ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Опухоль чаще всею возникает как результат сложного реактивного процесса на воздействия внешних и внутренних факторов. Однако появив­шийся вследствие этого опухолевый зачаток приобретает автономность.

ГЛ \В \ XVI. 0П\ \ОЛП. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

обусловленную инуфеиними закономерностями, заложенными в опухоле­вых клс1ка\. Следовательно, этиологический фактор при опухолях играет роль только пускового механизма.

Значение и меего пускового фактора в процессе озлхжачествления клетки (опухоиевая трансформация, малигнпзация, канцерогенез, онкогс-нез) наиболее полно отражает полиэтнологическая концепция развития опухолей. Данная концепция базируется на следующем положении: озло-качествление клетки - это один из видов сложного нарушения генетичес­кого аппарата соматической клетки, передающийся по наследству. Изуче­ние роли различных мутагенных факторов в развитии опухолей выявило ряд из них, которые в большей степени способствуют канцерогенезу. Эти факторы и воздействия были выделены в отдельную группу и названы кан­церогенами.

«Канцероген - это агент, который в силу своих свойств может вызвать необратимые изменения или повреждения в тех частях генетического аппа­рата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматически­ми клетками» (ВОЗ, 1979)

В зависимости от биологической активности различают истинные и условные канцерогенные факторы.

Истинные канцерогены - это вещества и воздействия, которые в экспе­рименте закономерно вызывают развитие опухоли (у-излучение, бенспи-рен, метилхолантрен)

Условные канцерогены - это вещества и воздействия, которые могут вызвать опухоль только при определенных условиях (ультрафиолет, по­вторные механические повреждения).

Пролиферативная активность ткани - один из ведущих факторов, опре­деляющих ее чувствительность к канцерогенам. Известно, что клетки, на­ходящиеся в фазе митотического цикла (фаза синтеза ДНК), обладают по­вышенной чувствительностью к канцерогенным воздействиям.

В соответствии с характером действия выделяют следующие группы канцерогенов: механические, физические, химические и биологические.

I. Канцерогенные факторы механической природы относятся к услов­ным канцерогенам. Основным фактором, определяющим влияние травмы на канцерогенез, является пролиферация клеток в ответ на данное повреж­дение. Особенно опасны повреждения, вызывающие хронические воспа­лительные процессы Длительное пли повторное механическое поврежде­ние умеренной силы в большей степени стимулирует канцерогенез, чем од­нократное интенсивное воздействие.

ГЛАВА XVI. ОПУХОЛИ. ОБЩИЕ ВОПРО< Ы ОПКОЛи! I !И

Наиболее опасны травмы железистых органов, моторные гравмы мт ких тканей и костей, особенно послеожогоиых рубцов. Имеются клиниче­ские данные, свидетельствующие о развитии опухолей ь полых (желчный, мочевой пузырь) и железистых (слюнные железы, поджелудочная железа) органах при длительном нахождении в них камней.

II Канцерогены физической природы мыут быть истинными (ионизи­рующая радиация: рентгеновы и у-лучп, а- и р-излучение) и условными (ультрафиолетовые лучи, термические повреждения)

Лучевой канцерогенез характеризуется политропностыо (опухоль мо­жет возникнуть в любом органе или ткани, подвергшихся облучению) и длительным латентным периодом (5-10 и более лет). Опасность развития опухоли определяется дозой поглощенной лучевой энергии.

При внешнем источнике излучения опухоли, как правило, возникают в пределах облученных тканей; при действии радионуклидов (внутреннее облучение радиоактивными веществами) опухоли развиваются в тканях и органах наибольшего накопления изотопа.

Механизм действия ионизирующего излучения заключается в образо­вании высокоактивных свободных радикалов, которые повреждают ДНК и нарушают процессы ее репарации. Существенное значение в развитии не­которых опухолей при облучении имеют гормональные дисфункции и им­мунологическая депрессия.

