Лекарственные вещества влияющие на эфферентное звено периферической нервной системы.

ЭВ представлены двумя типами эфферентных волокон: вегетативные (симпатическая, парасимпатическая), двигательные. С точки зрения фармакологии делят на холинэргические и адренергические. У парасимпатических медиатор ацетилхолин, у симпатических ацетилхолин и адреналин.

Холинорецепторы: это белковые молекулы, обладающие специфической чувствительностью к ацетилхолин и выборочно реагируют на эндогенные вещества.

• М-холинорецепторы реагируют на эндогенные лиганды и к алкалоиду гриба мухомора – мускарину. М-холинорецепторы локализуются на постсинаптической мембране клеток эффекторных органов (гладкая мускулатура, проводящая система сердца, желудок, матка, ЦНС).
• Н-холинорецепторы реагируют на АЦХ и на алкалоид листьев табака (никотин). Локализуется на постсинаптической мембране клеток скелетных мышц, нейронов ганглиев, клеток мозгового вещества надпочечников, сино-кородидной (сонная артерия, бифуркация аорты) зоны и ЦНС.

Холинэргические средства.

Они влияют на различные этапы передачи возбуждения в синапсах

ü Синтез и хранение

ü Высвобождение медиатора

Все перепараты делятся на две большие группы:

• Холиномиметики – облегчают передачу в области хониэргических синапсов – они действуют подобно АЦХ
• Холиноблокаторы – препятствуют передаче импульсов в холинэргических синапсов – действуют противоположно АЦХ

Холиномиметики.

Классификация холиномиметиков:

1. Холиномиметики прямого действия – сами непосредственно действуют на холинорецепторы

· М, Н – холиномиметики (ацетилхолин, карбохолин)

· М-холиномиметики (пилокарпин, ациклидин)

· Н-холиномиметики (цититон, лобелин, аназин, «Табекс», «Лобесил»

2. Холиномиметики непрямого действия – непосредственно на рецепторы не действуют.

· Стимуляторы пресинаптического высвобождения ацетилхолина (цизаприд, церулитид)

· Ингибиторы фермента АЦХ

ü Обратимого действия: прозерин, аминостигмин, пиридостигмин, аксозил. пимадин

ü Необратимого действия: армин

М, Н – холиномиметики.

Эти препараты отличаются не избирательностью действия – стимулируют все типы холинорецепторов, но при их применении прежде всего развивается М-холиномиметическое действие т. к. они более чувствительны. Применяются крайне редко особенно в педиатрии.

Ацетилхолин: в медицинской практике не используется, а только в экспериментах как фармакологический анализатор. Быстро разрушается эффект кратковременный, не избирательность действия.

Карбахол: синтетический более стойкий –действует 1Ю5 часа не гидролизируется ацетилхолинэестеразой. Применяется в медицинской практике ограниченно только в офтальмологии в виде капель и пленок у взрослых – вызывает сужение зрачка, спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление. Не избирателен, токсичен.

Побочные эффекты общие: бронхоспазм, урежение работы сердца, повышение секреции всех желез, увеличение артериального давления.

М-холиномиметики.

Избирательно стимулирует только МХР. Активация рецепторов аналогично повышению эффектов парасимпатической нервной системы.

Эффекты:

· Повышение тонуса гладких мышц

· Влияют на сердечную деятельность: замедление возбудимости, проводисмости особенно в АВ узле снижение автоматизма, брадикардия.

· Действие на секрецию желез: стимулируют секрецию бронхиальных, слюнных, потовых и др. желез.

· Действие на орган зрения:

ü сужение зрачка – сокращается круговая мышца радужки,

ü снижение внутриглазного давления – расширение шлемового канала и фонтановых пространств → отток жидкости увеличивается,

ü спазм аккомодации → хрусталик принимает более выпуклую форму – сужается цилиарная мышца

Пилокарпин: препарат растительного происхождения применяется в виде соли гидрохлорида, Ацеклидин – применяются ограниченно в офтальмологии с целью снижение внутриглазного давления в педиатрии не применяются. Но могут применятся в стоматологии для повышения секреции слюны.

Побочные эффекты: потливость, слюнотечение, повышение тонуса бронхов, брадикардия – антагонист М-холиноблокатор атропин.

Противопоказания: бронхиальная астма, заболевание сердца, стенокардия. Желудочные и кишечные кровотечения, эпилепсии, беременности.

Общая картина отравления М-холиномиметиками (отравление мухомором):

ü кожные покровы влажные

ü гиперсаливация

ü усиление секреции бронхиальных желез → заполнение бронхов слизью

ü спазм бронхов, затрудненное, клокочущее дыхание

ü сужение зрачков и спазм аккомодации

ü усиливается перистальтика кишечника

ü непроизвольная дефекация и мочеиспускание

ü брадикардия вплоть до блокады

ü снижение давления

ü возможны судороги

Помощь:

ü промывание желудка

ü солевые слабительные – задерживает всасывание, вызывает выделение

ü назначение дезинтоксикационных и симптоматических средств

ü подкожное введение - атропина

Н-холиномиметики.

