ЧАСТЬ III. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ЛИТИЙ

Соли лития, применяющиеся для лечения преимущественно аффективных расстройств и особенно для профилактики их рецидивов, иногда устраняют симптомы шизофрении и некоторые состояния агрессии при неустановленном диагнозе, включая агрессию у умственно отсталых больных. Применение солей лития также эффективно для профилактики развития рецидива алкоголизма, но это действие еще требует дальнейшего изучения.

Литий широко применяется в психиатрии, а о механизме его действия, что необычно для психотропного лекарства, получены обширные сведения. Здесь мы приводим подробные данные о литии, поскольку они имеют прямое отношение к его клиническому применению.

Литий является веществом, близко родственным к калию и натрию (группа 1 периодической таблицы элементов), и так же, как и они, широко распространен в природе в составе солей в горных породах, в минеральных водах и в жидкой среде растений и животных. В человеческом организме есть следы лития (около 1/1000 терапевтической концентрации), ионы лития довольно равномерно распределяются во всех жидкостях организма — внутриклеточной и внекле­точной. Натрия, наоборот, больше всего содержится во внеклеточной, а калия — во внутриклеточной жидкости.

Литий обладает широким спектром воздействия на растения и животных, модифицируя развитие одних, у других изменяя эндокринные функции, активность энзимов в различных системах, причем степень выраженности этих воздействий зависит от конкретной концентрации ионов лития. В разведении, имеющемся у здорового нелеченного человека или обнаруживающемся после употребления минеральной воды, литий может не иметь клинического значения. Большинство биохимических и биологических действий лития описаны на основании лабораторных исследований отдельных энзимов и исследований организмов в экспериментах, требующих от 10 до 100-кратной концентрации лития, достигаемой при лечении, т.е. выше токсического уровня для человека. Биохимические изменения в организме, наступающие в результате терапевтического, а затем токсического действия, возникают в очень узком диапазоне концентраций лития. Поэтому безопасное и успешное применение лития в психиатрической практике зависит от точного контроля уровня его концентрации в крови. Понимание того, как именно изменяется его количество в плазме крови, очень важно.

Ионы лития быстро диффундируют, вследствие чего он всасывается в кровь из желудка и проникает в большинство тканей; вскоре он начинает появляться в моче. Литий выделяется также с потом. Если нет поноса и не нарушен процесс растворения таблетки, то в кале он не обнаруживается. Литий не скапливается где-либо в организме в значительных количествах, и, следовательно, его концентрация в крови в любое время зависит от равновесия между величиной дозы, принятой внутрь, и его содержанием в выделенной моче. Обычно скорость всасывания и скорость выделения лития обеспечиваются сохранной нормальной функцией почек. Литий выделяется клубочковой фильтрацией с некоторой реабсорбцией из проксимальных трубочек, напоминая в этом отношении натрий, но значительно менее эффективно. Следовательно, очень важен почечный кровоток, обусловленный кровяным давлением, степенью вазоконстрикции, количеством употребления жидкости и натрия. Диета с низким содержанием натрия, обильное потоотделение в жаркую погоду или при высокой температуре тела, гипотензия любого происхождения — все эти факторы снижают содержание лития в моче и повышают его концентрацию в крови при условии приема внутрь постоянной дозы препарата.

Когда больной принимает таблетку цитрата или карбоната лития, при условии, что она расщепляется и растворяется, концентрация лития в плазме крови очень быстро, за 1 — 4 часа, достигает пика, а затем снова падает, вначале круто, потом, когда литий проникает в ткани и выделяется с мочой, более постепенно, в виде экспонентной кривой (рис. 2). Медленное, снижение концентрации лития с относительным выравниванием ее происходит, достигая начального Уровня, в течение 6-10 часов, т.е. в течение времени, которое зависит только от сохранности выделительной функции почек. Если больной принимает литий 3 раза в день, скажем, в 8 часов утра, в 13 часов и в 18 часов, то вторая доза надстраивается на вершину первой, а третья — на вершину второй, что создает очень высокую концентрацию лития перед ее снижением. Эта концентрация у большинства людей будет впоследствии удерживаться в течение 9-12 часов. Таким образом, концентрация лития в крови колеблется между очень высоким ее уровнем в течение короткого промежутка времени и более низкими уровнями в течение значительного периода времени и всегда меняется. Из этого можно сделать два важных практических вывода:

Рис. 2. Изменения содержания лития в плазме по часам после его приема, обозначенные стрелками: а) с 12-часовым интервалом; б) дозы, принимаемые 3 раза в день: в 8 часов утра, 13 и 18 часов.

