Фторхинолоны. Фторхинолоны являются производными налидиксовой кислоты, в которой в положении 6 цикла гетероциклической системы хинолоны или аналога имеется атом фтора.

Фторхинолоны являются производными налидиксовой кислоты, в которой в положении 6 цикла гетероциклической системы хинолоны или аналога имеется атом фтора.

Изменение в химической структуре обуславливает фармакокинетические и фармакодинамические различия по сравнению с хинолонами. Наиболее значимыми клиническими преимуществами фторхинолонов являются:

- широкий спектр действия;

- всегда бактерицидный эффект в отношении грамположительных возбудителей, находящихся в стадии деления и грамнегатичних возбудителей, находящихся как в стадии покоя так и размножения;

- активность в широком диапазоне рН;

- незначительное негативное влияние на иммунологические показатели организма и микрофлору кишечника после длительного применения;

- способность проникать в фагоциты, макрофаги, нейтрофилы и в полость абсцессов и производить там антибактериальное действие.

Механизм действия фторхинолонов связан с ингибированием А-субъединиц бактериальной ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и, некоторые фторихинолоны ингибируют и топоизомеразу IV (левофлоксацин) и, таким образом, подавляются жизненно важные функции бактерий, что приводит к гибели микроорганизмов.

Выделяют следующие стадии антибактериального эффекта фторхинолонов (Падейская А. Н., Яковлев В. П., 1995):

1. Проникновение в клетку через внешнюю мембрану:

а) гидрофильные соединения через пориновые каналы (белок Omp F);

б) липофильные соединения через липосахаридный слой.

2. Ингибирование функции фермента ДНК-гиразы (топоизомеразы II микроорганизмов):

а) формирование комплекса фторхинолоны с комплексом "ДНК + субъединица А ДНК-гиразы";

б) нарушение процесса суперспирализации ДНК и процессов ДНК процесса сшивки разрывов ДНК.

3. Нарушение биосинтеза ДНК, индукция белков SOS - ответы: нарушение деления клетки.

4. Необратимое нарушение деления клетки, глубокие структурные изменения в цитоплазме и нуклеотиде, гибель клетки - бактерицидный ефект

Существует несколько классификаций фторхинолонов, согласно одной из них (авторы Падейская А. Н., Яковлев В. П., 1995) выделяют монофторхинолоны (норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин), дифторхинолоны (ломефлоксацин, спарфлоксацин), трифторхинолоны (флероксацин).

Фторхинолоны относятся к препаратам широкого спектра действия. Высокочувствительными к ним являются подавляющее большинство штаммов Neisseria spp., Haemophillus spp., B. Catarrhalis, E. Coli, Shigella и Salmonella spp., Acinetobacter spp. К чувствительным относятся Klebsiella spp., Proteus spp., Providencia spp., Bordetella spp., Enterobacter spp., Legionella spp., Yersinia spp., Serratia spp., Campylobacter spp., Staphylocoсcus spp. Среди штаммов Pseudomonas, в том числе P. aeruginosa, а также S. aureus, Streptococcus spp (в том числе S. pneumoniaе), Legionella, Listeria, Providencia, Serratia есть как чувствительные, так и умеренно чувствительные штаммы. Как правило, умеренно - чувствительными являются: Brucella spp., Corynebacterium spp., Yardnerella, Chlamydia spp., Mycobacterium tuberculosis, анаэробные стрептококки. Фторхинолоны неактивны в отношении трепонем, грибов и вирусов. Кроме учета чувствительности возбудителя к препарату при назначении фторхинолонов необходимо учитывать их различную способность к накоплению в органах и тканях (таблица 5).

Таблица 5. Накопление фторхинолонов в тканях и жидкостях человека

(Падейская Е.Н., Яковлєв В.П., 1995)

Исследуемый материал	Офлокса-цин	Левофлок-сацин	Ципрофлок-сацин	Пефлок-сацин	Норфлок-сацин
Носовой секрет	+ + + +	+ + + +	+ + +	+ + +	+ + +
Бронхиальний секрет	+ + +	+ + +	+ + +	+ + +
Мокрота	+ + +	+ + +	+ + + +
Лимфа	+ + +	+ + +
Секрет предстательной жел	+ + +	+ +	+ +	+ + + +	+ +
Сок поджелудочной железы	+ + +	+ +	+ +	+ + + +
Асцитическая жидкость	+ + +	+ + +	+ + +	+ + +
Легкие	+ + + +	+ + + +	+ + + +	+ + + +
Слизистая бронхов		+ +	+ + + +
Кости	+ + + +	+ + +	+ +	+ +
Кожа	+ + + +	+ + +	+ + +
Стенка желчного пузыря	+ + +				+ + +
Миндалины	+ + +	+ + +	+ + + +
Предстательная железа	+ + + +	+ + + +	+ + + +		+ + +
Яичники	+ + +	+ + +	+ + + +
Миометрий	+ + +	+ + +	+ + + +	+ + +
Эндометрий	+ + +	+ + +	+ + + +

То есть, в зависимости от места локализации инфекционного процесса предпочтение необходимо отдавать фторхинолонам, создающим именно там терапевтические концентрации.

Следует также учитывать особенности фармакокинетических параметров различных представителей класса фторхинолонов (таблица 6).