Ультрафиолетовые лучи, составляющие значительную часть солнеч­ной радиации, при длительном действии на кожу могут быть причиной раз­вития опухолей. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что опухоли кожи встречаются значительно чаще у лиц, которые под­вергаются длительной инсоляции. При воздействии отфильтрованными ультрафиолетовыми лучами латентный период развития опухолей кожи в эксперименте сокращается в 6-9 раз. При облучении солнечным светом, лишенным ультрафиолета, опухоли кожи не развиваются. Врожденное зна­чительное содержание пигмента в коже уменьшает вероятность развития опухоли при ультрафиолетовом облучении.

Воздействие ультрафиолетовыми лучами может приводить к повреж­дению ДНК клеток покровного эпителия и нарушению механизма ее репа­рации.

Термические повреждения могут привести к развитию опухоли только при многократном воздействии. При этом ожоговая травма должна быть легкой (I-II степени), поскольку глубокое повреждение приводит к гибели клеток, являющихся мишенью для действия канцерогенов.

ГЛАВА Х\ 1. (>ITi ХОЛИ. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

Маогокрашос ваадсйетвне умеренно высоких температур приводит к цистрофнчесюш процессам, стойкой пролиферации клеток с нарушением их дифференцировки, изменениям взаимоотношении между эпителием и стромоп, создает условия для реализации других канцерогенов.

III. Канцерогены химической природы для человека имеют наибольшее значение, поскольку многие из них являются истинными канцерогенами, а распространенность их в окружающей среде чрезвычайно большая. По данным ряда авторов, 10-12% всех химических веществ с большей или меньшей степенью вероятности относятся к канцерогенам.

Основная масса химических канцерогенов антропогенного генеза.

По степени канцерогенной активности все химические вещества под­разделяют на четыре категории.

Первая категория - вещества или группы соединений, канцерогенные для человека.

Вторая категория - вещества и группы соединений, вероятно канце­рогенные для человека. Эта категория делится на группу А — высокая сте­пень вероятности и группу Б - низкая степень вероятности.

Третья категория - вещества и группы соединений, которые невоз­можно классифицировать из-за недостатка данных.

Четвертая категория - вещества и группы соединений, не обладаю­щие канцерогенным эффектом.

По механизму своего действия химические канцерогены подразделя­ются на две группы:

• прямые канцерогены - вещества при попадании в организм не требу­ют какой-то активации, поскольку они исходно обладают канцеро­генным эффектом;

• непрямые канцерогены (проканцерогеиы) - вещества, в принципе не обладающие канцерогенными свойствами, но при попадании в орга­низм они подвергаются метаболической трансформации, а продукты их превращения приобретают свойства канцерогенов. Эта группа на­иболее многочисленная.

В зависимости от характера действия на организм различают химиче­ские канцерогены*

• локального действия - вещества, вызывающие опухоли на месте апп-

ликации;

селективного действия - вещества, вызывающие опухоли избира­тельно в том или ином органе независимо от места аппликации или путей введения;

ГЛАВА XVI. ОПУХОЛИ. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

• политропного (nmuopzannozo) действия вещества, вызывающие
опухоли в различных органах и тканях и различною морфологичес­
кого строения независимо от места аппликации.

Основные i руины химических соединений, относящихся к канцероге­нам:

• полициклические ароматические углеводороды;

• ароматические азосоединення;

• ароматические аминосоединения;

• нитросоединения и нитрамины;

• металлы, металлоиды и неорганические соли.

Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) непосредствен­но связаны с историей изучения профессионального рака кожи мошонки трубочистов, описанного в 1775 г. английским врачом П.Поттом. В после­дующие годы была доказана роль сажи, содержащей ПАУ, в развитии опу­холей кожи.

В настоящее время известно более 200 ПАУ, обладающих канцероген­ным эффектом. Наиболее изученными являются бензпирен, метилхолант-рен, фенантрен, дибензант, рацен, диметилбензантрацен, обладающие вы­раженными канцерогенными свойствами.

