ТРУДНОСТИ И ОШИБКИ ПРИ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ; ЛЕЧЕНИЕ ЗАМАСКИРОВАННЫХ, ЗАТЯЖНЫХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ ДЕПРЕССИЙ

Если в первые годы «психофармакологической эры» внимание психиатров было обращено на успехи терапии антидепрессантами, то в последующем его стали фиксировать на некурабельных и малокурабельных случаях. Однако, как указывают Н. Lehmann (1977b) и другие исследователи, большая часть резистентных к терапии депрессий является результатом ошибок, допущенных при их лечении.

Схематически случаи безуспешной антидепрессивной терапии можно разделить на 5 групп: 1) отсутствие положительного эффекта обусловлено неправильной методикой лечения;

2) трудностями в распознавании и квалификации депрессивного состояния (например, так называемые «замаскированные» депрессии) и как результат — неправильным выбором препарата;

3) присущей данному психопатологическому синдрому низкой курабельностью (депрессивно-деперсонализационный синдром);

4) большой спонтанной длительностью депрессивной фазы;

5) истинной резистентностью ко всем или отдельным видам терапии, присущей данному больному вне зависимости от психопатологической характеристики депрессивного состояния.

Мы но приводим различные определения понятия «терапевтической резистентности», поскольку они весьма разноречивы. В нашей работе мы считали резистентными те депрессивные состояния, которые не под давались терапии, адекватной данному синдрому и применяемой достаточное время в максимальных дозах. Чаще резистентность бывает к одной группе препаратов (например, к трициклическим антидепрессантам) или одному методу лечения и крайне редко ко всем видам антидепрессивной терапии. Низкая курабелыюсть может быть вызвана тем, что для данного состояния еще но разработана адекватная терапии, или затяжным точенном депрессии, поскольку известно, что существующие в настоящее время антидепрессанты не обрывают фазу, а лишь купируют симптома-тику. Поэтому говорить в этом случае о резистентной к терапии депрессии неверно, так как это значит требовать от данных видов терапии тех свойств, которыми они не обладают. Однако иногда в процессе длительного лечения затяжной депрессии у больного может выработаться резистентность к определенным препаратам или методам.

Перечисляя наиболее часто встречающиеся ошибки и неточности при лечении депрессивных состоянии, мы не останавливаемся на случаях неправильного выбора препарата. По даже при назначении адекватней» лекарства результаты лечения могут быть негативными, если дозы антидепрессанта слитком малы или если их наращивание производится слишком медленно, так как в этих случаях привыкание к данному препарату (или данным дозам этого препарата) происходит быстрее, чем наступает выраженный терапевтический эффект. Снизить эффективность терапии может и неправильное распределение приема лекарства в течение суток, особенно если его инактивации в организме происходит относительно быстро. Так, назначение трициклических антидепрессантов только в первую половину дня может принести к тому, что в течение нескольких часов (вечерних и ночных) концентрация препарата в крови окажется ниже минимальногостабильного уровня, требующегося для проявления терапевтического действия.

Другая ошибка — слишком быстрая смена препаратов при отсутствии быстрого терапевтического эффекта. Опыт показывает, что прежде, чем отменять данный препарат (разумеется, если он показан по психопатологической симптоматике и не вызывает серьезных побочных явлений), необходимо довести его дозы до максимальных или изменить способ введения, причем, как указывалось выше, наиболее эффективно капельное введение. Лишь в том случае, если в течение 4- 5 недель при достаточной дозе но удается добиться существенного улучшения, отмена препарата представляется обоснованной.

Иногда при отсутствии улучшения вместо наращивания дозы добавляют другой препарат, который не обладает синергизмом с первым. В результате создается комбинации из 3-4 лекарств, каждое из которых применяется в недостаточных дозах. Вообще использование сразу сочетания нескольких препаратов по типу стандартных смесей имеет много отрицательных сторон: не все лекарства оказываются необходимыми,

и существует вероятность, что часть из них больной принимает напрасно, увеличивается возможность побочных явлений и реакций несовместимости, и, кроме того, врач лишает себя возможности приобретать опыт в отношении действия отдельных лекарств.

Разумеется, сочетание психотропных средств иногда необходимо; например, при интенсивной тревожной депрессии с самого начала можно комбинировать антидепрессанты с нейролептиками, можно также в процессе лечения попытаться усилить или скорригировать эффект одного препарата добавлением другого, но каждый раз такое сочетание должно быть индивидуальным и продуманным. В отношении некоторых нежелательных комбинаций обнаруживается непонятное пристрастие. Так, нередко тремор, возникающий при лечении антидепрессантами, пытаются купировать добавлением циклодола, хотя при этой форме тремора он не эффективен, а его сочетание с антидепрессантами часто приводит к весьма серьезным осложнениям: состояниям спутанности, обычно и ночное время, в результате чего иногда приходится прекращать медикаментозную терапию, а это влечет за собой обострение симптоматики.

