Гистиоцитарные синдромы у детей

Класс I. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (гистиоцитоз X).

Класс II. Гистиоцитозы из мононуклеарных фагоцитов:

— семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз;

— инфекционно-ассоциированный гемофагоцитарный синдром;

— синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией;

— болезнь (Rosai-Dorfman);

— ксантогранулема;

— опухоль-ассоциированный гистиоцитоз.

Класс III. Злокачественные гистиоцитарные заболевания:

— злокачественный гистиоцитоз;

— из «ординарных» фагоцитов;

— из интердигитирующих дендритических клеток;

— из клеток Лангерганса;

— истинно гистиоцитарная лимфома (гистиоцитарная саркома) из тех же клеток, что и злокачественный гистиоцитоз.

Гистиоциты (тканевые макрофаги) подразделяются на различные клеточные линии фагоцитарных и антигенпрезентативных клеток. К последним относятся интердигитирующие дендритические клетки, фолликулярные дендритические клетки и клетки Лангерганса. Выраженная пролиферация активированными клетками Лангерганса различных органов и систем представлена заболеванием — Лангергансово-клеточным гистиоцитозом. Ранее Lihtenstein было предложено название данного заболевания как гистиоцитоз X, куда он отнес следующие синдромы: болезнь Абта — Литтерера — Зиве, синдром Хенда — Шюллера — Крисчена и эозинофильную гранулему (болезнь Таратынова), которые различаются клиническими симптомами и прогнозом, но имеют одни и те же характеристики гистиоцитарной клеточной пролиферации.

Клетки Лангерганса характеризуются эозинофильной цитоплазмой, дольчатым или бобовидным ядром с наличием мелкодисперсного хроматина и небольших ядрышек. Кроме этого, в гранулематозном комплексе представлены лимфоциты, фагоцитирующие гистиоциты, эозинофилы и крупные макрофаги. Подтверждает диагноз иммуногистохимическое исследование с экспрессией CDIa антигена /ОКТ6/ или ультраструктурное исследование по выявлению гранул Бирбека в дендритических клетках.

В этиологии Лангергансово-клеточного гистиоцитоза существует несколько гипотез. Одной из них признана патология иммунной регуляции в результате цитокинно-медиаторной активации, возможно вследствие вирусной (ретровирусы) инфекции. Не исключается и опухолевая трансформация в характеристике пролиферативного процесса.

Диагноз основывается на клинико-рентгенологических данных и морфологическом изучении пораженных органов. По прогнозу больные подразделяются на две большие группы: с локализованными поражениями одной системы органов и с генерализованным поражением органов и систем. Худший прогноз у больных с дисфункциями гемопоэза, печени, легких. Локализованные поражения часто представлены изолированным поражением костной системы. Другими возможными очагами поражения являются лимфатические узлы, селезенка, кожа и реже — центральная нервная система.

По степени прогноза различаются:

0 степень — локальное поражение одной кости;

1 степень — изолированное поражение не более одной системы (наиболее часто — костной);

2 степень — поражение более одной системы без органной дисфункции;

3 степень — наличие органных дисфункций. К органным дисфункциям относятся:

— со стороны костного мозга — инфильтрация гистиоцитами, тромбоцитопения менее 100 000/мкл;

— со стороны печени — билирубинемия;

— со стороны легких — дыхательная недостаточность;

— со стороны ЦНС — несахарный диабет, неврологическая симптоматика.

Кости чаще поражаются у детей старшего возраста. В зависимости от локализации поражения, наблюдаются симптомы «экзофтальма», «гнойного отита», «гипертрофического гингивита», патологические переломы в области деструкции, компрессия тел позвонков. При рентгенологическом исследовании выявляются литические очаги с отчетливыми контурами .

Поражение кожи часто наблюдается у детей раннего возраста и проявляется папулезной сыпью белесоватого или красно-коричневого цвета, иногда с изъязвлениями или образованием корочек. Типичная локализация на голове, туловище, реже — на конечностях. Нередко вторичное инфицирование кожных элементов.