Источниками загрязнения окружающей среды ПАУ являются выхлоп­ные газы моторов внутреннего сгорания (автомашины, трактора, тягачи и т.д.), нефтеперерабатывающие, доменные, коксовые и другие производст­ва, дым различного происхождения, особенно образующийся при курении, сжигании мазута. ПАУ являются, как правило, канцерогенами локального действия.

Ароматические азосоединення относятся к красителям, которые при­меняются для окраски натуральных и синтетических тканей, цветной печа­ти в полиграфии и цветной фотографии, в косметике. В эту группу входят вещества, имеющие химическую структуру, близкую к моноазобензоиу и аминоазобензону. Водорастворимые и серосодержащие азосоединення, как правило, не обладают канцерогенным эффектом.

Бластогенные ароматические азосоединення - это канцерогены селек­тивного действия

Ароматические аминосоединения широко применяются в промышлен­ности, особенно в анилиновых производствах. В эгу группу входят вещест­ва, имеющие химическую структуру дифенила, нафталина или флюорена.

Весьма токсичным канцерогеном для экспериментальных животных является бензидин и его производные, а также 2-флуоренилацетямид - ос-

ГЛ \В V W 1. ОПУХОЛИ. ОЫЦИР ВОПРОС Ы ОНКОЛОГИИ

новнон ппгреднст инсектицида- Канцерогенные ароматические амнносо-е шнсннч обла uuor политропиым действием.

HumpucocdimcHui (ттрозамины и нитроза ииды) инитрсшины ис­пользуются в промышленности и сельском хозяйстве. Ннтрозампны при­меняются при синтезе красителей, лекарств, полимерных материалов, а также в качестве антиокендантов и пестицидов. Нитрамины используются как растворители типографских красок, антикоррозийные средства, полу­продукты для синтеза гербицидов. Многие из нитросоединений обладают высокой канцерогенной активностью и, как правило, политропным эффек­том.

В организм человека нитросоединения могут попадать с продуктами питания и табачным дымом. Более того, установлена возможность эндо­генного синтеза их в желудочно-кишечном тракте при поступлении с пи­щей вторичных и третичных аминов, нитритов и нитратов.

Металлы, металлоиды, асбест весьма широко представлены в жизни и деятельности человека. Доказанной канцерогенной активностью обладают никель, хром, мышьяк, кадмий, бериллий. Весьма активным канцерогеном является асбест. При длительном контакте с асбестом у людей возникают опухоли легких и плевры.

IV Канцерогены биологической природы могут быть экзо- и эндогенно­гопроисхождения. К экзогенным факторам канцерогенеза относятся неко­торые продукты растительного происхождения, микотоксины, микроорм-низмы и вирусы.

Подукты растительного происхождения, обладающие бластогенными свойствами, составляют небольшую группу:

• сафрол, содержащийся в масле, получаемом из корицы или мускатно­го ореха, используется в качестве ароматической добавки;

• алкалоиды, содержащие пиррозолидоновое ядро. Данные вещества были получены из растений семейства сложноцветных;

• алкалоиды папоротника-орляка;

• циказин, получаемый из пальмы Cycas circinalis. Активным канцеро­геном циказина является метилазокспметанол;

• танин и таниновая кислога.

Все приведенные бластогены растительного происхождения в экспери­менте оказались селективною действия, поражали преимущественно пе­чень, значительно реже - кишечник и мочевой пузырь.

Микотоксины - продукты жизнедеятельности плесневых грибов. Наи­более активными канцерогенами из микотоксинов являются афлотоксины

ГЛАВА XVI. ОПУХОЛИ. ОБЩИН ВОПИ N Ы ОНКОЛОГИИ

и особенно афдотоксины В_ь продуцирующиеся плесневым Грибком Asparagilis flavus. В эксперименте афлотоксины при подкожном введении индуцируют саркомы, а при скармливании -рак печени.

Микроор. апизмы относятся к условным канцерогенам. Их действие обусловлено тем, что, вызывая хроническое воспаление, они поддержи­вают длительную пролиферацию клеток, а это способе 1вует канцероге­незу.