Отличаются двухфазностью действия. В первую фазу стимулирует рецепторы, а затем наступает угнетение. НХМ применяются ограниченно. Раньше их использовали в качестве дыхательных аналептиков – «стимуляторы дыхания» они возбуждали НХР каротидных клубочков в сосудах → рефлекторно повышали тонус дыхательного центра. Применяли при отравлении угарным газом, при утоплении, травмах. Сегодня их применяют как средства отвыкания от курения.

Побочные действия: возбуждение ядер блуждающего нерва → брадикардия, снижение АД, рвота, судороги.

Стимуляторы пресинаптического высвобождения ацетилхолина.

Они модулируют высвобождение АЦХ в синаптическую щель→увеличивается концентрация→скорость передачи возбуждения увеличивается→длительность увеличивается.

Эффекты:

· лечение послеоперационной атонии кишечника, кишечная непроходимость паралитического характера– повышение тонуса гладких мышц ЖКТ

· лечение пареза желудка

· лечение желудочно-пищеводного рефлюкса – нормализует моторику сфинктеров

· лечение регургитации новорожденных

· рентгенкострастные исследования

Побочные эффекты: объясняются неизбирательностью и повышенная концентрация АЦХ приводит к повышению тонуса других систем: расстройства ЖКТ (боль, диспепсия), головокружение, снижение АД.

Антихолинэстеразные средства.

Они блокируют ацетилхолинэстеразу, повышают концентрации АЦХ в синапсе. Из всех холиномиметиков самые применяемые.

АХЭС обратимого действия: блокируют фермент не навсегда, после они разрушаются, а фермент работает дальше. Препараты необратимого действия разрушаются вместе с ферментом.

Арнин – применяется только в офтальмологии как капли для снижения внутриглазного давления.

Эффекты обусловленные МХ-эргическим действием:

· повышают тонус гладких мышц

· нарушают возбудимостью, проводимость в сердце → брадикардия

· сужение зрачка, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления

· усиление секреции желез

Эффекты обусловленные НХ-эргическим действием:

· улучшение – нервно мышечной проводимости

· улучшение передачи импульса в области вегетативных ганглиев

· способны проникать в ЦНС (только препараты имеющие третичную структуру) - в малых дозах стимулируют в больших угнетают.

Применение:

· офтальмология – лечение глаукомы (раздражают конъюнктиву)

· при атонии кишечника – послеоперационная, пост инфекционная

· для лечении миастении – повышение проводимости

· ДЦП, последствия полиомелита – симптоматическое лечение

· при передозировке недеполяризующих миорелаксантах

· при тахиаритмиях

Побочные эффекты:

• усиленная саливация
• бронхоспазм
• замедление ЧСС
• нарушение ритма сердца
• спазм мышц кишечника и мочевого пузыря
• тошнота, диарея, частое мочеиспускание
• сужение зрачков
• подергивание скелетных мышц

Противопоказание:

• Астма
• Стенокардия
• Эпилепсия
• Атеросклероз
• Беременность

Острое отравление ФОС.

Многие ФОС по механизму действия являются антихолинэстеразными → обладают сильной способность блокировать фермент. ФОС применяют:

• В медицинском практике из ФОС применяется только армин
• В быту, с/х используют много необратимых препаратов: хлорофос, дихлофос.
• Боевые отравляющие вещества: зарин

Обладают высокой липофильностью – хорошо проникают в организм.

Симптомы в основном возбуждение М-холинорецепторов:

• Брадикардия с блоком АВ-узла
• Гипотензия
• Гиперсаливация
• Бронхорея
• Миоз

Причина смерти: избыток эндогенного АЦХ → остановка сердца, дыхания.

Помощь при отравлении ФОС:

• Удаление яда с кожных покровов, слизистых оболочек
• Промывание желудка 3-5% раствором натрия гидрокарбоната (щелочью)
• Принять адсорбирующие вещества
• Принять солевые слабительные
• Если ФОС всосалось вводить антагонисты – М-холиноблокаторы – атропин. Реактиваторы ацетилхолинэстеразы – разрываются связь между АЦХ-эстеразой и веществом примепы: дипироксим, изонитразил, аллоксим

• Симптоматическое лечение: из дыхательной системы удаляют секрет, при судорогах вводят хлорпромазин, диазепам

Холиноблокаторы

Это препараты которые тормозят проведение нервных импульсах в холинэргических синапсах и действующие противоположно ацетилхолину.

Классификация:

1. М, Н – Холиноблокаторы: апрофен

2. М – Холиноблокаторы: атропин, препараты красавки, скополамина гидробромид, поатифиллина гидротартрат, ипратропия бромид (метацин)

3. Н – Холиноблокаторы

· Миорелаксанты (курареподобные средства):

А) деполяризующие миорелаксанты: короткого действия (5 -10 мин) суксаметония хлорид (дитилин)

Б) антидеполяризующие миорелаксанты

a) Короткого действия (10-20 мин) мивокурия хлорид

b) Средней продолжительности (30-40 мин) алкурония хлорид, векурония бромид

c) Длительного действия (60-120 мин) панкурония бромид (павулон), мелликтин, тубокурарина хлорид

В) смешанного действия: диоксоний

· Ганглиоблокаторы

a) Короткого действия (5-20 мин) трепирия хлорид (гигроний), имехин

b) Средней продолжительности (3-4 часа) азаметония бромид (пентамин), гексаметония бензосульфат (бензогексоний), пахикарпин

c) Препараты продолжительного действия (более 8 часов): пемпидин (пирилен), темехин

М-холиноблокаторы.