Для поражения лимфатических узлов характерна локализация в шейных или паховых областях. Поражение печени сопровождается ее увеличением, гипербилирубинемией, гипопротеинемией, редко — асцитом. Вовлечение в патологический процесс селезенки характеризуется ее увеличением и симптомами гиперспленизма. Поражение печени и селезенки считается плохим прогностическим фактором. Гепатоспленомегалия характерна для детей раннего возраста.

Поражение легочной ткани свойственно любому возрасту. Часто больные имеют общие симптомы — лихорадку, слабость, реже — кашель, одышку, боли в грудной клетке. На рентгенограммах отмечается деформация и усиление легочного рисунка и микроузловые инфильтративные тени. Поражение костного мозга (с наличием клеток Лангерганса) сопровождается цитопенией периферической крови.

Поражение кожи при Лангергансо-во-клеточном гистиоцитозе.

Поражение легких при Лангер-гансово-клеточном гистиоцитозе.

Изменения в вилочковой железе морфологически характеризуются дистрофическими изменениями, вплоть до атрофии эпителия тимуса. Эти данные подтверждаются при секционном изучении тимусов. Желудочно-кишечный тракт вовлекается в патологический процесс редко и чаще у маленьких детей. Основными симптомами в данном случае являются энтеропатия, снижение питания.

Симптомы несахарного диабета и низкорослость (гипофизарный нанизм) возникают вследствие специфического поражения гипоталамо-гипофизарной области и обусловлены гипопитуитаризмом. Поражение центральной нервной системы встречается редко, в виде очаговых симптомов, диэнцефальных и церебеллярных нарушений.

Локализованные проявления заболевания отличает хороший прогноз. Заболевание у детей раннего возраста имеет, как правило, генерализованный характер с относительно плохим прогнозом.

Лечение Лангергансово-клеточного гистиоцитоза зависит от выраженности локализованных или генерализованных проявлений заболевания. Лечение генерализованных форм основывается на циклической полихимиотерапии. Ранее применялись различные сочетания глюкокортикоидов, винкалколоидов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпиподофилотоксинов.Их применение способствовало выраженному положительному эффекту у 50—63% больных. В последнее время пристально изучается специфический для гис-тиоцитарных пролиферации препарат — этопозид (вепезид, VP-16). Однако использование последнего чревато отдаленными побочными эффектами. Наименее токсичным и достаточно эффективным препаратом является винбластин в стандартной дозировке и соответствующем режиме введения.

Программа химиотерапии гистиоцитоза из клеток Лангерганса (DAL-HX-83):

Индукция: преднизолон 40 мг/м² с 1 по 40 дни;

вепезид 65 мг/м² с 1 по 5 дни в/венно капельно;

винбластин 6 мг/м² 15, 22, 29 и 36 дни в/венно капельно;

вепезид 150 мг/м² 18, 25, 32, 39 дни в/венно капельно.

Поддерживающая терапия (54 недели):

1 степень— 6-меркаптопурин (6-МП) 60—80 мг/м² ежедневно внутрь;

— преднизолон 40 мг/м² 1—5 дни внутрь на 9, 12, 15 и т. д. неделе;

— винбластин 6 мг/м² в/венно капельно 1 день на 9, 12, 15 и т. д. неделе;

2 степень — то же лечение, что и при 1 степени с добавлением вепезида 150 мг/м² в/венно капельно 1 раз на 5-м дне цикла 1 раз в 3 недели;

3 степень — лечение то же, что и при 2 степени, с добавлением метотрексата 500 мг/м² в/венно капельно в течении 24 часов (с лейковорином) 1 раз в 3 недели на 1-м дне цикла.

