Образование желчи и синдром холестаза

Желчь представляет собой изоосмотичную плазме жидкость, состоящую из воды, электролитов и органических веществ (желчных кислот, фосфолипидов, хо­лестерина, билирубина). Желчные кислоты (или их соли) являются основным орга­ническим компонентом желчи. Желчные кислоты поступают в желчь из двух ис­точников: (1) первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая), кото­рые синтезируются из холестерина в печени; (2) вторичные желчные кислоты (де­зоксихолевая, литохолевая и урсодезоксихолевая) образуются под действием бак­терий кишечника из первичных желчных кислот. Сами желчные кислоты состоят из двух важных компонентов, которые и определяют их физиологические и физи­ко-химические свойства: (1) стероидного ядра с гидроксильными заместителями; (2) алифатической боковой цепи (рис. 7-4).

Рис.7-4. Структура желчной кислоты. Желчные кислоты состоят из двух ком­понентов — ядра с гидроксильными окон­чаниями и алифатической боковой цепоч­кой. На рисунке холевая кислота показа­на как пример трехгидроксильной кисло­ты (3a-, 7a-, 12a-ОН ). Другими приме­рами являются желчные кислоты, содер­жащие дезоксихолат (З-, 12-ОН), хенодезоксихолат (З-, 7-ОН) и литохолат (3-ОН)

У большинства млекопитающих первичные желчные кислоты содержат от трех до семи гидроксильных заместителей, число которых влияет на их водораствори­мость (гидрофильность). Вскоре после образования первичные желчные кислоты подвергаются модификации в области терминальной карбоксильной группы. Это происходит во время печеночной фазы кишечно-печеночной циркуляции вторич­ных желчных кислот и конъюгации их с глицином или таурином. Наличие гидро­фильного (гидроксильные компоненты и амидные связи алифатической боковой цепи) и гидрофобного (стероидное ядро) компонентов позволяет конъюгирован­ным молекулам желчных кислот выступать в роли амфотерного соединения. Это дает им возможность формировать мицеллы (полимолекулярные агрегаты) выше критической мицеллярной концентрации. В свою очередь, молекулы желчных кис­лот способны растворять другие амфотерные вещества (холестерин, фосфолипи­ды) с образованием смешанных мицелл. Эта детергентоподобная роль желчных кислот важна для стабилизации физико-химического состояния желчи, перевари­вания и всасывания жиров.

Синтез желчных кислот из холестерина регулируется по механизму отрица­тельной обратной связи, хотя природа регуляции на молекулярном и биохимичес­ком уровнях еще до конца не выяснена. Микросомальное 7a-гидроксилирование холестерина является критическим этапом в синтезе желчных кислот. Хенодезок­сихолиевая кислота, используемая для растворения камней желчного пузыря, по­давляет синтез желчных кислот и тем самым способствует повышению уровня хо­лестерина крови. При использовании же урсодезоксихолевой кислоты таких изме­нений не наблюдается даже при длительном лечении.

Образование желчи проходит как на синусоидальной, так и на канальцевой поверхности мембраны гепатоцитов и является как интрацеллюлярным, так и парацеллюлярным процессом. В отличие от гломерулярной фильтрации в почках, которая протекает пассивно под действием гидростатических сил, в процессе обра­зования желчи происходит активный перенос органических и неорганических ком­понентов в просвет канальцев и пассивный транспорт воды. Таким образом, про­цессы секреции желчи сходны с процессами секреции в ацинусах поджелудочной железы, эпителии почечных канальцев. Образование канальцевой желчи можно раз­делить на два типа (рис. 7-5): (1) желчеобразование, зависимое от секреции желч­ных кислот, определяемое как отношение количества выделившейся в канальцы желчи к количеству секретируемых солей желчных кислот; (2) желчеобразование, независимое от секреции желчных кислот, которое может быть представлено как активная секреция неорганических электролитов и других веществ и отражено на графике в виде y-пересечения этой линии. Другими словами, связанное с секреци­ей кислот желчеобразование представляет собой скорость потока желчи, завися­щей от наличия в желчных канальцах осмотически активных желчных солей, а не­связанное с секрецией кислот желчеобразование — при отсутствии солей желчных кислот. Отношение скорости образования желчи и образования солей желчных кис­лот имеет нелинейный характер при небольших количествах выделяемой желчи и не может соответствовать линейной зависимости, показанной на Рис. 7-5. Поэтому оба вида желчеобразования должны рассматриваться как взаимосвязанные пока­затели образования желчи.

