен обширный опыт лечения инфекционных больных глюкокортикостероидами. Преувеличение их эффективности и расширение показаний к их применению сменились не всегда оправданным скепсисом. Однако ГКС были и остаются мощным средством патогенетической терапии при инфекционных заболеваниях, особенно с угрозой развития критических состояний или неблагоприятных исходов.

 








Дата добавления: 2015-07-14; просмотров: 520;


Поиск по сайту:

При помощи поиска вы сможете найти нужную вам информацию.

Поделитесь с друзьями:

Если вам перенёс пользу информационный материал, или помог в учебе – поделитесь этим сайтом с друзьями и знакомыми.
helpiks.org - Хелпикс.Орг - 2014-2024 год. Материал сайта представляется для ознакомительного и учебного использования. | Поддержка
Генерация страницы за: 0.012 сек.