Управление лучевыми реакциями опухолей и нормальных тканей

Самым старым способом управления радиочувствительностью опухоле­вых и нормальных тканей является изменение условий облучения — вариа­ции суммарной и разовых доз, ритма и времени облучений, т.е. режима об­лучения.

2.2.1. Выбор режима облучения

Первая задача состоит в том, чтобы подвести к опухоли оптимальную суммарную дозу. Оптимумом принято считать уровень, при котором дости­гается наивысший процент излечения при приемлемом проценте лучевых повреждений нормальных тканей.

На практике оптимум — это суммарная доза, при которой излечивают более 90 % больных с опухолями данной локализации и гистологической струк­туры и повреждения нормальных тканей возникают не более чем у 5 % боль­ных (рис. IV. 1). Значение локализации подчеркнуто не случайно: ведь ос­ложнение осложнению рознь! При лечении опухоли в области позвоночни-

ка недопустимо даже 5 % лучевых миелитов, а при облучении горта­ни — даже 5 % некрозов ее хря­щей.

На основании многолетних экспериментальных и клиничес­ких исследований установлены примерные эффективные погло­щенные дозы. Микроскопические агрегаты опухолевых клеток в зоне субклинического распро­странения опухоли могут быть ликвидированы при облучении в дозе 45—50Гр в виде отдельных фракций в течение 5 нед. При­близительно такие же объем и ритм облучений необходимы для разрушения радиочувствитель­ных опухолей типа злокачествен­ных лимфом. Для уничтожения клеток плоскоклеточного рака и аде-нокарциномы требуется доза 65*-70 Гр в течение 7—8 нед, а радиорезис­тентных опухолей — сарком костей и мягких тканей — свыше 70 Гр примерно за тот же срок. В случае комбинированного лечения плоскокле­точного рака или аденокарциномы ограничиваются облучением в дозе 40—45 Гр за 4—5 нед с последующим хирургическим удалением остатка опухоли.

При выборе дозы учитывают не только гистологическое строение опу­холи, но и особенности ее роста. Быстро растущие новообразования более чувствительны к ионизирующему излучению, чем медленно растущие. Эк-зофитяые опухоли отличаются большей радиочувствительностью, чем эн-дофитные, инфильтрирующие окружающие ткани.

Эффективность биологического действия разных ионизирующих излу­чений неодинакова. Приведенные выше дозы указаны для «стандартного» излучения. За стандарт принимают действие рентгеновского излучения с граничной энергией 200 кэВ и со средней линейной потерей энергии 3 кэВ/мкм. Относительная биологическая эффективность такого излучения (ОБЭ) при­нята за 1. Примерно такой же ОБЭ отличаются гамма-излучение и пучок быстрых электронов. ОБЭ тяжелых заряженных частиц и быстрых нейтро­нов значительно выше — порядка 10. Учет этого фактора, к сожалению, до­статочно труден, так как ОБЭ разных фотонов и частиц неодинакова для различных тканей и доз за фракцию.

Биологическое действие излучения определяется не только величиной суммарной дозы, но и временем, в течение которого она поглощается. Путем подбора оптимального соотношения доза — время в каждом конкретном случае можно добиться максимально возможного эффек­та. Данный принцип реализуют путем дробления суммарной дозы на отдельные фракции (разовые дозы). При фракционированном облучении клетки опухоли облучаются в разные стадии роста и размножения, т.е.

в периоды различной радиопоражаемости. При нем используется спо­собность здоровых тканей более полно восстанавливать свою структуру и функцию, чем это происходит в опухоли.

Следовательно, вторая задача заключается в выборе правильного режима фракционирования. Нужно определить разовую дозу, число фракций, интервал между ними и соответственно общую продолжи­тельность лучевой терапии.

Наибольшее распространение в практике получил режим классическо­го мелкого фракционирования. Опухоль облучают в дозе 1,8—2 Гр 5 раз в не­делю до достижения намеченной суммарной дозы. Общая продолжитель­ность лечения составляет около 1,5 мес. Режим применим для лечения большинства опухолей, обладающих высокой и умеренной радиочувстви­тельностью.

При крупном фракционировании ежедневную дозу увеличивают до 3— 4 Гр, а облучение выполняют 3—4 раза в неделю. Такой режим предпочти­тельнее для радиорезистентных опухолей, а также для новообразований, клетки которых имеют высокую потенцию к восстановлению сублеталь­ных повреждений. Однако при крупном фракционировании чаще, чем при мелком, наблюдаются лучевые осложнения, особенно в отдаленном периоде.

С целью повышения эффективности лечения быстро пролиферирую-щих опухолей применяют мультифракционирование: облучение в дозе 2 Гр проводят 2раза в день с интервалом не менее 4—5 ч. Суммарная доза умень­шается на 10—15 %, а продолжительность курса — на 1—3 нед. Опухолевые клетки, особенно находящиеся в состоянии гипоксии, не успевают восста­новиться после сублетальных и потенциально летальных повреждений. Крупное фракционирование применяют, например, при лечении лимфом, мелкоклеточного рака легкого, метастазов опухоли в шейных лимфатичес­ких узлах.

