Противирусные препараты

Противовирусные препараты классифицируют в зависимости от химической структуры и механизма действия. К нуклеозидам и нуклеотидам относятся ацикловир, рибавирин, ганцикловир, валацикловир, бривудин. Механизм их действия заключается во взаимодействии с ДНК - полимеразой вируса и встраивании в ДНК, в результате чего формируется дефектная ДНК. Ремантадин относится к циклическим аминам и предупреждает включение вируса в клетки хозяина. Применяется как профилактическое средство против вирусов гриппа А (особенно А2) и В.

Ингибиторы нейраминидазы (занамивир, оселталивир) влияют на вирусы типа А и В, нарушая их агрегацию и выход из клеток. Препараты применяют в комплексном лечении гриппа.

Ингибиторы протеазы (саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир) подавляют протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, что приводит к синтезу незрелых частей ВИЧ, которые неспособны поддерживать дальнейшее развитие инфекции.

Нуклеотидные и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (цидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин), попадая внутрь клеток под воздействием клеточных киназ, подвергаются фосфорилированию до трифосфата, а он действует как ингибитор и одновременно как субстрат для обратной транскриптазы ретровирусов, включая ВИЧ. За счет этого дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется благодаря встраиванию трифосфата в соответствующие цепочки ее молекулы.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (невирапин, ифавиренц) непосредственно связываются с ферментом и блокируют РНК-и ДНК - зависимую активность ДНК - полимеразы и, таким образом, вызывают разрушение каталитического центра энзима. Активность препаратов этой группы не связана с трифосфатами.

Особенности кинетики отдельных противовирусных препаратов приведены в таблице 34. Ацикловир при применении на кожу и слизистые практически не всасывается. После внутривенного или введения через рот фармакокинетические параметры у детей старше 1 года соответствуют таким, как у взрослых. Рибавирин плохо связывается с белками плазмы, но накапливается в эритроцитах. Выводится с мочой путем гломерулярной фильтрации в неизмененном виде и в виде метаболитов. Период полувыведения составляет около 2-х недель. Саквинавир метаболизируется в печени за счет изофермента цитохрома Р 450 - СУЗА4.

Таблица 10.Фармакокинетика противовирусных препаратов

Ритонавир метаболизируется системой цитохрома Р-450 до гидроксилированных неактивных метаболитов с последующей их глюкуронизацией. Нелфинавир частично метаболизируется цитохромом Р- 450 изоферментом СУРЗА. Ламивудин в печени метаболизируется незначительно (5-10% дозы). Невирапин интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р-450. Ифавиренц по-разному влияет на изоферменты цитохрома Р-450: ингибирует СУР2С9, СУР2С19, СУРЗА4 и стимулирует СУР2Е1. Оселтамивир не влияет на цитохром Р-450, а метаболизируется за счет эстераз. Инозит пранобекс в организме метаболизируется с образованием мочевой кислоты.

Таблица 11.Дозовый режим для взрослых и показания для применения противовирусных препаратов

Комбинированная терапия при применении вирусных средств может привести к физико-химическому и/или фармакокинетическому взаимодействию. Пробенецид при применении с ацикловиром повышает уровень последнего в крови. Одновременное введение ацикловира и микофенолат мофетила приводит к повышению концентрации обоих препаратов. Возможно повышение нейро-и нефротоксичности при применении ацикловира с другими лекарственными средствами, имеющими такую ​​же токсичность. Пробенецид увеличивает период полувыведения ганцикловира.

При одновременном применении цидовудина и ганцикловира повышается вероятность нейтропении и анемии. Ганцикловир может увеличивать АUС для диданозина. При одновременном введении ганцикловира и имипенема/циластатина возможно появление генерализованных судорог. Лекарственные средства, подавляющие репликацию делящихся клеток, могут усиливать токсические реакции ганцикловира. К таким препаратам относятся: дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В. Лекарственные средства, которые метаболизируются изоферментом СУРЗА4, могут изменять фармакокинетику саквинавира. На АUС влиял одновременный прием саквинавира и/или нелфинавира, ритонавира, кларитромицина. Саквинавир повышает АUС терфенадина, сопровождающееся кардиотоксичностью.

Саквиновир нельзя одновременно применять с цизапридом и астемизолом. Саквинавир повышает концентрацию кетоконазола. АUС саквинавира повышает делавирдин и снижает невирапин.

Рифампицин, ифавиренц снижают концентрацию в крови индинавира, а кетоконазол, делавирдин повышают. Концентрацию индинавира, ритонавира, нелфинавира также снижают фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон. При одновременном применении с индинавиром аторвастатина, церивастатина, ловастатина, симвастатина повышается риск миопатии, включая рабдомиолиз.

Ритонавир повышает в крови концентрацию амиодарона, астемизола, итраконазола, кетоконазола, бепридила, цизаприда, клозапина, дигидроерготамина, эрготамина, энкаинида, флекаида, пироксикама, пропафенона, клонидина, рифабутина, терфенадина. Одновременное применение ритонавира с хлоразепамом, диазепамом, мидазоламом, тризоламом, золпидемом повышает риск развития нарушений дыхания, астении. Ритонавир снижает эффективность пероральных контрацептивов, теофиллина, увеличивает АUС саквинавира, нелфинавира, индинавира, кларитромицина, триметоприма, рифабутина, уменьшает АUС цидовудина, теофиллина, этинилэстрадиола, сульфаметоксазола. Не рекомендуется одновременное применение с анальгетиками, антигистаминными, антиаритмическими и седативными средствами, антидепрессантами, антипсихотическими препаратами, антагонистами кальция.

Рифампицин снижает АUС нелфинавира. Одновременное применение нелфинавиру и терфенадина приводит к повышению концентрации и кардиотоксичности последнего. Нелфинавир пролонгирует седативный эффект триазолама и мидозалома.

При одновременном применении цидовудина снижается уровень дифенина в крови. Прием парацетамола при лечении цидовудином повышает риск развития нейтропении. Пробенецид увеличивает период полувыведения цидовудина. Метаболизм цидовудина замедляют: кислота ацетилсалициловая, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат. Цидовудин повышает нефро-и гематоксичнисть других препаратив.

Диданозин нельзя применять одновременно с антибиотиками тетрациклинового ряда, при применении с гинцикловиром повышается риск снижения гемоглобина в крови.

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола повышает концентрацию ламивудина в плазме крови. Ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование залцетибина.

Ифавиренц подавляет метаболизм терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, что может привести к развитию опасных побочных действий. Ифавиренц уменьшает концентрацию в крови индинавира и повышает концентрацию саквинавира, а также влияет на фармакокинетику кларитромицина и повышает токсичность ритонавира.

Имуннодепресивные средства уменьшают иммуностимулирующее влияние инозита пранобексу.

При применении противовирусных средств следует учитывать возможность таких побочных действий, как поражение желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), изменения со стороны гепатобилиарной системы (повышение активности печеночных ферментов), гематотоксичность, проявления поражений центральной нервной системы (головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, спутанность сознания, галлюцинации, тремор, психозы, кома), возможны также аллергические реакции и повышение уровня креатинина и мочевины в крови.