а) Неприятные побочные явления, например, рвота, понос и полидипсия возникают только при высокой концентрации лития в крови, и, следовательно, пик его концентрации нужно снижать.

б) важно отмечать время, когда взята кровь для определения концентрации лития в ней, а также время последнего приема лития. Иначе содержание лития, обнаруженного при лабораторном исследовании, может быть неправильно интерпретировано. Лечение следует проводить, основываясь на содержании лития в плазме в то время, когда его концентрация меняется очень медленно, ближе к концу ее спада. Поэтому кровь для исследования следует брать самое меньшее через 8 часов после приема последней дозы или как раз перед приемом первой дневной дозы, если это более удобно. Такое исследование показывает минимальную концентрацию лития в плазме, достигнутую при соответствующей его дозе, а при лечении нужно руководствоваться именно этими минимальными показателями, а не самыми высокими, которые бывают лишь время от времени. С другой стороны, побочные явления, например, полиурия, ожирение, рвоты и признаки интоксикации (см. ниже) находятся в прямой зависимости от максимальных уровней концентрации лекарственного вещества. Поскольку суточных колебаний выделения лития нет, при условии, что его назначают в течение 24 часов не в один прием, дозы следует распределять равномерно (например, принимать два раза в сутки через 12 часов или 3 раза через каждые 8 часов). Такой график приема предотвратит создание высокой концентрации лития в какое-то одно время дня и обеспечит достаточный фоновый уровень лития. Назначая литий трижды в день с 4-часовыми интервалами, можно создать высокий уровень его концентрации в плазме после обеда и вечером — с поносом, рвотой, тошнотой или тремором. Другой путь избежать пика высокой концентрации лития — это назначать таблетки пролонгированного действия, которые выделяют литий медленнее, чем обычные таблетки, и таким образом не допускают пика высокой концентрации лития и смягчают его воздействие на организм. Но все же бывают такие ситуации, когда возникает необходимость назначать литий в таблетках с пролонгированным действием через каждые 12 часов и чаще, чтобы разделить на части большую суточную дозу.

При регулярном приеме лития около 40 литров жидкости в организме насыщаются его ионами в нарастающем количестве до тех пор, пока уровень его выделения с мочой не станет равным принимаемому его количеству. Затем основной уровень лития в плазме и его концентрация в других жидкостях организма прекращает расти, это устойчивое состояние будет удерживаться в течение очень длительного периода времени, настолько долго, насколько постоянной остается суточная доза и насколько устойчиво человек будет иметь то же состояние здоровья и вести тот же образ жизни, принимая пищу, жидкость и занимаясь физическими упражнениями в том же объеме. Беременность, интеркуррентная инфекция, анестезия и хирургическое вмешательство нарушают стабильное состояние больного и, следовательно, потребуют новых исследований крови и, возможно, изменений дозы лития. Все эти состояния требуют не его отмены, а более тщательного контроля его концентрации в крови. Но как только достигнуто стабильное состояние, необходимость в частых исследованиях крови, как это требуется в начале лечения, исчезает. Одного исследования концентрации лития в крови, через каждые три – шесть месяцев, будет достаточно, при условии, что образ жизни больного не меняется.

Нарушение функции почек вследствие их заболевания (и даже при регулярном почечном диализе), или недостаточность их функции у пожилых людей не является противопоказанием для назначения лития. Но в таких случаях требуется более тщательный подбор суточной дозы и более частое исследование его концентрации в крови. При врожденной сердечной недостаточности, сопровождающейся неустойчивой функцией почек и меняющимся в широких пределах количеством жидкости в организме, возможно, с признаками отека, вряд ли стоит назначать литий из-за трудности установления нужной концентрации и поддержания контроля над нею. Но подавляющее число больных, которым показано лечение литием, как правило, соматически здоровы.

