Метаболизм лекарств. Считается, что примерно 2 % всех случаев желтух у госпитализированных боль­ных — лекарственного происхождения

Считается, что примерно 2 % всех случаев желтух у госпитализированных боль­ных — лекарственного происхождения. Выделяют две фазы метаболизма лекар­ственных препаратов в печени. Первая представляет собой связанные с цитохро­мом Р450 окислительно-восстановительные реакции, которые модифицируют ле­карства. Вторая фаза включает конъюгацию лекарств водорастворимыми вещества­ми, такими как глюкуроновая кислота, сульфаты и глутатион. Препараты могут метаболизироваться последовательно в фазах 1 и 2 или только в фазе 2. При забо­леваниях печени реакции фазы 1 почти целиком вытесняются реакциями фазы 2.

Цитохром Р450 принадлежит к семейству гемопротеинов и локализован в эн­доплазматическом ретикулуме гепатоцитов в мембраносвязанной форме. Несмот­ря на обычно детоксицирующее действие цитохрома Р450, в процессе метаболиз­ма лекарств в результате микросомального окисления образуются токсические компоненты, такие как свободные радикалы. Если они не подвергаются дальней­шему метаболизму, то могут связываться с клеточными белками, а также стимулировать перекисное окисление липидов мембран. Конъюгация с глутатионом ус­коряется ферментами цитоплазмы, глутатион-S-трансферазами, которые играют важную роль в детоксикации электрофильных компонентов, образующихся при участии системы цитохрома Р450. Чаще всего к процессам биотрансформации в печени относятся глюкуронидация и сульфатация при помощи ферментов мик­росомальной уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы и цитозольной сульфотрансферазы соответственно.

Воздействие лекарственных препаратов на ферменты, участвующие в метабо­лизме лекарств, стимулирует активность этих ферментов. Такая активация может быть клинически значимой, если в результате реакции ферменты индуцируют об­разование токсических метаболитов. Например, хроническое воздействие алкого­ля приводит к активации цитохрома Р450, который окисляет ацетаминофен до ток­сических продуктов, чем объясняется повышенная чувствительность алкоголиков к токсическому воздействию ацетаминофена.