Для быстрого купирования симптомов органных дисфункций изучается использование пульс-терапии повышенными дозами ме-тилпреднизолона в сочетании с винбластином. Изучается также использование иммуномодуляторов с применением альфа-интерферо-на и циклоспорина А. Дальнейшие наблюдения будут способствовать применению при данном заболевании более эффективных программ лечения.

Лангергансово-клеточный гистиоцитоз необходимо дифференцировать с другими заболеваниями, при которых наблюдается зрелоклеточная пролиферация гистиоцитов реактивного характера. Эти синдромы относятся ко II классу рабочей классификации гистиоцитозов у детей.

Синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией впервые описан в 1978 году Rosai и Dorfman. В клинической картине заболевания преобладает увеличение шейных лимфатических узлов, реже — лимфоидной ткани носоглотки. Возможно поражение кожи, костей. Течение заболевания чаще непрерывно-рецидивирующее. Патогистологически проявляется пролиферацией макрофагов с признаками фагоцитоза плазматических клеток. Важным в патогенезе заболевания является нарушение иммунного ответа. Ультраструктурные исследования уточняют не-Лангергансово-клеточную природу гистиоцитов. Специфического лечения не требуется. Ранее с различными эффектами применялись химиотерапия (винкристин, циклофосфан, преднизолон) и лучевая терапия. В последнее время изучается применение препаратов интерферона (альфа- и реаферон) от 1 до 3 миллионов ME в/мышечно в течение 3—4 недель, с проведением повторных курсов. Прогноз заболевания благоприятный.

Вирус-ассоциированный гемофагоцитарный синдром является ответом организма на вирусную или другую инфекцию у больных с иммунодефицитным состоянием. Вирусы, приводящие к данному заболеванию, относятся к семейству герпесвирусов, аденовирусов, цитомегалии. У больных имеется пролиферация гистиоцитов с признаками эритрофагоцитоза в костном мозге, селезенке, печени и других органах. Клинические проявления в виде лихорадки, печеночной недостаточности, панцитопении, коагулопатии (ДВС-синдром), ухудшают прогноз заболевания.

Семейный гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией является быстропрогрессирующим заболеванием, наследуемым по аутосомно-рецессивному типу, и характеризуется пролиферацией макрофагов. Болеют дети грудного возраста. Заболевание сопровождается лихорадкой, гепатоспленомегалией, панцитопенией. Поражаются: костный мозг, лимфатические узлы, селезенка, печень, мозговые оболочки. Отличается от вирус-ассоциированного гемафагоцитарного синдрома отсутствием связи с инфекцией и наличием наследственного фактора. Заболевание также фатально.

По современным данным, оба последних заболевания являются следствием нарушения продукции и контроля цитокинов, в частности, туморо-некротического фактора.

Во II класс гистиоцитозов относят и некоторые реактивные синдромы: болезни накопления (болезни Гоше, Ниманна-Пика, Фабри, ювенильная ксантогранулема и др.), большинство из которых являются наследственными липоидозами.

В III класс гистиоцитарных синдромов относят злокачественные опухолевые гистиоцитозы. Термин «злокачественный гистиоцитоз» был предложен в 1966 году Rappaport. По гистологической классификации злокачественных новообразований кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ, 1976 г. (Mathe, Rappaport) злокачественный гистиоцитоз отнесен к группе «острых лейкемий и родственных заболеваний», а гистиоцитоз из клеток Лангерганса (гистиоцитоз X) выделен в группу «хронический моноцитарный лейкемии и системных гистиоцитарных заболеваний».

Клинико-морфологическая характеристика злокачественного гистиоцитоза и гистиоцитоза из клеток Лангерганса различны. Различны также результаты лечения и прогноз заболеваний. Ряд авторов (Воробьев А. И. и др.) рассматривают злокачественные гистиоцитозы как макрофагальные опухоли и относят их к лейкозам, называя при этом макрофагальные лейкозы. Название данной опухоли пролиферации как гистиоцитарный вариант ретикулосаркомы или лимфомы и, тем более, одной из форм лейкоза едва ли является современным.