Блокируют М-холинорецепторы, препятствуют взаимодействию ацетилхолина → угнетается активность парасимпатической нервной системы, что сопровождается преобладанием симпатических эффектов.

Фармакологические эффекты

Действие на глаз. Блокируют М₃-холинорецепторы → расслабляют круговую мышцу радужки и цилиарной мышцы:

· расширение зрачка (мидриаз)

· паралич аккомодации – искусственная дальнозоркость

· повышение внутриглазного давления (затруднен отток жидкости из камеры глаза)

Действие на гладкую мускулатуру

• расслабляются
• уменьшается тонус

Действие на сердце:

• повышается ЧСС
• улучшается АВ-проводимость
• повышается потребность миокарда в кислороде

Действие на секрецию желез:

• уменьшается секреция всех желез → сухость кожи и слизистых

Влияние на терморегуляцию:

• угнетается потоотделение
• угнетается терморегуляция
• повышение температуры тела

Влияние на ЦНС:

· преодолевают ГЭБ

· атропин тонизирует дыхательный центр

· скополамин седативное, противорвотное

· платифилин угнетает сосудодвигательный центр

Классификация по происхождению.

1. Алкалоиды растений: атропин, скополамин, гомотропин, платифилин, белладонна, белена, дурман
2. Синтетические: метацин, спазмолитин, фубромеган, тропикамид

Атропин: первый алкалоид выделенный в 1831 году из красавки (белладонны – atropa belladonna), хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и со слизистых оболочек, продолжительность резорбтивного действия атропина около 6 часов, биотрансформация осуществляется в печени, выводится преимущественно почками, не избирательный блокатор М-холинорецепторов, в терапевтических дозах стимулирует дыхательный центр, в токсической дозе возбуждаются вся ЦНС.

Платифиллин: алкалоид содержащийся в крестовике, обладает двойныйм спазмолитическим действием: блокирует все м-холинорецепторы и оказывает прямое миотропное действие влияя на мускулатуру ч/з ионные каналы.

Скополомин: высокая активность в отношении вестибулярного аппарата, оказывает седативное действие на ЦНС, противорвотное действие.

Пиранзепин: угнетает М₁-холинорецепторы желудка → угнетает секрецию железами желудка соляной кислоты и пепсиногена

Ипратропия бромид: блокирует М₃-холинорецепторы гладкой мускулатуры бронхов вызывая их расширение → используется при бронхиальной астмы. Имеет четвертичное производное.

Применение М-холиноблокаторов.

· Потенцированный наркоз (премедикация) используют атропин он препятсвует рефлектоной остановке сердца, уменьшает секрецию желез, тонизирует дыхательный центр.

· При спазме гладких мышц ЖКТ, МВС, ЖВС – платифиллин, препараты красавки,

· Бронхоспазм – ипратропия бромид ингаляционно

· При язвенной болезни желудка, гиперацидный гастрит – пиразепин

· При гиперкинезах, паркинсонизме – выбирыют препараты проникающие через ГЭБ и блокируют М и Н рецепторы – цилклодол, апрофен

· В офтальмологии – для расширения зрачка - тропикамид

· Вестибулярный аппарат – при укачивании – скополамин в составе таблеток «аэрон», пластырь «Трансдерм-скоп»

· При отравлении м-холиномиметиками

· Аритмии сердца: брадикардия, АВ-блокада – атропин

· При учащенном мочеиспускании, недержание мочи – флавоксат, оксибутинин (дитропан) – расслабляют мускулатуру путей → мочевой пузырь длительно сохраняет мочу

Побочные эффекты.

• Сухость во рту
• Затруднение глотания
• Нарушение речи
• Нарушение аккомодации
• Тахикардия
• Запоры
• Нарушение мочеотделения

Отравления.

Клиническая картина: сухая кожа, гипертермия, тахикардия, широкие зрачки, светобоязнь, одышка, головная боль, сухость во рту, задержка мочи, нарушение ориентации, диплопия, психическое возбуждение, зрительные галлюциации, судороги с потерей сознания.

У детей протекает тяжелее, может не быть фаза возбуждения. Смертельная доза 100 мг для взрослых и 10 мг для детей.

Меры помощи:

· Удаление не всосавшегося яда: танин, активированный уголь, магния сульфат

· Разведение и выведение яда из крови: форсированный диурез

· Введение антогонистов: антихолинэстеразные действия обратимого действия физистигмин

· Симптоматическая терапия: транквилизаторы, искусственное дыхание, β-адреноблокаторы

Противопоказания.

· Глаукома

· При поражении миокарда, пороках сердца, сердечной недостаточности

· Гипертермии

· Гипертонии

· Тахикардии