Антибиотики. Из нескольких тысяч открытых антибиотиков львиная доля принадлежит актиномицетам

Из нескольких тысяч открытых антибиотиков львиная доля принадлежит актиномицетам. Среди актиномицетов наибольший вклад вносит род Streptomyces, включая тетрациклины (один только вид Streptomyces griseus синтезирует более пятидесяти антибиотиков). Наиболее распространенными с коммерческой точки зрения оказались пенициллины, цефалоспорины и тетрациклины. Начиная с середины 1960-х гг. в связи с возросшей сложностью выделения эффективных антибиотиков и распространением устойчивости к наиболее широко применяемым соединениям у большого числа патогенных бактерий исследователи перешли от поиска новых антибиотиков к модификации структуры уже имеющихся. Они стремились повысить эффективность антибиотиков, найти защиту от инактивации ферментами устойчивых бактерий и улучшить фармакологические свойства препаратов.

Большинство исследований было сосредоточено на пенициллинах и цефалоспоринах, структура которых включает четырехчленное b-лактамное кольцо. Добавление к b-лактамному кольцу метоксильной (СН3О)-группы привело к появлению цефамицинов, близких к цефалоспоринам и эффективных как против грамотрицательных, так и против пенициллиноустойчивых микробов. Полусинтез состоит в замене химическим путем одной боковой цепи b-лактамного кольца на другую в полученной ферментацией молекуле. Устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам связана с наличием ферментов, так называемых b-лактамаз, которые широко распространены среди бактерий, актиномицетов, цианобактерий и дрожжей. Так как гены, кодирующие эти ферменты, находятся в составе плазмид, устойчивость может передаваться при переносе плазмид от одного бактериального штамма к другому. Исследователи фирмы «Мерк, Шарп и Доум» открыли новый класс b-лактамных антибиотиков, тиенамицины, продуцируемых Streptomyces cattleya. Тиенамицины чрезвычайно эффективны против грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также способны ингибировать b-лактамазы, что значительно повышает возможности этих антибиотиков. К ингибиторам b-лактамаз относятся также клавулановая и оливановая кислоты, идентифицированные исследователями английской фармацевтической компании «Бичем». Компания выпустила новый антибиотик, аугментин, который представляет собой комбинацию b-лактамного антибиотика амоксициллина и клавулановой кислоты.

Антибиотики вырабатываются в результате совместного действия продуктов 10—30 генов, поэтому практически невозможно обнаружить отдельные спонтанные мутации, которые могли бы повысить выход антибиотика с нескольких миллиграммов на литр в штамме дикого типа до 20 г/л и более пенициллина или тетрациклина в промышленных штаммах Penicillium chrysogenum или Streptomyces auerofaclens. Эти высокопродуктивные штаммы были получены в результате последовательных циклов мутагенеза и селекции. В результате мутаций появились новые вторичные метаболиты, в том числе 6-деметилхлортетрациклин и 6-деметилтетрациклин. Определенные мутанты, так называемые идиотрофы, способны синтезировать только половину молекулы антибиотика, а среда должна быть обогащена другой ее половиной. Такая форма мутационного биосинтеза привела к открытию новых производных антибиотиков, среди них принадлежащие к аминоциклитольной группе.

Число противоопухолевых веществ микробного происхождения довольно ограниченно. Блеомицин, выделенный Умезавой с сотр. в Токийском институте микробной химии из культур Streptomyces verticilliis, представляет собой гликопептид, который действует, разрывая ДНК опухолевых клеток и нарушая репликацию ДНК и РНК. Другая группа противоопухолевых агентов создана на основе комбинации аминогликозпдной единицы и молекулы антрациклина. Недостатком обоих соединений является их потенциальная опасность для сердца.

Пептидные антибиотики. Они синтезируются микроорганизмами. В их состав входят непротеиногенные аминокислоты, а также D- изомеры. В качестве примера может служить грамицидин S, в молекуле которого присутствует аминокислота – орнитин и D- изомеры фенилаланина.

Регуляторные пептиды. Это вещества, регулирующие многие химические реакции в клетках и тканях организма. К ним относятся пептидные гормоны, например инсулин, контролирующий содержание глюкозы в крови и клетках, окситоцин, стимулирующий сокращение гладкой мускулатуры, вазопрессин – регулятор водного обмена и др.