Термин «злокачественный гистиоцитоз» указывает на клинико-морфологическое отличие от гистиоцитоза из клеток Лангерганса. Диагноз устанавливается на основании морфологического исследования опухолевой ткани с помощью комплексной диагностики, включающей цитологический, иммуногистохимический, цитохимический, гистологический и субмикроскопический методы. Цитологическая характеристика опухолевых клеток представлена клеточным полиморфизмом. И. И. Матвеева выделила три типа опухолевых клеток: клетки с базофильной цитоплазмой и вакуолизацией, клетки вытянутой формы и эксцентричнорасположенным ядром, крупные клетки, содержащие фагоцитированные частицы с эритрофагоцитозом. Цитохимически клетки содержат высокую кислую фосфатазу, неспецифическую эстеразу, ингибируемую фтористым натрием. При ультраструктурном исследовании в опухолевых клетках отсутствуют гранулы Бирбека, отмечается выраженный фагоцитоз, в частности, эритрофагоцитоз. Пораженным клеткам присуще большое количество лизосом, фагосом, выраженный аппарат Гольджи, что отличает их от клеток Лангерганса (рис. 23).

Клинически злокачественный гистиоцитоз характеризуется выраженными симптомами интоксикации в виде лихорадки и потери веса. Основные симптомы: лимфаденопатия, поражение костной системы, реже печени, селезенки, легких, плевры, кожи, почек, костного мозга, желудочно-кишечного тракта.

Первичной локализацией поражения у большинства больных являются лимфатические узлы шейно-надключичных, пахово-подвздошных областей, реже подмышечных, медиастинальных, брыжеечных. Отличительной особенностью поражения лимфатических узлов является инфильтрация мягких тканей с распадом и образованием изъязвлений на поверхности. Второй по частоте первичной локализацией поражения является костная система. При рентгенологическом исследовании выделяются мелкоочаговые деструктивные изменения в плоских и трубчатых костях, напоминающие метастазы опухоли; крупноочаговые с нечеткими контурами, сливные очаги деструкции и множественные очаги деструкции с четкими контурами, схожие с изменениями при миеломной болезни Реже первичной локализацией опухоли является кожа и подкожно-жировая клетчатка, мягкие ткани (например, орбиты, молочной железы, конечностей и пр.)

Лихорадка наблюдается практически у каждого больного и имеет разнообразный характер: от фебрильной до гектической, постоянный или периодический.

В клиническом течении заболевания у больных в короткие сроки наступает генерализация и диссеминация опухолевого роста с выраженностью симптомов интоксикации, похудания и поражением различных органов и систем. В периоде генерализации возможны изменения в легких в виде очаговой или множественной инфильтрации интерстиция. Для злокачественного гистиоцитоза более характерно поражение глубоких слоев кожи и подкожно-жировой клетчатки с образованием инфильтратов в виде узловатых образований синюшного цвета с распадом и изъязвлением в центре. Возможно выявление инфильтратов в молочных железах. Поражение костного мозга носит характер метастазирования по мере генерализации опухолевого роста, а не наоборот. В течение заболевания у больных нарастают проявления общей интоксикации в виде лихорадки с размахами температуры до 39—40'С, озноба, похудания. Особенности течения заболевания с дальнейшим метастазированием в различные органы дают право характеризовать заболевание как гистиоцитарную саркому.

Клинические стадии злокачественного гистиоцитоза (гистиоцитарной саркомы) укладываются в классификацию неходжкинских лимфом Murphy S., 1980 г. По данной классификации, больные, в основном, имеют III—IV клинические стадии.