Ошибки в выборе препарата могут быть обусловлены неправильной квалификацией депрессивного синдрома, его структуры. Наиболее часто такие ошибки встречаются при лечении больных с «атипичными» синдромами: депрессивно-обсессивным, депрессивно-ипохондрическим, «замаскированной» депрессией, при которой преобладают нейровегетативные и соматические проявления, а также некоторыми формами тревожной депрессии. Как указывалось выше, выделение депрессивно-обсессивного или депрессивно-ипохондрического синдромов нам представляется нецелесообразным, поскольку под это определение попадают состояния с совершенно различной аффективной структурой.

Среди постоянно наблюдаемой группы больных МДП у 16 (12 мужчин и 4 женщины) депрессивные фазы характеризовались депрессивно-обсессивным синдромом, что составляет приблизительно 5%. Депрессивно-обсессивные (или депрессивно-фобические) состояния чаще всего отмечались у больных с относительно неглубокой депрессией и с обсессивными чертами в преморбиде, которые сочетались с тревожной мнительностью.

Наблюдение 2. Типичным представителем этой группы является больной К., 25 лет. Наследственность психическими заболеваниями не отягощена, мать — крайне тревожная, мнительная. В детстве перенес тяжелый туберкулез легких. По характеру застенчивый, замкнутый, не уверенный в себе, тревожный, мнительный. С 15 лет эти черты заострились, появилась склонность к самоанализу, постоянным сомнениям, обдумыванию каждого мелкого поступка. Весной состояние ухудшалось. В одно из ухудшений, в возрасте 24 лет, был госпитализирован в областную больницу по месту жительства, где безуспешно лечился аминазином, малыми дозами мелипрамина. В больнице совершил суицидную попытку. В дальнейшем был помещен и Ленинградский психоневрологический институт им. В. М. Бехтерева.

При поступлении — мимика страдальческая, несколько растерянная; во время беседы сжимает руками голову, трет виски, лоб, стонет, охает, хватает врача за руки, умоляет спасти его, повторяет, что он «человек конченный», что до следующего дня он не доживет. Во время беседы часто сбивается, возвращается к сказанному, по многу раз повторяет одни и те же слова, фразы, детали своего рассказа. Эти повторения объясняет тем, что у него «в голове что-то ужасное» и он но может описать свое состояние врачу, который не поймет ого и, следовательно, не сможет помочь. Заявляет, что жить он не хочет, жизнь потеряла смысл и интерес. Настроение снижено, особенно утром. Будущее кажется мрачным. Все встречающиеся люди вызывают чувство острой зависти, представляются счастливыми, то заставляет его еще сильнее ощущать свои страдания.

Основным и самым мучительным проявлением своего заболевания считает навязчивые сомнения: из-за них он временами даже не может говорить, так как каждое сказанное им слово кажется неискренним, не отражающим «настоящей мысли». Но и мысль о том, что он «неискренен и лицемерен», также является «неискренней и лицемерной», поскольку этим он хочет казаться лучше и честнее, чем он есть на самом деле, но и эта мысль лицемерна по той же причине — и так до бесконечности. Не может читать, так как сомневается в правильности понимания каждого слова, каждой буквы и подолгу перебирает в уме их возможное значение. Понимает, что эти сомнения — результат болезни, пытается бороться с ними, но безуспешно. К вечеру навязчивые сомнения и тревога выражены наиболее сильно.

Больному было начато лечение ингибитором МАО — фенелзином. Постепенно улучшилось настроение и уменьшилась тревога, навязчивости стали менее интенсивными и мучительными. Через 2 месяца настроение нормализовалось, и дозы фенелзина начали постепенно снижать. Однако через неделю вновь появилась тревога, снизилось настроение, усилились навязчивые переживания. Это указывает на то, что ремиссия была лекарственной, а не спонтанной. После повышения дозы препарата состояние полностью нормализовалось, и через месяц больной был выписан. В дальнейшем возникла гипомания, во время которой навязчивости полностью исчезли.

При первой госпитализации состояние больного К. было расценено как тяжелое тревожно-депрессивно-обсессивное, в связи с чем и назначили лечение нейролептиком в сочетании с небольшими дозами антидепрессанта. Однако эта терапия лишь усугубила депрессию. Успешное применение ингибитора МАО показывает, что в аффективной структуре синдрома тревога не играла существенной роли, а ее внешние проявления были обусловлены характерологическими особенностями больного. Действительно, в ремиссии он но каждому незначительному поводу проявлял чрезмерное беспокойство, тревогу.