Таблица 6. Фармакокинетические параметры фторхинолонов

Препараты	Связь с белком (%)	Т ½ (час.)	Биодоступность (%)	Экскреция с мочой
В активном состоянии	Метаболиты
Норфлоксацин		3-4,5	35-40	30-40
Пефлоксацин	20-30	6-14	95-100		50-60
Офлоксацин		3,5	95-100	70-90	5-10
Левофлоксацин	30-40	6-8		< 85
Ципрофлоксацин		3-4,5
Моксифлоксацин				45 (с мочой и калом)

Все фторхинолоны подвергаются метаболизму в организме, в меньшей степени это касается офлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина. Обычно препараты выводятся с мочой в активном состоянии - целесообразно применять при инфекциях мочевыводящих путей.

Основными показаниями к применению фторхинолонов являются: инфекции дыхательных путей, среднего уха, придаточных пазух носа, глаз, органов пищеварительного тракта, желчного пузыря и желчевыводящих путей, почек и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, половых органов, гонорея, перитонит, сепсис, профилактика и лечение инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями, в том числе на фоне лечения иммунодепрессантами и при нейтропении.

Режим дозирования при применении фторхинолонов зависит от тяжести течения и локализации инфекции (таблица 7).

Таблица 7. Дозовый режим применения фторхинолонов у взрослых

Препарат	Путь введения	Разовая доза	Максимальная суточная доза	Число приемов в сутки	Особенности
Норфлоксацин	реr os	400 мг	800 мг		За час до еды или через 2 часа после еды
Пефлоксацин	реr os	400 мг	800 мг		Во время еды
в/в	400-800 мг	1200 мг		Коррекция при почечной недостаточности
Офлоксацин	реr os	100-200 мг	400 мг		До еды
в/в	200-400 мг	800 мг		Коррекция дозы при почечной недостаточности
Левофлоксацин	реr os	250 мг	500 мг	1-2	Не зависит от приема пищиі
в/в	250-500 мг	1000 мг	1-2	Коррекция дозы при почечной недостаточности
Ципрофлоксацин	реr os	125-250-500 мг	1000 мг		Не зависит от приема пищи
в/в	200-400 мг	800 мг		Коррекция дозы при почечной недостаточности
Моксифлоксацин	реr os	400 мг	400 мг		Не зависит от приема пищи
в/в	400 мг	400 мг

Продолжительность курса лечения зависит от вида инфекции.

При применении фторхинолонов следует обратить внимание на наиболее значимые взаимодействия с другими препаратами (таблица 8).

Таблица 8. Взаимодействие фторхинолонов (ФХ) с препаратами других фармакологических групп(Падейская Е.Н., Яковлєв В.П., 1995)

Препараты	Возможные эффекты	Механизм взаимодействия	ФХ, для которых возможно взаимодействие
Антациды, препараты висмута, сукралфат	Снижение биодоступност ФХ	Связь ФХ з ионами металлов	Все ФХ
Теофиллин, аміинофиллин	Относительная передозировка ксантинов	Ингибирование ФХ метаболизма ксантинов	Норфлоксацин Пефлоксацин Ципрофлоксацин
Пероральные антикоагулянты	Снижение свертывания крови		Норфлоксацин Пефлоксацин Офлоксацин
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства	Повышение возбудимости ЦНС, судороги	Ингибирование процесса связывания ГАМК с рецепторами	Норфлоксацин, Офлоксацин, Ломефлоксацин, Ципрофлоксацин
Алкоголь	Повышение возбудимости ЦНС, судороги	Ингибирование процесса связывания ГАМК с рецепторами	Все ФХ
Метронидазол, имипенем	Усиление побочного действия на ЦНС
Азлоциллин, циметидин в/в, пробенецид	Повышение концентрации ФХ в крови	Снижение канальцевой секреции	ФХ, которые преимущественно выводятся с мочой
Инфузионные растворы со щелочной рН	Снижение антибактериального эффекта	Нейтрализация	ФХ для внутривенного введения
Глюкокортикостероидные средства	Тендовагинит, разрыв сухожилий		Моксифлоксацин

Фторхинолоны, как и другие антибактериальные средства могут вызвать следующие осложнения терапии: аллергические реакции (зуд, гиперемия кожи, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, шок, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, экссудативная полиморфная эритема); фармакотоксические реакции (тошнота, диарея, псевдомембранозный колит, гипогликемия, порфирия, головная боль, головокружение, сонливость, нарушения сна, парестезии, тремор, беспокойство, чувство страха, судороги, спутанность сознания, нарушения зрения, слуха, вкуса, нарушение тактильной чувствительности, психотические реакции, галлюцинации, депрессия, нарушение координации движений, тахикардия, артериальная гипотензия, коллапс, мышечная слабость, поражение сухожилий, миалгия, артралгия, повышение активности печеночных трансаминаз, билирубина и креатинина в сыворотке крови, гепатит, интерстициальный нефрит, эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, флебит, васкулит, пневмонит), иммунобиологические (дисбактериоз, суперинфекция) .

Фторхинолоны противопоказаны при повышенной чувствительности, эпилепсии, детям до 18 лет, беременным, женщинами в период кормления грудью.

<105 106 107108109 110 111 >

Дата добавления: 2015-03-03; просмотров: 1117;