Неизвестно, какой механизм (механизмы) действия лития лежит в основе многих его влияний на нервную систему и психическую сферу. Некоторые его побочные действия проявляются быстро, а понос и рвота могут возникать в результате непосредственного воздействия на ткани желудочно-кишечного тракта. Но большинство действий, лечебных и побочных, проявляются через несколько дней после начала приема лития, так как он поступает в мозг медленнее, чем в другие ткани, а некоторые из его воздействий вызывают изменения метаболических процессов.

Деление на быстро и медленно появляющиеся ответные реакций на введение в организм лития важно для распознавания его токсической передозировки. Острая передозировка, повышающая фоновый или минимальный уровень лития в плазме выше 2,0 ммоль/л, вызывает рвоту, что указывает на необходимость прекращения дальнейшего приема лития. В таких случаях кровь для исследования всегда следует брать сразу же после рвоты, чтобы подтвердить ее связь с концентрацией лития в плазме, поскольку причин для рвоты может быть много, например, пищевое отравление или холецистит. Выздоровление после передозировки лития наступает вскоре после его отмены. Однако при хронической передозировке уровень лития в плазме постепенно нарастает, его медленное увеличение не вызывает рвоту и тошноту и не распознается до тех пор, пока не станут очевидными психопатологические, и неврологические симптомы, среди которых — нарастающая неповоротливость, скованность, атаксия, дизартрия, нарушение координации движений, рассеянность, апатия, плохая память, дезориентировка; эти симптомы могут быть более заметными для родственников, чем для больного. Если они проявляются в течение недели, то после отмены лития и продолжающегося его выделения могут исчезнуть. Без отмены лития состояние больного неуклонно ухудшается вплоть до развития комы и смертельного исхода, когда концентрация лития в плазме крови достигнет 4 - 6 ммоль/л.

Всегда нужно проинструктировать больных и родственников о действии лития, чтобы они знали, как важен регулярный прием пищи, жидкости и соли. Нужно объяснить им, что никакая специальная диета не может назначаться без консультации с врачом, указать на необходимость исследования концентрации лития в сыворотке крови во время соматического заболевания и рассказать о признаках хронической интоксикации литием. Литий не обладает наркотическими свойствами, быстро выводится из организма после его отмены, а при правильном его применении у многих больных не проявляется никаких побочных действий. В начале лечения может быть незначительно выраженная жажда и легкая ноктурия, которая быстро исчезает. При назначении более высоких доз лития может появиться тремор рук, высокие дозы предрасполагают к ожирению и неожиданному появлению после нескольких недель его приема жажды и полиурии (до 5 литров в день). После коррекции дозы лития эти состояния исчезают.

Нужно отметить, что концентрации лития в плазме крови, рекомендуемые для успешного лечения, были установлены при изучении групп американских и британских больных. Изучение лечебных концентраций лития подтвердило их незначительные Различия у представителей разных рас и культур. Кроме того, терапевтические концентрации лития находятся в пределах терапев­тического диапазона, определяемого для группы, изучаемой в целом. Например, при маниакальном состоянии предлагается уровень лития в плазме 0,8-1,4 ммоль/л. Это означает, что не оказалось ни одного человека, у которого бы состояние улучшилось при содержании лития в плазме меньше 0,8 ммоль/л, и что достижение уровня лития выше 1,4 ммоль/л не привело к улучшению состояния ни у одного из тех, у кого до сих пор не было ответной реакции на лечение. Но данный индивид может не реагировать на концентрацию 1,0 и даже на 1,2, в то время как другой может выздоравливать при концентрации лития 0,8 ммоль/л. Поэтому, когда больной, имеющий показания для лечения литием, не реагирует на более низкую его концентрацию, ее нужно повысить, если это необходимо, до предельно допустимой величины, прежде чем сделать вывод об устойчивости человека, к препарату.