В данном случае депрессия распознается по достаточно выраженному снижению настроения, особенно по утрам, наличию некоторых соматических признаков (запоры, снижение аппетита), а также обострению тревоги и навязчивостей вечером. Эти признаки позволяют отграничить депрессию от декомпенсации психастениями невроза навязчивых состояний, для купирования которого необходимы транквилизаторы. Иногда массивная обсессивная симптоматика возникает в дебюте некоторых психозов (инволюционного, соматогенного и др.), причем аффективным стержнем приступа в этих случаях является тревога: больные напряжены, навязчивости аффективно насыщены, проявляются в виде фобий, иногда сочетающихся с идеями отношения, особого значения и др.

При неглубокой депрессии возможно заострение других особенностей личности больного, которые «маскируют» депрессивную симптоматику (тревожность, мнительность, ипохондричность, истерические черты др.). Очевидно, именно на основании опыта лечения подобных больных группа английских психиатров (West Е., Dally Р., 1959; Sargant W., 1963, и др) сообщила об эффективности ИМАО при атипичных. депрессиях, характеризующихся навязчивостями, соматическими жалобами, астенией, анергией, ангедонией, раздражительностью и т. п.

Весьма часто трудности в выборе препарата возникают в тех случаях, где депрессия «маскируется» соматическими нарушениями и жалобами. Если в психопатологической картине на первом месте стоит тревога, имеются разнообразные ощущения, связанные с резким повышением мышечного тонуса и симпатикотонией (например, тахикардия, гипертензия, сжимающие боли за грудиной и др.), диагноз депрессии (даже «ларвированной») представляется более чем сомни тельным, а назначение антидепрессантов может резко обострить симптоматику: психопатологическую — вплоть до возникновения острого чувственного бреда или синдрома Котара и соматическую — до сердечно сосудистых кризов. Нередко после такого обострения вызванного неадекватным выбором лечения, наступает длительное деперсонализационное или депрессивно-деперсонализационное состояние, крайне плохо поддающееся терапии. Однако иногда сходная клиническая картина бывает и у больных с истинной тревожной депрессией. Как правило, тщательное наблюдение позволяет выявить у них отчетливое снижение настроения с характерными суточными колебаниями. В этих случаях большую помощь для дифференциальной диагностики может оказать диазепамовый тест: у больных депрессией после введения седуксена, несмотря на облегчение и снятие напряжения, смягчение или исчезновение соматических жалоб, более отчетливо выявляется сниженное настроение, в то время как при доминировании тревоги наблюдается полное или частичное снятие всей симптоматики.

Лечение больных тревожной депрессией с интенсивными соматическими жалобами лучше начинать с анксиолитиков, особенно с феназепама, в дальнейшем сочетая их с амитриптилином. Лишь при выраженном болевом синдроме в структуре меланхолического состояния эффективным оказывается мелипрамин (обычно в больших дозах или капельно). У таких больных тоска выражена достаточно четко, а локализация болей более или менее определенна, чаще в сердечной или эпигастральной областях.

Очень часто разнообразные интенсивные и стойкие ипохондрические жалобы наблюдаются у больных с депрессивно-деперсонализационным синдромом, что затрудняет его распознавание и своевременное назначение адекватной терапии.

К депрессивным синдромам, крайне устойчивым ко всем современным методам антидепрессивной терапии прежде всего относится депрессивно-деперсонализационный. Как будет показано в следующей главе, низкаякурабельность присуща деперсонализации в рамках различных психических заболеваний. Кроме того приступы аффективных психозов, протекающие депрессивно-деперсонализационным синдромом, имеют как правило, затяжное течение, что само по себе создает предпосылки для возникновения истинной резистентности к антидепрессантам. Подробнее особенности лечения деперсонализации приведены в гл. 8. Как указывалось выше, затяжные депрессивные фазы лечатся плохо, поскольку антидепрессанты не обрывают приступ, а их длительное применение в конце гонцов приводит к привыканию к препарату и более быстрой его инактивации в организме. В том случае, если такая затяжная фаза характеризуется депрессивно-деперсонализационным синдромом, мишенью терапии прежде всего должна стать деперсонализация.

