Антагонисты рецепторов ангиотензина II: механизм действия. Классификация.

Для лечения ГБ в клинической практике открываются новые перспективы в связи с использованием группы антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РААС на уровне рецепторов ангиотензина II 1 подтипа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II нивелируют воздействие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему посредством селективной блокады рецепторов АII.

Прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются AT1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя AT1-рецепторы, антагонисты рецепторов АII уменьшают вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1 и норадреналина. При длительном применении антагонисты рецепторов АII ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток и фибробластов.

Антагонисты АII рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить также центральные механизмы антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII.

Косвенные механизмы антигипертензивного действия антагонистов АII рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады AT1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эти эффекторные пептиды в условиях блокады AT1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ4-, АТх-рецепторов. При ГБ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II, ангиотензина III и ангиотензина, как артериальная вазодилатация и натрийуретическое действие, которые опосредуются АТ2- и АТх-ангиотензиновыми рецепторами.

Прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенные механизмы – со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТх-рецепторов.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты антагонистов рецепторов АII, которые имеют много общего с эффектами ингибиторов АПФ.

Общими для этих классов препаратов являются антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина.

В то же время между ними есть и отличия: для ингибиторов АПФ характерно подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови, а для АРА – влияние на рецепторы и отсутствие влияния на активные кинины.

Антагонисты рецепторов ангиотензина (АII рецепторов) дают альтернативный путь воздействия на РААС посредством взаимодействия с рецепторами. Отсутствие влияния на метаболизм брадикинина и других пептидов объясняет хорошую переносимость АРА, в частности, более редкие случаи появления кашля.

По химической структуре антагонисты рецепторов АII можно разделить на три группы:

• 1) бифениловые производные тетразола: лосартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан;
• 2) небифениловые нететразоловые соединения: эпросартан, телмисартан;
• 3) негетероциклические соединения: валсартан.

Лосартан, валсартан и ирбесартан являются активными лекарственными формами. Кандесартан представляет собой пролекарство и становится активным после ряда метаболических превращений в печени. У лозартана и тазосартана есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем препараты сами по себе.

Фармакологически антагонисты рецепторов АII различаются также по характеру связывания с рецепторами. Так, эпросартан и активный метаболит тазосартана энолтазосартан являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Напротив, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лосартана ЕХР-3174 действуют как неконкурентные антагонисты ангиотензина II.

Эпросартан имеет дополнительный механизм вазодилатирующего действия, не характерный для других антагонистов АII рецепторов – он блокирует пресинаптические АТ 1 рецепторы в симпатической нервной системе. Благодаря этому свойству эпросартан тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов.

Антагонисты рецепторов АII обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении больных АГ. Во-первых, антагонисты рецепторов АII обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС, чем ингибиторы АПФ. Во-вторых, действие антагонистов рецепторов АII более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. В отличие от ингибиторов АПФ, они не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС объясняют лучшую переносимость антагонистов рецепторов АII по сравнению с ингибиторами АПФ.

Максимальный антигипертензивный эффект антагонистов АII рецепторов достигается не ранее 4–8 недель после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы для этих препаратов нехарактерна. Внезапная отмена блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

При длительном применении антагонисты рецепторов АII вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, увеличивают почечный плазмоток, не оказывая существенного влияния на СКФ. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных ГБ при диабетической нефропатии. Антагонисты рецепторов АII не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина.