БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Антибиотики

Антибиотики - специфические продукты жизнедеятельности организмов, их модификации, обладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов (бактериям, грибам, водорослям, простейшим, вирусам) или к злокачественным опухолям, задерживая их рост или подавляя развитие.

Наука об антибиотиках - молодая синтетическая отрасль современного естествознания. В 2001 г. исполнился 61 год с того момента, когда впервые был получен в кристаллическом виде препарат микробного происхождения - пенициллин.

Ученые уже давно мечтали о создании таких препаратов, когда, используя при лечении человека, можно убивать патогенные микроорганизмы, не нанося вреда организму больного.

Немецкий врач Парацельс (1493-1541) предпринял попытку применить мышьяк для борьбы с сифилисом. Спустя 380 лет немецкий врач, бактериолог и биохимик Пауль Эрлих (1854-1915) синтезировал в 1912 г. препарат производный от мышьяка - сальварсан, действующий на Тreponema pallidum бактерицидно. Долгое время этот препарат оставался единственным противобактериальным средством.

В 30-е годы XX в. путем химического синтеза были получены органические соединения сульфамиды, первым эффективным среди них был красный стрептоцид (пронтозил). В 1937 году синтезирован сульфидин, позже норсульфазол, этазол, фталазол и т.д. Открытие сульфамидов, применение в лечебной практике оставили заметный след в химиотерапии ряда инфекционных заболеваний таких как сепсис, менингит, пневмония, рожистое воспаление, гонорея и другие.

Но ученые, практические врачи больший интерес проявляли к биологически активным веществам, полученным биосинтетическим путем, образующимися в процессе жизнедеятельности организмов. Л.Пастер и С.Джеберт в 1877 г. сообщили, что некоторые аэробные бактерии ингибируют in vitro рост B.anthracis. В конце XIX в русский терапевт В.А.Манассеин (1841-1901) и врач-дерматолог А.Г.Полотебнов (1838-1908) установили, что плесневые грибы из рода Penicillium способны in vivo задерживать развитие возбудителей ряда микробов у человека. И.И.Мечников в 1894 г. отметил способность некоторых сапрофитных видов микроорганизмов воздействовать на патогенную микрофлору. В 1896 г. Р.Гозио из культуральной жидкости Рenicillium brevicompactum выделил микофеноловую кислоту, подавляющую рост B.anthracis. Эммерих и Лоу сообщили в 1899 г. о веществе, названном ими пиоцианозой и полученным из Pseudomonas pyocyanea, используемым в качестве местного антисептика. O.Black и U.Alsberg выделили из микроорганизма рода Penicillium пеницилловую кислоту, обладающую противомикробным свойством.

В свое время, эти уникальные открытия не нашли дальнейшего развития, но оказали положительное влияние на более поздние разработки в изучении биологически активных веществ, вырабатываемых организмами.

История открытия первого антибиотика, примененного в медицинской практике, связана с именем шотландского ученого-микробиолога А.Флеминга (1881-1955). Сам термин антибиотик введен Ваксманом только в 1942 г. Несмотря на некоторый алогизм (дословно- против жизни), термин прочно укоренился в научном и практическом лексиконе.

Антибиотики, обладая специфичностью, в отличие от спиртов, органических кислот, перекиси водорода и других веществ, подавляющий рост микроорганизмов, имеют высокую биологическую активность. Например, для подавления роста in vitro микроорганизмов, стрептококков, диплококков и других представителей грамположительной микрофлоры необходима концентрация антибиотика 0,01-0,25 мкг/мл, то при таких концентрациях этилового спирта, органических кислот, щелочей ингибирующего эффекта, не наблюдается. Антибиотики обладают избирательностью биологического действия. Микроорганизмы подразделяются на чувствительные к определенным антибиотикам и устойчивые (резистентные) к ним. Существуют антибиотики широкого и узкого спектров биологического действия. К первой группе, подавляющей большое количество видов относят тетрациклин, хлорамфенинол и другие. Ко второй - бензилпенициллин, гризеофульфин. Следует подчеркнуть, что антибиотиков, подавляющих все бактерии, вирусы нет!