Кроме того, хронические воспалительные процессы приводят к сниже­нию неспецифической резистентности и угнетению иммунной системы ор­ганизма, нарушению течения репаративных процессов Таким образом, хроническая инфекция может рассматриваться как модифицирующий фак­тор канцерогенеза.

В зависимости от биохимической структуры генома вирусы подразде­ляются на ДНК- и РНК-содержащне.

ДНК-содержащие вирусы относятся к потенциально онкогениым, по­скольку они способны вызывать бластогенную трансформацию клеток и формирование злокачественных опухолей только в лабораторных условиях у животных, которые в естественных условиях не являются носителями этих вирусов. Следовательно, ДНК-содержащие вирусы обладают низкой степенью вероятности бластотрансформацш! у человека.

К ДНК-содержащим онкогениым вирусам относятся группа Papova, аденовирусы, вирусы группы оспы и вирусы группы герпеса

Группа Papova включает в себя три вида: вирусы кроличьей папилло­мы Шоупа; вирусы иолибластомы; вакуолизирующий вирус обезьян. На­звание Papova составлено из первых слогов опухолей, вызываемых вируса­ми этой группы (papilloma, polioma, vacillating).

Вирусы группы аденовируса, оспы и герпеса относятся к инфекцион­ным, поэтому в естественных условиях они вызывают соответствующие инфекционные заболевания. Однако экспериментальные данные свиде­тельствуют о том, что при определенных условиях эти вирусы, вероятно, могут проявлять канцерогенные свойства.

Семейство ретравирусов - это группа РНК-содержащих вирусов, име­ющих фермент-обратную транскриптазу (ревертаза, ДНК-полимераза), с помощью которой возможен синтез ДНК на матрице вирноиной РНК, а это создаст вероятность интеграции генетического материала вируса с гено­мом клетки. К семейству ретравирусов относится подсемейство онковиру­сов, которое включает четыре рода: С, В, D и онковирус бычьего лейкоза. Наибольшее значение в канцерогенезе имеют онковирусы типа С. Геном

ГЛАВАXVI. ОПУХОЛИ. ОБЩИЕВОПРОСЫОНКОЛОГИИ

онковируса пбстоянно содержит три гена (группы генов), детерминирую­щих соответственно синтез ферментов, белковой оболочки и вирусных ан­тигенов. Четвертый ген ретравирусов - трансформирующий ген (онкоген), ответственный за синтез специфического белка, который превращает нор­мальную клетку в опухолевую, клеточного происхождения. Отсутствие или утрата онкогена не влияет на способность вируса к размножению, в то время как утрата любого другого гена делает вирус дефектным.

Таким образом, онковирус может существовать и размножаться неза­висимо от онкогена, транедукция последнего в геном онковируса - это не закономерный процесс, а эпизод, обусловленный сложными нарушениями регуляторных механизмов.

В настоящее время из опухолей различных животных выделено более 100 РНК-содержащих вирусов, которые делят на три группы: леикозные, саркоматозные и вирусы рака молочной железы. С клинической точки зре­ния онкогенные вирусы не являются инфекционными.

К биологическим эндогенным факторам канцерогенеза относятся экс­тракты тканей, ряд метаболитов некоторых аминокислот и гормонов.

Экстракты из печени, желчи, мочи, легочной ткани больных, умерших от злокачественных образований, оказались активными канцерогенами для некоторых экспериментальных животных.

При биотрансформацин аминокислоты триптофана в организме обра­зуются и могут накапливаться промежуточные продукты, которые в экспе­рименте на животных вызывают бластоматозный процесс. Наиболее актив­ным метаболитом триптофана оказалась оксиантраниловая кислота.

Аналогичным эффектом обладают некоторые метаболиты тирозина.

