Использование модификаторов радиочувствительности тканей у детей

Перспективными представляются исследования, направленные на изучение средств модификации радиочувствительности тканей. Сущность их сводится к разработке способов использования хими­ческих, физических и биологических агентов с целью усиления лу­чевого поражения опухолей. При этом не только в прямом смысле, но и путем снижения радиопоражаемости здоровых окружающих тканей. Возможность направленного радиомодифицирующего воз­действия основана на различиях в клеточно-кинетических пара­метрах, кровоснабжении, уровне метаболизма, а также кислород­ного режима опухолей и нормальных тканей (С. П. Ярмоненко, 1984).

Одним из распространенных подходов к повышению радиопо­ражаемости опухоли является воздействие на ее гипоксические клет­ки. Полагают, что плохо васкуляризированные опухоли содержат значительное число гипоксических клеток, которые защищают опу­холевые ткани от гибели. Для устранения этого препятствия могут быть использованы противоположные аспекты кислородного эффек­та: устранение анаксических и гипоксических клеток путем насы­щения опухолевых тканей кислородом или созданием гипоксии в нормальных тканях.

В клинике для оксигенации опухоли наиболее широко исполь­зовали вдыхание чистого кислорода под повышенным давлением до 3 атм. в специальной барокамере (оксибарорадиотерапия). Однако клинический эффект при этом оказался ниже теоретически предпо­лагаемого, что, с одной стороны, может быть связано с переоценкой ожидаемой реоксигенации, с другой, тем, что кислород не достигает центрально расположенных гипоксических клеток опухоли.

Альтернативным путем повышения эффективности лучевой те­рапии (и приемлемым в детском возрасте у старших детей, особен­но в период полового созревания) является способ, связанный с созданием гипоксии с целью преимущественной защиты нормаль­ных тканей. Как показывают исследования, в основном, отечест­венных ученых (С. П. Ярмоненко и др., 1973, 1980, 1984; Л. X. Эйдус, Ю. Н. Корыстов, 1984 и др.), вдыхание обедненных кисло­родом газовых смесей (например, смеси, содержащей 10% кислоро­да) позволяет добиться преимущественной защиты нормальных тка­ней. По мнению С. П. Ярмоненко (1984), такой эффект связан с тем, что гипоксические клетки опухолей, адаптированные к недос­татку кислорода, слабее реагируют на модифицирующее действие дополнительной острой гипоксии по сравнению с хорошо оксигенированными нормальными тканями. Клинический опыт исполь­зования гипоксирадиотерапии в онкологической клинике у взрос­лых больных (989 человек) показал, что вдыхание гипоксической смеси хорошо переносится и отмечается достоверное снижение числа и тяжести лучевых реакций (А. И. Барканов с соавт., 1986).

Другим направлением, представляющим несомненный интерес для детской онкологической клиники и сулящим определенные пер­спективы получения избирательной сенсибилизации злокачествен­ных клеток к ионизирующим излучениям, является использование гипертермии и гипергликемии. В литературе имеются лишь единич­ные сообщения по применению в детской клинике локальной ги­пертермии, которая использовалась в комбинации с облучением, в основном, при остеогенных и мягкотканных саркомах (В. Д. Лопатин, 1982; Л. А. Дурнов с соавт., 1983; Г. В. Голдобенко с соавт., 1984; Г. Я. Цейтлин, 1994).

Гипертермия вызывает прямое повреждающее действие на ДНК и РНК, ингибирует синтез нуклеиновых кислот и белков, дестаби­лизирует мембраны лизосом и клеток. При этом она вызывает не­благоприятные изменения в опухолях — сильное нарушение микро­циркуляции, уменьшение рН, ухудшение снабжения клеток кисло­родом, глюкозой и другими-важными метаболитами, следствием которых является гибель, в первую очередь, клеток опухолей, нахо­дящихся в зонах с плохим кровоснабжением (Н. Н. Александров с соавт., 1981; Ю. М. Истомин, 1982; Э. А. Жаврид с соавт., 1987 и др.). Таким образом, с помощью гипертермии можно преимущест­венно поражать наиболее радиорезистентные гипоксические и анаксические клетки опухолей. Размер этого эффекта зависит от достиг­нутой температуры в опухоли (не менее чем 42°С) и продолжитель­ности нагрева.

Мы имеем опыт лечения 15 больных рабдомиосаркомой в воз­расте от 2 до 15 лет. Более 70% опухолей локализовались в области головы и шеи.

Локальную гипертермию осуществляли при помощи аппаратов «Яхта-3» и «Яхта-4», работающих на частоте 915 МГц, 434 МГц и «Экран-2» с частотой 40 МГц (рис. 2*). Термометрию осуществляли игольчатыми или гибкими катетерными датчиками, сделанными на основе термодиода. Температуру в опухоли 42—43°С поддерживали в течение 1 часа непосредственно перед облучением или через 3 часа после его окончания.

Лучевую терапию проводили на гамма-терапевтическом аппа­рате (Со-60) типа «Рокус» или линейном ускорителе электронов «Сатурн» (Рис. 3*). Разовая очаговая доза была 4 Гр, подводилась два раза в неделю. Суммарные дозы колебались от 28 до 52 Гр.

При оценке непосредственных результатов лечения у подав­ляющего большинства больных наблюдали выраженный лечебный эффект: у 9 детей опухоль полностью регрессировала, у 4 — сокра­тилась более чем на 50% и только у 2-х — на 25%. Все больные, у которых наблюдалась полная регрессия рабдомиосаркомы, живы без рецидивов и метастазов в сроки от 12 до 27 месяцев.

Необходимо подчеркнуть, что при локальной гипертермии не­обходим строгий контроль температуры в опухоли и в нормальных тканях. Это весьма важно, поскольку имеющиеся данные свидетель­ствуют о существенных различиях действия тепла в зависимости от температуры на опухоль: при повышении температуры до 40°С мо­жет иметь место усиление роста опухоли; при 40—42°С, в основном, наблюдается сенсибилизирующий эффект к ионизирующему излу­чению; при 42,5—43°С наряду с сенсибилизацией происходит гибель опухолевых клеток.

Для широкого внедрения этого метода в практику необходимо решение ряда вопросов, таких, как рациональная последовательность облучения и перегревания, кратность интервалов между сеансами, физико-химические и морфологические изменения, происходящие в опухоли и др. И все же полагаем, что термолучевая терапия детей со злокачественными опухолями имеет большие перспективы.

К настоящему времени вполне определенно наметился еще один способ усиления радиопоражаемости опухоли — путем создания искусственной гипергликемии, которая способствует усилению суще­ствующих количественных различий между опухолевыми и нормаль­ными тканями за счет снижения рН и скорости кровотока в опухо­ли, в результате чего создаются условия для избирательного усиле­ния поражения опухолевых клеток ионизирующими излучениями (С. П. Ярмоненко, 1984).

В детской онкологической клинике начаты исследования по изучению искусственной гипергликемии при лучевом лечении рас­пространенных опухолевых процессов (Г. Я. Цейтлин, 1985). При этом возникает много еще не решенных проблем.

Однако можно полагать, что комплексные исследования по использованию радиомодификаторов в детской клинике откроют новые горизонты в борьбе за здоровье ребенка, больного злокачест­венной опухолью.