Нарушение образования желчи называется холестазом. Последовательность возникающих патологических, физиологических и клинических проявлений холе­стаза зависит от вызвавшей его причины. При морфологическом исследовании материала гепатобиопсий желчь выявляется в канальцах перицентральных гепа­тоцитов, отмечается дилатация канальцев, а при исследовании ультраструктуры выявляется снижение количества микроворсинок. Холестаз можно определить как функциональный дефект образования желчи на уровне гепатоцита (внутрипече­ночный холестаз), а также как органические или механические нарушения секре­ции и оттока желчи (внепеченочный холестаз). Наиболее частые причины внутри-и внепеченочного холестаза приведены в табл. 7-2. Существует несколько меха­низмов, играющих важную роль в патогенезе внутрипеченочного холестаза: нару­шение и повреждение функции синусоидальной мембраны; нарушение функций внутриклеточных органелл гепатоцитов; повреждение и нарушение функций ка­нальцевой мембраны. Таким образом, не существует единого механизма холестаза в различных клинических ситуациях, а многочисленность механизмов может при­водить к различным расстройствам. Клинически холестаз характеризуется повышением в крови уровня многих веществ, включая билирубин, соли желчных кис­лот, холестерин, которые в норме секретируются в желчь. При биохимическом ана­лизе крови при холестазе наблюдается непропорциональное повышение активнос­ти щелочной фосфатазы и концентрации билирубина параллельно с изменениями уровня аминотрансфераз, о которых речь пойдет ниже.

Рис.7-5. Схематичное представление компонентов выделения желчи. Жел­чеобразование, связанное с секрецией желчных кислот, желчеобразование, независимое от секреции желчных кислот. (По: Moseley R. H., Bile sec­retion. In: Yamada Т., Alpers D. H., Owyang C., Powell D. W., Silver-stein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995: 387.)

Таблица 7 — 2. Дифференциальная диагностика при холестатическом синдроме

Образование жёлчных камней

Существует два главных вида желчных камней: холестериновые (в США око­ло 80 % всех случаев) и пигментные (табл. 7-3). Пигментные камни, в свою оче­редь, подразделяются на два подтипа: черные и коричневые. Черные, или похожие на ягоды шелковицы, камни состоят в основном из билирубината кальция, их обыч­но находят в желчном пузыре. Коричневые, или землистого оттенка, камни пре­имущественно образуются в желчном протоке и содержат, помимо билирубината кальция, жирные кислоты, формирующиеся под действием бактериальных фос­фолипаз из лецитинов желчи, что отражает их этиологию.

Нарушение состава желчи, образование агрегатов холестерина, дисфункция желчного пузыря служат факторами, способствующими формированию холесте­риновых камней. Нерастворимый в воде холестерин секретируется в просвет ка­нальцев в виде фосфолипидных микровезикул, которые под действием желчных кислот превращаются в смешанные липидные мицеллы. В желчи, насыщенной хо­лестерином, либо при снижении концентрации в ней желчных кислот происходит агрегация холестерина с образованием крупных многослойных структур, в кото­рых моногидраты холестерина кристаллизуются и образуют ядро. Несмотря на то, что высокое содержание холестерина в желчи предрасполагает к образованию кам­ней, все-таки важную роль играют факторы ингибирования агрегации и нуклеации холестерина. Примером тому могут служить больные с высоким содержанием холестерина, но без холестериновых камней в желчи.

Таблица 7-3. классификация желчных камней

С возрастом у больных увеличивается фактор риска образования холестерино­вых камней. Коренные жители Америки (индейцы) более склонны к образованию холестериновых камней, чем жители Кавказа, и в то же время у последних холесте­риновые камни встречаются чаще, чем у чернокожих и выходцев из Азии. Отноше­ние числа женщин к числу мужчин, у которых обнаружены холестериновые камни, составляет 2:1, причем много рожавшие женщины имеют больший риск этого за­болевания, чем нерожавшие. Ожирение сопровождается избыточной секрецией хо­лестерина печенью, что может привести к образованию камней. При болезни Крона и резекции терминальной части подвздошной кишки снижается абсорбция и пул желчных кислот, что также предрасполагает к формированию холестериновых кам­ней. Клофибрат, используемый при лечении гиперхолестеринемии, повышает вы­деление холестерина в желчь и, тем самым, увеличивает риск образования холесте­риновых камней. Кроме того, риск образования холестериновых камней повышает­ся при лечебном применении эстрогенов и гормональных контрацептивов.

Существуют некоторые предполагаемые факторы риска образования пигмент­ных камней. К ним относят: гемолитические состояния с образованием большого количества билирубина, поступающего в печень и выделяющегося в желчь; цирроз печени; пожилой возраст больного; паразитарные заболевания желчных путей; ано­малии развития желчных путей, сопровождающиеся стазом желчи.