Из гормонов наиболее существенное значение в канцерогенезе имеют эстрогены, пролактин и тиреотропин. Все они могут быть отнесены к ус­ловным канцерогенам. Общим свойством указанных гормонов является способность стимулировать деление клеток и тем самым увеличивать ко­личество пролиферирующих клеток. В этих условиях возрастает возмож­ность повреждения генетического аппарата, увеличивается вероятность злокачественной трансформации. Гормоны могут усиливать или блокиро­вать активность определенных генов, но они не оказывают влияния на пер­вичную структуру гена или его положение в хромосоме.

Следовательно, указанные гормоны не индуцируют опухоль, они могут создавать условия для ее возникновения. В то же время глюкокортикоид-ные гормоны, оказывающие влияние на степень метилирования ДНК, при определенных условиях способны дерепрессировать проюонкогеп. Этот

ГЛАВА XVI. ОПУХОЛИ. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

механизм может объяснить, почему хронический эмоциональный стресс увеличивает вероятность развития опухолей

Поскольку роль канцерогенных факторов в ри шипим опухолей убеди­тельно доказана, то устранение канцерогенов или уменьшение действия их на организм является одним из реальных направлений профилактики новообразований.

Механизм действия канцерогенных факторов. Концепция канцеро­генеза. Несмотря на принципиальные различия природы канцерогенов, все они обладают рядом однотипных воздействий на организм.

1. Наличие латентного периода. Различают клинический и биологиче­
ский латентные периоды.

Клинический латентный период - это отрезок времени от начала кон­такта с канцерогеном до клинического обнаружения опухоли. Начало кон­такта с канцерогеном может быть определено при соответствующих усло­виях достаточно точно. Время диагностики опухоли зависит от целого ря­да условий. Даже при поверхностно расположенных опухолях цитологиче­ская диагностика их возможна только при объеме от 0,1 до 1 см³ (10^ft-10⁹ опухолевых клеток). При опухолях внутренних органов диагноз устанав­ливается в лучшем случае в течение нескольких месяцев от начала разви­тия опухоли.

Биологический латентный период - это условно истинный период раз­вития опухоли - отрезок времени с момента поступления в организм или образования в организме канцерогенного фактора до начала неконтролиру­емого размножения клеток. Определить срок поступления или образования в организме канцерогенных факторов и начала неконтролируемого деления клеток чрезвычайно трудно даже в эксперименте, поэтому чаще всего пользуются понятием «клинический латентный период».

Длительность клинического латентного периода варьирует в широ­ких пределах: от 1/10 до 1/2 продолжительности жизни животных и чело­века. Чем выше активность канцерогена, тем короче латентный период. На продолжительность латентного периода оказывают влияние вид экс­периментального животного, пол, возраст, состояние эндокринной и им­мунной систем. В среднем латентный период у человека составляет 5-15 лет.

2. Наличие корреляции между дозой, продолжительностью действия
канцерогена и возникновением опухоли. Существует следующая законо­
мерность: чем выше разовая или суммарная доза канцерогена, чем продол­
жительнее он действует, тем чаще возникает опухолевый npouei

ГЛАВ Ч W i. ОШ\ОЛ11. ОБЩИН ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

>. Морфологическая стадийности в процессе развития опухоли. В по­давляющем большинстве случаев развитию злокачественной опухоли предшесгну юг стадии сложной морфологической перестройки тканей:

I стадии- диффузная неспецифическая гиперплазия;
// стадия - очаговые пролиферагы;

III стадия -доброкачественная опухоль;

II стадия - злокачественная опухоль.

В клинических и даже экспериментальных условиях не всегда удается проследить все стадии развития злокачественной опухоли, однако в боль­шинстве случаев указанная закономерность имеет место. Необходимо за метить, что доброкачественные опухоли могут представлять как отдель­ную ветвь онкогенеза, так н промежуточную стадию злокачественных опу­холей.

Гиперплазия сама по себе не приводит к развтшо опухоли, однако в оп­ределенной комбинации с канцерогеном она может ускорить ее формиро­вание. Поскольку человек в своей жизни часто подвергается действию раз­личных канцерогенов, то длительная диффузная гиперплазия с онкологи­ческой точки зрения должна рассматриваться как опасное патологическое состояние.

