Генетика онкологических заболеваний

Онкологические заболевания – это процессы, связанные с развитием раковых опухолей в различных тканях. Обычно раковые опухоли развиваются в тех тканях, в которых клетки интенсивно делятся. Известно около 100 типов раковых опухолей, из них наиболее часты встречающиеся: раки легких, молочной железы, толстой кишки, простаты и матки. Смертность от рака составляет 20% смертности в развитых странах.

Раковые опухоли – это скопления интенсивно делящихся клеток. Процесс развития раковой опухоли называется канцерогенез. Начинается канцерогенез с нарушений клеточного цикла одной-единственной клетки, которая начинает интенсивно делиться (пролиферировать). К моменту обнаружения раковой опухоли путем рентгеноскопии в ее состав входит около 10 миллионов клеток (диаметр опухоли ~ 1 мм), к моменту обнаружения путем пальпирования ~ миллиард клеток (диаметр опухоли ~ 10 мм), при достижении опухолью размера 10 см (~ триллиард клеток) наступает летальный исход.

Достаточно условно все раковые опухоли подразделяются на доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные опухоли развиваются медленно, и образующие их клетки располагаются компактно. Одной из основных особенностей злокачественных опухолей является относительная автономность раковых клеток, их способность к неограниченному числу делений, обособление и способность метастазировать (разноситься по всему организму). Раковые клетки не подчиняются контрольным механизмам, регулирующим жизнедеятельность нормальных клеток.

Раковые заболевания вызывают самые разнообразные факторы – канцерогены. С помощью близнецового метода показано, что в развитии раковых заболеваний человека значение внешних факторов исключительно велико.

К физическим канцерогенам относятся: ионизирующее излучение, ультрафиолет, температурные и механические воздействия. При облучении покровов организма развивается рак кожи, при общем облучении – лейкозы, опухоли костей, рак щитовидной железы, при вдыхании радиоактивной пыли – рак легких.

К химическим канцерогенам относятся самые разнообразные органические вещества: от четыреххлористого углерода до сложных полициклических и гетероциклических соединений. Например, смолы табачного дыма провоцируют рак легких (плоскоклеточную карциному), причем заболевание интенсивно развивается у курильщиков с 10…20-летним стажем.

К биологическим канцерогенам относятся вирусы и их производные (провирусы). В клетках позвоночных животных присутствуют десятки встроенных в хромосомы геномов ДНК-содержащих опухолеродных вирусов (провирусов). Доказана вирусная природа рака молочной железы у мышей. Считается, что вирусы могут провоцировать раковые заболевания у человека (например, вирус гепатита – рак печени), однако это положение не доказано.

Заметим, что часто канцерогенами являются известные мутагены.

В то же время, рак – это генетическое заболевание. Злокачественность, т.е. способность одной или многих клеток приводить к развитию опухолей и метастазированию, передается в ряду соматических клеток. Известны случаи семейных раков (опухоли желудка, молочной железы, легких, матки и т. д.). Однако по наследству передается не сам рак, а лишь предрасположенности к раковым заболеваниям. В некоторых популяциях частота отдельных раковых заболеваний значительно ниже средней (в окрестностях Бомбея в 200 раз реже встречается рак кожи, в Нигерии – в 300 раз реже рак пищевода, в Англии – в 100 раз реже рак печени). К эндогенным генетическим факторам канцерогенеза относятся мобильные элементы генома: эндогенные провирусы, транспозоны и ретротранспозоны.

Генетические причины раковых заболеваний могут быть самыми различными, поэтому существует несколько генетических теорий рака.

В начале XX в. Бовери предложил, что рак обусловлен нарушениями в ядре клетки. Вскоре Де Фриз обосновал мутационную теорию рака, в которой подчеркивалась роль генных и хромосомных соматических мутаций в этиологии рака. В середине XX в. российский вирусолог Л. А. Зильбер сформулировал вирусо-генетическую теорию, согласно которой генетический материал онкогенных вирусов встраивается в хромосому клетки. Такое изменение генома, точнее отдельных, немногих локусов, нарушает биохимический механизм клеток, они приобретают автономность и начинают усиленно делиться.

В 1980-1990-е гг. мутационная и вирусо-генетическая теории развития опухолей были объединены. Согласно синтетической генетической теории причиной рака являются самые разнообразные повреждения в генах, отвечающих за деление и дифференцировку клеток. Выявлено три группы таких генов.

1 группа – онкогены. В состав генома входят гены, активирующие деление клеток на ранних этапах эмбриогенеза – протоонкогены. У сформировавшегося организма эти гены находятся в функционально неактивном состоянии либо очень слабоактивны. Однако под воздействием внешних факторов (канцерогенов) или спонтанной перестройки структуры регулирующих участков ДНК (например, за счет инсерционного мутагенеза – вставки мобильных генетических элементов) экспрессия этих генов резко усиливается, и протоонкогены превращаются в онкогены.

2 группа – гены-супрессоры клеточных делений. В норме эти гены нормально функционируют, и их продукты ограничивают число клеточных делений. Однако под влиянием перечисленных факторов гены-супрессоры выключаются, и клетки начинают неограниченно делиться.

3 группа – гены, контролирующие упорядоченность структуры ДНК, например, гены репарации ДНК. Нарушения их функциональной активности приводит к повреждениям регуляторных последовательностей.

В настоящее время продолжается изучение причин раковых заболеваний и разработка мер по их профилактике.