При медленно растущих новообразованиях используют режим гипер­фракционирования: ежедневную дозу облучения 2,4 Гр разбивают на 2 фракции по 1,2 Гр. Следовательно, облучение проводят 2 раза в день, но ежедневная доза несколько больше, чем при мелком фракционировании. Лучевые реак­ции выражены нерезко, несмотря на увеличение суммарной дозы на 15— 25%.

Особым вариантом является так называемый расщепленный курс облуче­ний. После подведения к опухоли половины суммарной дозы (обычно около 30 Гр) делают перерыв на 2—4 нед. За это время клетки здоровых тканей восстанавливаются лучше, чем опухолевые. Кроме того, в связи с уменьшением опухоли оксигенация ее клеток повышается.

При внутритканевом лучевом воздействии, когда в опухоль имплантиру­ют радиоактивные источники, используют непрерывный режим облучения в течение нескольких дней или недель. Достоинством такого режима является воздействие радиации на все стадии клеточного цикла. Ведь известно, что клетки наиболее чувствительны к облучению в фазе митоза и несколько меньше в фазе синтеза, а в фазе покоя и в начале постсинтетического пе­риода радиочувствительность клетки минимальна.

При дистанционном фракционированном облучении также пытались ис­пользовать неодинаковую чувствительность клеток в разные фазы цикла.

Для этого больному вводили химические препараты (5-фгорурацил, вин-кристин), которые искусственно задерживали клетки в фазе синтеза. Такое искусственное накопление в ткани клеток, находящихся в одной фазе кле­точного цикла, называют синхронизацией цикла.

Таким образом, применяют много вариантов дробления суммарной дозы, и их необходимо сравнивать на основе количественных показателей. Для оценки биологической эффективности различных режимов фракцио­нирования Ф.Эллис предложил концепцию номинальной стандартной дозы (НСД). НСД — это суммарная доза за полный курс облучений, при которой не происходит существенного повреждения нормальной соединительной ткани. Также предложены и могут быть получены из специальных таблиц такие факторы, как кумулятивный радиационный эффект (КРЭ) и отношение вре­мя — доза — фракционирование (ВДФ), для каждого сеанса облучения и для всего курса облучений.

2.2.2. Физические и химические средства радиомодификации

Эффективность лучевого воздействия может быть повышена путем уси­ления радиопоражаемости опухоли или ослабления лучевых реакций нор­мальных тканей. С этой целью используют ряд физических и химических факторов, которые называют радиомодифицирующими агентами.

Успех лучевой терапии опухолей тесно связан с кислородным эффек­том, о котором уже упоминалось ранее. Под кислородным эффектом по­нимают зависимость лучевых биологических реакций от снабжения кле­ток кислородом, а именно: снижение их радиочувствительности при уменьшении содержания кислорода. При облучении тяжелыми заряжен­ными частицами или нейтронами кислородный эффект почти не играет роли, но для остальных видов ионизирующих излучений он весьма суще­ствен.

Кислородный эффект можно использовать в лучевой терапии двумя пу­тями: повысить оксигенацию опухоли или уменьшить содержание кислоро­да в здоровых тканях (вызвать их гипоксию). В первом случае повышается радиочувствительность опухоли, во втором -- увеличивается устойчивость (радиорезистентность) нормальных тканей.

С целью повышения оксигенации опухоли больного облучают в усло­виях повышенного давления кислорода, помещая его в барокамеру. Здоро­вые ткани содержат оптимальное количество кислорода, поэтому увеличе­ние его содержания в плазме крови не приводит к повышению их радио­чувствительности. Что же касается гипоксических клеток опухоли, то при этом происходит диффузия кислорода в эти клетки и радиочувствитель­ность их повышается.

Для технической реализации методики оксибарорадиотерапии необхо­димы барокамера и радиотерапевтический аппарат, так как кислород про­являет сенсибилизирующее действие только в момент лучевого воздейст­вия. Оксибарорадиотерапия особенно эффективна при лечении опухолей

головы и шеи.

Снижения радиочувствительности нормальных тканей добиваются, обеспечивая вдыхание пациентом во время облучения гипоксических смесей,

шк 631

содержащих около 10 % кислорода. Больной вдыхает смесь через обычную маску, соединенную с наркозным аппаратом. Состав смеси постоянно кон­тролируют с помощью газоанализатора. Такую методику лечения называют гипоксирадиотерапией.