Исходя из изложенного, было сформулировано понятие о предраке: предрак в широком плане - это любая длительная диффузная неспецифи­ческая гиперплазия; предрак в узком плане - это очаговые пролифераты и доброкачественные опухоли

Выявление предраковых заболеваний, лечение их - реальный медицин­ский аспект профилактики рака.

4 Сенсибилизирующий эффект. Большинство канцерогенных факто­ров вызывает повышенную чувствительность организма к действию дру-1 их канцерогенов. Учитывая суммацию эффекта вне зависимости от време­ни действия канцерогенов, современные нормы предельно допустимых концентраций (ПДК) в окружающей среде патологических примесей сле­дует рассматривать как относительные.

5. Мутагенный эффект. Более 90% канцерогенов обладают мутаген­ным эффектом Однако рассматривать канцерогенез как обычный вид мута­ции нельзя, поскольку это более сложный, многоступенчатый механизм, где мутация является одной из ступеней процесса онкогенеза. По данным лауреата Нобелевской примни М.Б.Бернета, в организме человека спонтан­но или под действием мутагенов ежесуточно возникает несколько миллио­нов клеток-мутантов, некоторые из них приобретают черты нерегул ируе-

мого роста, однако опухоль из >тих клеток развивается крайне редко. В нейшая роль в этом принадлежит иммунологической и неспецифнческой резистентности.

6 Иммуноделрессивный эффект. Многие канцерогены в минимальных дозах угнетают иммунную систему, снижал ее чувствительность и реактив­ность. Нарушение иммунного контроля способе шуст канцерогенезу. Так при врожденной иммунологической недоекггочпости вероятность разви­тия опухоли возрастает в 10 000 раз. При иммунодспрессивной терапии, в том числе при трансплантации органов, рак возникает в 3-5 раз, а лейкоз - в 60 раз чаще, чем у здоровых людей.

Наряду с иммунной системой существенное значение в распознавании и отторжении злокачественных клеток имеет система неспецифнческой ре­зистентности. Чувствительность данной системы к опухолевым клеткам очень высока, она способна выявлять даже единичные клетки. Непосредст­венными исполнителями неспецифической резистентности организма к опухолевым клеткам являются: активизированные макрофаги, естествен­ные киллеры, нейтрофилы, естественные антитела и ряд других гумораль­ных факторов (фактор некроза опухоли, интерферон, шггерлейккны и др.).

При нормальной функции иммунного надзора и системы естественной резистентности выживание и дальнейшее развитие трансформированных клеток в организме практически невозможны. С другой стороны, все фак­торы, нарушающие функцию иммунной системы, понижающие естествен­ную резистентность, в том числе старение организма, способствуют выжи­ванию и размножению опухолевых клеток

коррекция и стимуляция иммунокомпетентной системы к механизмов неспецифнческой резистентности является одним из реальных направле­ний в профилактике рака.

7. Метаболические нарушения. В эксперименте на животных усынов­лено, что при введении канцерогенов задолго до развития опухоли повы­шается толерантность к углеводам, нарушается секреция инсулина, у ряда животных повышается уровень L-холестерина и триглицерина в сыворот­ке крови. Глубокие сдвиги метаболизма в конечном счете обеспечивают энергетические и пластические потребности, необходимые для злокачест­венной опухоли.

8. Мембраномоделирующий эффект. Клеточная (плазматическая) мем­брана играет весьма важную роль в регуляции деления клетки. Состояние клеточной мембраны определяет возможности и скорость транспорта раз­личных веществ в клетку и выведение из нее продуктов обмена. Следов»-

ГЛАВ V W I от \OJllI. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

с 1ьно, интенсивность внутриклеточного метаболизма, активность синте­за циклических нуклеогидов зависят ол состояния плазматической мембра­ны. Исходя из итого, стойкие ранние изменения структуры и функции мем­бран нормальной клетки являются абсолютно необходимым условием опу­холевого роста.

Таким образом, канцерогены действуют не только на генетический аппа­рат соматической клетки, по и на различные структурные уровни организма (клетка, ткань, система), обеспечивая условия для опухолевого процесса.