При длительных депрессивных состояниях, протекающих с другими синдромами, приходится прибегать к смене препаратов после того, как терапевтическое действие одного из них начинает уменьшаться, a увеличение дозы перестает давать существенное улучшение. Чередование близких по строению трициклических антидепрессантов обычно малоэффективно, т. к. как возникает резистентность ко всей группе. Поэтому целесообразно использовать антидепрессанты, сущесственно отличающиеся химическим строением: напри мер, имипрамин заменяется новерилом, тот — пиразидолом, а затем ингибиторами МАО. Иногда эффективность применяемых трициклических антидепрессантов вновь повышается при добавлении к ним хлорцизина в дозе 45-75 мг в день, поскольку этот препарат замедляет метаболизирование некоторых других лекарств (Авакумов В. М. и Вихляев Ю. И., 197(;|. Очень часто значительные трудности возникает при лечении больных, депрессивные состояния которых ошибочно расцениваются как затяжные. У этих больных (чаще женщин пожилого возраста) до наступления депрессии отмечались выраженные проявления тревоги, которые обычно нарастают в период, предшествующий наступлению фазы, и продолжают оставаться (а иногда и усиливаться) после ее окончания. Поэтому свойственный данному больному преморбидный по отношению к эндогенной депрессии фон, который, по существу, является болезненным, квалифицируется врачом как продолжение приступа, и больного продолжают лечить антидепрессантами, вместо того чтобы перейти на противотревожную терапию транквилизаторами и другими анксиолитическими препаратами, а также сочетать их с психотерапией и реабилитационными мероприятиями.

Неадекватное применение антидепрессантов, с одной стороны, приводит ко псе большему привыканию к ним, с другой, что еще важнее, усиливает тревогу и способствует декомпенсации больного, а при тяжелых обострениях — к возникновению тревожно-депрессивных и деперсонализационных состояний. Лишь четко разграничив собственно депрессивную фазу от свойственных данному больному психических нарушений в междепрессивных периодах, можно правильно оценить те максимальные сдвиги, на которые следует рассчитывать, используя антидепрессивную терапию, В противном случае слишком активное лечение приводит к обратным результатам: способствует утяжелению и хронизации депрессии и более быстрому наращиванию патологических изменений в межприступные периоды.

Истинная и полная терапевтическая резистентность ко всем видам антидепрессивной терапии если и встречается, то крайне редко. Чаще наблюдается резистентность к отдельным группам антидепрессантов, обычно ктрициклическим.

Как показали В. Alexanderson, D. Price-Evans, F. Sjoquist (1969) и др., для получения терапевтического эффекта необходимо, чтобы содержание антидепрессантов в крови достигло определенного стабильного уровня, т.е. чтобы в течение суток их концентрация не опускалась ниже какого-то минимально допустимого предела. Если в организме больного инактивация препарата происходит с большой интенсивностью, то добиться минимальной стабильной концентрации бывает невозможно, и такие больные оказываются резистентными к терапии трициклическими антидепрессантами. В этих случаях даже высокие дозы антидепрессантов не только не оказывают терапевтического действия, но совсем или почти совсем не вызывают побочных эффектов. У некоторых больных крайне высокая активность инактивирующих ферментных систем печени обусловлена генетически, у других — она усиливается вследствие длительного приема барбитуратов и, вероятно, некоторых других лекарств (Alexanderson В., Price-Evans D., Sjoquist F., 1969). Именно поэтому плохо поддаются лечению трициклическими антидепрессантами больные эпилепсией, длительное время принимающие противосудорожные средства. Низкая терапевтическая чувствительность больных с чрезмерно продолжительными депрессиями или большим количеством фаз в прошлом, вероятно, частично обусловлена активацией этих ферментных систем под влиянием ранее проводившейся терапии.

В дальнейшем полнились данные, что с плохим эффектом терапии нортриптилином коррелирует не только низкий, но и чрезмерно высокий уровень препарата в крови (Relationship between..., 1971), что возможно, связано с затруднением прохождения препарата через мембраны внутрь нейрона.

Многочисленные методы, предназначенные для преодоления резистентности, все еще недостаточно эффективны. В ряде случаев приходится подбирать антидепрессанты с другой химической структурой и, и иным механизмом действия (вместо трициклических ИМАО). Иногда активность препарата резко повышается путем капельного введения, при котором лекарство попадает сразу в кровь, минуя портальную систему в печень, в которой в основном и происходит его инактивация. По нашим данным, у части больных весьма эффективно оказывается сочетание трициклических антидепрессантов с хлорацизином, как было указано выше. Описаны и другие способы комбинаты трициклических антидепрессантов с ударными дозами резерпина, с трийодтиронином и рядом других средств, однако эффективность всех этих методов невысока, в поэтому они не получили широкого распространения. Поскольку терапевтической резистентности посвящены специальные обзоры, мы не останавливаемся подробнее на этой проблеме.