Образованные в процессе метаболизма организмов антибиотические вещества могут накапливаться как внутри продуцирующей клетки, так и вне ее в культуральной жидкости. Антибиотики - это конечные продукты метаболизма, особенностью образования которых является наследственно закрепленный тип обмена веществ их продуцентов. Следовательно, конкретный антибиотик образуется одним или несколькими определенными видами (штаммами) микроорганизмов. Вид (штамм) микроорганизмов может синтезировать в процессе метаболизма один или несколько конкретных антибиотических веществ, которые образуются не только в лабораторных, но и естественных условиях, например, при развитии микроорганизмов в почве (Streptomyces olivocinereus). Образуясь в природных условиях, антибиотики сохраняются какое-то время в среде обитания, проявляя экологический эффект, они служат для своих продуцентов, средством адаптации, защищая в процессе борьбы за существование. Антибиотики - это фактор антагонизма, хотя и не единственный. При продуцировании конкретного антибиотика у разных штаммов даже одного вида микроорганизма, ответственными за это могут быть разные гены. Антибиотические вещества выполняют роль регуляторов ряда ферментных систем продуцирующих их организмов.

Сейчас известно более 6000 видов антибиотиков, большая часть которых образуется актиномицетами (>3000). Следует сказать, что изыскание возможности получения новых антибиотических веществ (химического или биологического синтеза) продолжается до сих пор, так как многие из них находят применение в медицине, ветеринарии в качестве химиотерапевтических препаратов, используются в сельском хозяйстве, пищевой промышленности, в научных исследованиях как реагенты, блокирующие реакции метаболизма изучаемых организмов. Необходимость поиска новых антибиотиков вызвана и тем, что широкое их применение в качестве терапевтических препаратов приводит к все большему появлению резистентных форм микробов.

Поэтому углубляется поиск и применение веществ, обладающих активностью по отношению к резистентной форме.

Антибиотики представлены различными классами химических соединений с разнообразным химическим строением. Они различаются механизмом биологического действия:

1. Обладающие конкурентным действием в процессе метаболизма (пуромицин, Д-циклосерин, актитиазовая кислота).

2. Ингибирующие синтез клеточной стенки (пенициллины, бацитроцин, ванкомицин, цефалоспорин).

3. Нарушающие функции мембран (альбомицин, аскозин, грамицидин, кандицидины, нистатин, трихомицин, эндомицин и др.).

4. Избирательно подавляющие синтез (обмен) нуклеиновых кислот:

а) подавляющие синтез РНК (анзамицины, гризеофульвин, канамицин, неомицин, новобиоцин, оливомицин и др.):

б) подавляющие синтез ДНК (актидион, бруниомицин, митомицины, новобиоцин, саркомицин, эдеин, актиномицин D (актиномицин С).

5. Ингибиторы синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин, декоинин, саркомицин и др.).

6. Подавляющие синстез белка (бацитроцин, аминогликозиды, метимицин, тетрациклины, хлорамфеникол, макролиды и др.).

7. Ингибиторы дыхания (олигомицины, патулин, пиоцианин, антимицины, усниновая кислота и др.).

8. Ингибиторы окислительного фосфоримирования (валиномицин, грамицидины, колицины, олигомицин).

9. Обладающие антиметаболитными свойствами. Антибиотические вещества, образуемые некоторыми актиномицетами и плесневыми грибами. Выступают в качестве антиметаболитов аминокислот, витаминов, нуклеиновых кислот: фураномицин – антиметаболит лейцина; антибиотин – антагонист метаболизма аргинина и орнитина, образуемый Str. griseovariabilis; антибиотик – антагонист метионина и тиомина, выделенный из культуры Str. globisporus; антибиотическое вещество, обладающее антиметаболитными свойствами в отношении аргинина, лизина или гистидина, синтезируемое Str. macrosporus (термофильный организм). Известно более 50 интибиотиков, обладающих антиметаболитными свойствами (в их числе циклосерин).