концепции канцерогенеза. В каждой клетке заложен генетический ап­парат размножения. Этот мощный аппарат контролируется многоуровне­вой системой, включающей обшие и местные регуляторные механизмы Выхождепие этих участков генома клетки из-под контроля является исход­ным моментом превращения нормальной клетки в опухолевую.

Зрелые клетки всех нормальных тканей вырабатывают кеилоны - ве­щества, подавляющие мптотическую активность пролиферирующих кле­ток. В опухолевой ткаип содержание кейлонов резко снижено, поэтому тормозной эффект их выключается.

Далее, все клетки животного происхождения имеют лимит клеточного деления (коэффициент или закон Хеифлика), поэтому способность любой клетки нормальной ткани к размножению достаточно строго ограничена. Исчерпав предел возможностей кратности удвоения клеточной массы, клетки начинают стареть и погибать. Клетки, претерпевшие злокачествен­ную трансформацию, приобретают способность к беспредельному, практи­чески бесконечному (бессмертному) размножению.

Более того, в колонии опухолевых клеток существенно снижен эффект взаимного контактного торможения. Клетки нормальных тканей в культу-ральной среде растут монослоем и при достижении определенной плотио-1п популяции дальнейшее деление их прекращается. Опухолевые клетки в этих условиях образуют многослойные колонии и для прекращения их деления требуется невероятно большая плотность популяции.

И, наконец, культивирование нормальных клеток возможно только при добавлении сыворотки крови, опухолевые клетки растут и размножаются без сыворотки крови. Таким образом, размножение нормальных клеток на­ходится под контролем экзогенных ростовых факторов, в то время как трансформированные клетки содержат эндогенный фактор регуляции рос­та и размножения.

Любая нормальная клетка содержит гены, целевое назначение которых -активировать клеточное деление, иными словами - онкогены. В настоящее

ГЛАВА XVI ОПУХОЛИ ОБЩИЕ ВОПРО< И ОПКОЛ01 ИИ

время идентифицировано более 20 онкогенов, определена их локализация в хромосомах человека. Онкогены располагаются в строго регулируемых об­ластях клеточного генома и находятся в репрессированном состоянии (про-гоонкоген). Под влиянием канцерогенов может произойти дерепрессия дан­ного участка генома и тогда про гоонкоген превращается в активный онкоген.

В соответствии с имеющимися гипотезами процесс превращения ла­тентного онкогена в активный осуществляется путем качественных либо количественных изменении протоонкогена.

Качественная активация онкогена может произойти в результате пря­мой точечной мутации в протоонкогене.

Количественная активация онкогена может произойти в том случае, ес­ли протоонкоген оказывается сопряженным в геноме с сильным промою-ром. Эго может возникнуть либо в результате его перемещения по геному (транслокация), либо вследствие встраивания в соседней с ним области сильного промотора. В этих условиях начинается амплификация (усилен­ная транскрипция) протоонкогена, вследствие чего активируется синтез эн­догенного ростового фактора (оикобелок)

Транслокация генов осуществляется особыми генетическими сгрукту-рами-транспозонами — подвижными генетическими элементами, способ­ными перемещаться по геному («прыгающие гены», «мобильные гены»). Транспозоны выполняют важную физиологическую функцию: перемеща­ясь по геному, они переносят гены из заблокированных участков генома в другие, где происходит их дерепрессия. Таким образом они принимают ак­тивное участие в процессах эмбриогенеза, клеточной дифференцировкп, регенерации и пролиферации. Однако перенос гранспозонами протоонко-генов под сильные промоторы может нарушить сбалансированный росс клетки, превратить ее в опухолевую. Изложенное свидетельствует о том, что опухолевая трансформация клетки может явиться следствием наруше­ния функции транспозонов.