При дифференциальной диагностике злокачественного гистиоцитоза от гистиоцитоза X, синусового гистиоцитоза с массивной лимфаденопатией, крупноклеточных лимфосарком (иммунобластной, макролимфобластной), а также низкодифференцированного рака, меланомы, рабдомиосаркомы и т. д., помимо микроскопических признаков, использовали детали ультраструктуры опухолевых клеток: отсутствие гранул Лангерганса, в значительно меньшей степени выраженный фагоцитоз позволяли исключить гистиоцитоз X. Высокая степень дифференцировки всех составляющих пролиферат клеток, фагоцитоз лимфоидных, плазматических клеток, сегментоядерных лейкоцитов, а не эритроцитов, были характерными чертами синусового гистиоцитоза с массивной лимфаденопатией. Отсутствие десмосом, пучков тонофиламентов позволяли отвергать недифференцированный рак, меланосом и промеланосом — меланому (метастаз), миофиламентов — рабдомиосаркому и т. д.

Особенности клинических проявлений, наличие в пролифератах различной степени зрелости гистиоцитарных клеток с преобладанием бластных форм дают право считать это гистиоцитарными опухолями с определенной морфологической остротой процесса, т. е. острым гистиоцитозом. Наличие у большинства больных в начале заболевания первичной локализации опухоли с дальнейшим в течение болезни метастазированием в различные органы и системы дают право характеризовать заболевание как гистициотарную саркому.

Лечение основывается на системной цикловой интенсивной полихимиотерапии с применением повышенных доз метотрексата и цитозара. Курсы химиотерапии включают в себя также винкалкалоиды, глюкокортикоиды, циклофосфамид, этопозид, антрацикли-новые антибиотики, меркаптопурин и интратекальное введение метотрексата в сочетании с цитозаром и преднизолоном. В последние годы во многих клиниках Европы для лечения злокачественных гистиоцитозов и других крупноклеточных лимфом используются протоколы лечения крупноклеточных анапластических лимфом, например, германский протокол CCAL-NHL-BFM-90. Основу данной терапии составляет использование вышеуказанных препаратов в виде сжатого курса интенсивной химиотерапии «блоками». В данном случае химиотерапия проводится только при строгом соблюдении сопроводительного лечения (адекватная инфузионная терапия, деконтаминация кишечника, антибактериальная терапия, трансфузии компонентов крови и пр.).

Различие в программе BFM-90 зависит от степени риска, т. е. клинической стадии заболевания. При I, II стадиях назначается 3 цикла лечения, при III — 6 циклов, при IV — 6 циклов с увеличением дозы метотрексата до 1—5 г/м² в виде 24—36 часовой в/венной инфузии, вместо 500 мг/м² при I—HI стадиях. Помимо этого в блоке А назначают ифосфамид 800 мг/м² с MESNA ежедневно в течение 5 суток, вепезид (VP-16) 100 мг/м² — 4 и 5 дни и цитозар по 150 мг/м²х2 раза в сутки, 4 и 5 дни, а также дексаметазон 10 мг/м² ежедневно — 5 дней. В блоке В, кроме метотрексата 500 мг/м² и дексаметазона 10 мг/м², назначают циклофосфан по 200 мг/м² с MESNA ежедневно 5 дней, адриабластин по 25 мг/м² — 4 и 5 дни. В блоках АА и ВВ все препараты назначаются в тех же дозах, за исключением метотрексата до 5 г/м² и в первые сутки вводится винкристин 1,5 мг/м².

Несмотря на плохой прогноз злокачественного гистиоцитоза у детей, даже при III—IV стадиях заболевания получены убедительные результаты лечения, нацеленные на длительные ремиссии и полное выздоровление больного.

Таким образом, гистиоцитозы у детей представляют собой широкий спектр заболеваний, различающихся между собой не только по клиническому течению и степени зрелости пролиферирующих элементов системы мононуклеарных фагоцитов, но и по подходам к лечению и прогнозу. Дальнейшее изучение биологических особенностей данной группы заболеваний нацелит на новые подходы к лечению этой патологии.

<32 33 343536 37 38 >

Дата добавления: 2015-04-05; просмотров: 1561;