В качестве радиомодифицирующих агентов применяют химические соединения, которые повышают чувствительность опухоли к излучению. К таковым относятся электроноакцепторные вещества, из которых на прак­тике используют метронидазол и мизонидазол. Имитируя функцию кислоро­да — его сродство к электрону, эти соединения избирательно сенсибилизи­руют гипоксические опухолевые клетки, повышая их радиопоражаемость. К сожалению, оба препарата токсичны (особенно мизонидазол). Тем не менее уже прием метронидазола внутрь в дозе 6 г/м² обеспечивает концент­рацию его в крови, при которой отмечается радиосенсибилизирующий эф­фект. По возможности дополнительно осуществляют аппликацию тампона с метронидазолом на область опухоли. С целью защиты нормальных тканей используют производные индолилалкиламинов (мексамин) и меркаптоал-киламинов (цистамин).

Более перспективными модификаторами при лучевой терапии оказа­лись искусственная кратковременная гипергликемия и гипертермия. Наиболее выраженный эффект получен при их сочетании: вначале проводят облучение, за которым следует глюкозная нагрузка, после чего выполняют гипертермию опухоли. Основными факторами по­вышения эффективности облучения при этом являются подавление кровотока, снижение внутриклеточного рН, нивелирование клеток по фазам клеточного цикла.

Опухолевые клетки по сравнению с нормальными обладают способнос­тью к интенсивному гликолизу, т.е. биологическому расщеплению глюкозы с образованием молочной кислоты. Нарушение микроциркуляции также способствует удержанию в опухоли молочной кислоты. Поскольку опухоль исключительно активно поглощает из крови глюкозу, введение ее в орга­низм больного приводит к более быстрому накоплению глюкозы в опухо­ли — к временной гипергликемии опухоли. Для поддержания гипергликемии в течение 3 ч требуется 230—520 г глюкозы при среднем уровне гликемии 25 ммоль/л.

К числу агентов, потенцирующих радиационный эффект, относится и гипертермия. Первый международный симпозиум по данной проблеме со­стоялся в Вашингтоне в 1975 г. За прошедшие годы разработаны системы нагрева опухоли и контроля за ее температурой. Локальный нагрев осу­ществляют с помощью генераторов электромагнитного излучения в СВЧ-, УВЧ- и ВЧ-диапазонах. На практике для глубоко лежащих опухолей приме­няют излучение с частотой 3—16 МГц. Можно прогревать новообразова­ния, находящиеся на любой глубине. Созданы антенны-излучатели и для внутриполостного нагревания (например, опухоли прямой кишки). Темпе­ратуру опухоли поддерживают на уровне 42—44 °С в течение 1 ч. Термо­контроль осуществляют с помощью катетерных полупроводниковых датчи­ков или инвазивных термодатчиков-термисторов на базе инъекционной иглы. Нагреваемую при гипертермии поверхность кожи охлаждают с помо­щью специальных прокладок.

Самостоятельньт терапевтический потенциал гипертермии и гипер­гликемии невелик. К тому же при СВЧ-гипертермии реакции несколько сильнее. Однако в комбинации с облучением достигается выраженный эф­фект, особенно при радиорезистентных опухолях, не окруженных толстой жировой прослойкой (во избежание ее перегрева). При сочетании облуче­ния (в обычных условиях или в условиях вдыхания гипоксических газовых смесей) с кратковременной гипергликемией (2-3 ч) и локальной сверхчас­тотной гипертермии, а в случае необходимости дополняя этот комплекс оперативным вмешательством, удается добиться стойкого эффекта даже у больных, которые еще недавно считались инкурабельными.

Сочетание различных радиомодифицирующих воздействий — так на­зываемая полирадиомодификация — перспективный путь дальнейшего раз­вития лучевой терапии злокачественных опухолей.

КЛИНИКО-ДОЗИМЕТРИЧЕСКОЕ ПЛАНИРОВАНИЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Цифры не управляют миром, но указывают, как им уп­равлять,

В. Гете

На успех лечения влияют многие факторы: локализация и стадия раз­вития опухоли, ее строение, примененный вид ионизирующего излучения, избранная суммарная доза радиации и ее распределение во времени. Одна­ко независимо от типа технического устройства и характера используемого излучения существует единый определяющий принцип лучевой терапии, исходя из которого разрабатывают тактику лечения и выбирают средства ее реализации.

Основное правило лучевой терапии опухолей состоит в том, чтобы сконцентрировать максимум энергии излучения в опухолевой ткани при максимальном снижении дозы в окружающих непораженных тканях и во всем организме. В связи с этим главная клинико-дозиметрическая задача заключается в создании в теле больного наиболее благоприятного про­странственного распределения намеченных поглощенных доз излучения как для всего курса лечения, так и для каждого отдельного сеанса облу­чения.

Составляя дозиметрический план лечения, лучевой терапевт и инже­нер-физик основываются на сведениях двоякого рода: данных об облучае­мом объеме и желаемой поглощенной дозе в нем; радиационно-физичес-кой характеристике имеющихся в отделении радиотерапевтических аппа­ратов.