В последние годы интенсивно развивается учение о нейропептидах. Некоторые из них, например опиоидные пептиды, по рецепторному типу взаимодействуют с различными участками головного мозга и формируют эффект анальгезии, т.е. уменьшение болевых ощущений. Их разделяют на эндорфины, энкефалины и динорфины.

Биологически активный пептид глутатион принимает участие в окислительно- восстановительных процессах, а также в переносе аминокислот через цитоплазматические мембраны.

Антибиотики для сельского хозяйства.Антибиотики применяют в нескольких целях:

- для борьбы с болезнями животных;

- для борьбы с болезнями растений;

- как стимуляторы роста животных;

- при консервировании продуктов;

- в научных исследованиях (в области биохимии, молекулярной биологии, генетике, онкологии).

Современное определение термина "антибиотик" принадлежит М.М.Шемякину и А.С.Хохлову (1961), которые предложили считать антибиотическими веществами все продукты обмена любых организмов, способные избирательно убивать или подавлять рост и развитие микроорганизмов.

Полная химическая структура установлена только для трети антибиотиков, а может быть получена химическим путем лишь половина из них. Синтез микроорганизмами антибиотиков - одна из форм проявления антагонизма, связан с определенным характером обмена веществ, возникшим и закрепленным в ходе эволюции. Воздействуя на постороннюю микробную клетку, антибиотик вызывает нарушения в её развитии. Некоторые антибиотики способны подавлять синтез оболочки бактериальной клетки в период размножения, другие изменяют проницаемость цитоплазматической мембраны, некоторые ингибируют реакции обмена веществ. Механизм действия антибиотиков выявлен не полностью.

В течение многих лет антибиотики используют как стимуляторы роста сельскохозяйственных животных и птицы, как средства борьбы с заболеваниями растений и посторонней микрофлорой в ряде бродильных производств, как консерванты пищевых продуктов. Механизм стимулирующего действия антибиотиков также не до конца выяснен. Предполагают, что стимулирующий эффект низких концентраций антибиотиков на организм животного связан с двумя факторами:

- воздействие на микрофлору кишечника ,

- непосредственное влияние на организм животного.

В первом случае антибиотики снижают число вредных и увеличивают количество полезных для организма микроорганизмов. Во втором случае - снижают рН содержимого кишечника, уменьшают поверхностное натяжение клеток организма, что способствует ускорению их деления. Кроме того, антибиотики увеличивают количество ростовых гормонов, приспособляемость организма к неблагоприятным условиям и т.д. Кормовые антибиотики применяют в виде неочищенных препаратов, представляющих собой высушенную массу продуцента, содержащую помимо антибиотика аминокислоты, ферменты, витамина группы В и другие биологически активные вещества.

Все производимые кормовые антибиотики: а) не используются в терапевтических целях и не вызывают перекрестной резистентности бактерий к антибиотикам, применяемым в медицина; б) практически не всасываются в кровь из пищеварительного тракта; в) не меняют своей структуры в организме; г) не обладают антигенной природой, способствующей возникновению аллергии.

В настоящее время выпускаются несколько видов кормовых антибиотиков: препараты на основе хлортетрациклина (биовит, кормовой биомицин), бацитрацин, гризин, гигромицин Б и др. Из этих препаратов только бацитрацин представляет собой высушенную культуральную жидкость, полученную в результате глубинного выращивания Bacilus licheniformis. Остальные антибиотики являются продуктами жизнедеятельности разных видов Actinomyces.

Антибиотики используют и как средство борьбы с различными фитопатогенами. Воздействие антибиотика сводится к замедлению роста и гибели фитопатогенных микроорганизмов, содержащихся в семенах и вегетативных органах растений. К таким антибиотикам относятся фитобактериомицин, трихотецин, полимицин.

Применение антибиотиков в пищевой промышленности позволяет снизить длительность термообработки продуктов питания при их консервировании. Используемые антибиотики воздействуют на клостридиальные и термофильные бактерии, устойчивые к нагреванию. Наиболее эффективным признан низин, который практически не токсичен для человека и позволяет вдвое снизить время термообработки.