Роль онковирусов в активации протоонкогена заключается в том, что их структура имеет большое сходство с транспозонами. Поэтому трансло­кация протоонкогена может осуществляться с помощью онковирусов, пу­тем вырезывания его из генома клетки и захвата вирусным геномом (в про­цессе синтеза ДНК), с последующим переносом и интеграцией в другую область клеточного генома вблизи от сильного промотора. Таким путем он­ковирус может реализоваться как канцерогенный фактор. Следовательно, вирусный канцерогенез является лишь частным случаем, а не универсаль­ной закономерностью опухолевой трансформации клетки.

ГЛАВА \V1. ОПУХОЛИ. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

Характерные особенности опухолевого процесса. К ним относятся:

1. Опухоль растет из себя. В принципе достаточно одной клетки, под­вергшейся бласготрансформацни, чтобы со временем из нее развилась опу­холь больших размеров.

2. Нерегулируемое беспредельное размножение клеток, передаваемое по наследству. Автономность роста опухоли определяется механизмами, заложенными внутри опухолевой клетки

3. Атипизм и снижение дифференцировки. Атипизм проявляется мор­фологическими, биохимическими, функциональными и иммунологически­ми изменениями.

Морфологический атипизм характеризуется полиморфизмом клеток, увеличением количества делящихся клеток, появлением уродливых форм деления клеток и т.д. Весьма часто имеет место снижение дифференциров­ки клеток - анаплазия.

Степени дифференцировки опухоли:

G1 - высокая;

G2 - средняя;

G3 - низкая;

G4 - недифференцированные опухоли.

Чем ниже гистологическая дифференцировка, тем агрессивнее проте­кает опухоль и тем хуже прогноз.

Биохимический атипизм проявляется резким повышением (в 10-15 раз) гликолитической активности раковых клеток, значительным увеличе­нием в них содержания ферментов гликолиза. В клетках опухоли число изоферментов существенно сокращается, а набор их примерно унифициру­ется независимо от ткани, в которой возникла опухоль. Синтез белка и нук­леиновых кислот возрастает.

Функциональный атипизм - снижение дифференцировки опухолевых клеток приводит к прогрессирующему снижению их типовой функции.

Иммунологический атипизм проявляется тем, что число вырабатывае­мых органоспецифических антигенов уменьшается, опухолевые клетки на­чинают вырабатывать антигены, не свойственные данной ткани, а также эмбриональные антигены. Последние являются основой иммунологичес­кой диагностики рака, поскольку уровень раково-эмбрионального антигена в крови служит маркером, по которому судят о наличии опухоли или эф­фективности лечения. Тест не является строго специфическим.

4. Особенности роста опухолей. Доброкачественные опухоли в процес­
се роста проявляют экспансивный механизм, отодвигая, сдавливая окружа-

ГЛАВА XVI. ОПУХОЛИ. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

ющие ткани. Злокачественные опухоли обладаю г инфильтративным (инва-зивкым) ростом с последующей деструкцией здоровых клеток.

5. Способность к рецидивнрованню - появлению опухоли после лече­ния. Различают ложные рецидивы - возврат опухоли после нерадикально­го удаления и истинные рецидивы - появление опухоли в данном органе после радикального удаления первичного очага.

6. Способность к мегастазированию - распространению опухоли с по­явлением новых очагов Пути метастазпрования: 1) имплангационный; 2) лимфогенный; 3) гематогенный.

Имплантационпые метастазы развиваются в тех случаях, когда про­исходит отрыв от первичного очага опухоли группы (колонии) клеток, ко­торые фиксируются в новом месте. Подобные метастазы весьма часто на­блюдаются в брюшной и грудной полостях. Необходимым условием им-плантационных метастазов в указанных полостях служит прорастание опухолью серозных оболочек.

Лимфогснное метастазирование - это весьма частое распространение опухоли, осуществляющееся путем попадания раковых клеток в лимфати­ческие сосуды, а затем в регионарные лимфатические узлы.

Гематогенное метастазирование возникает вследствие попадания злокачественных клеток в кровеносные сосуды при прорастании их опухо­лью. Наиболее часто подобные метастазы наблюдаются в легких и печени.