ПАТОГЕНЕЗ

В формировании очага воспаления с момента его возникнове­ния до исхода вне зависимости от причин, локализации, видовых и индивидуальных особенностей организма животного выделяют три основных компонента. Они взаимосвязаны и по мере выра­женности определяют характер развивающегося патологического процесса. Развитие воспаления определяется контактом тканей с флогогенным агентом и последующей альтерацией, расстройства­ми микроциркуляции, возрастанием проницаемости гистогематических барьеров, скоплением в тканях воспалительной жидко­сти — экссудата, эмиграцией лейкоцитов, ростом молодых клеточ­ных элементов — пролиферацией. Все эти явления взаимозависи­мы, их трудно разграничить, тем не менее они имеют свои характерные особенности, знание которых помогает лучше понять механизм реализации изучаемой патологии.

Альтерация (от лат. alterare — повреждать). Под альтерацией по­нимают функциональные и структурные изменения в тканях, выз­ванные флогогенным агентом. Повреждение клеточных элементов крови, тканей, нервных рецепторных образований, не являясь, по существу, компонентом воспаления, служит пусковым, триггерным (от англ, trigger — пусковой крючок), механизмом ответной реакции организма в виде воспалительной реакции.

Рассматривают первичную и вторичную альтерацию.

Первичная альтерация возникает в рамках гистиона — территории, включающей клетки, ткани, нервные элементы в зоне микроциркуляторного русла, состоящего из артериол, прекапилляров, капилляров, посткапилляров и венул. Она вызывает­ся контактом гистиона с повреждающим фактором — механичес­ким, термическим, химическим, микробиальным и другими, а чаще их сочетанием.

В очаге повреждения сразу можно наблюдать мозаичную кар­тину морфологических изменений. Одни клетки подвергнуты полному разрушению — некрозу, другие могут находиться в состо­янии некробиоза, третьи — с той или иной формой дистрофии. Нарушаются обменные процессы и функциональная активность клеток, органов, тканей. Меняется возбудимость рецепторов. Их прямое и опосредованное раздражение является источником па­тологической импульсации, вовлекающей в ответную реакцию регуляторные системы — нервную, эндокринную, иммунную, сер­дечно-сосудистую.

Вторичная альтерация может быть обусловлена продолжающимся действием флогогена (бактериальные и другие токсигены) и факторами первичной альтерации, активными даже после прекращения действия причины.

Изначальная травматизация тканей приводит к разрушению мембранных структур клетки и субклеточных образований. Особую значимость в развитии вторичной альтерации приобретают ферменты лизосом. Они определяют аутолиз («самопереварива­ние») поврежденных клеток, а освободившиеся внеклеточные лизосомальные ферменты продолжают процесс альтерации, деструк­ции клеток уже вне зависимости от присутствия воспалительного агента. Разрушенные и стимулированные клетки становятся ис­точником поступления в гуморальные среды большого количества биологически активных веществ — медиаторов и модуляторов вос­паления. Медиаторы — обычные вещества, регулирующие жизне­деятельность организма, в избытке появляющиеся при альтерации тканей. Они становятся основой причинно-следственных отноше­ний, стимулируя, например, при воспалении повышение прони­цаемости гистогематических барьеров, за которым следует выход, форменных элементов и белка за пределы сосудов. Эмигрировав­шие микро- и макрофаги приступают к фагоцитозу и элиминации возбудителя. В динамике воспаления концентрация одних медиа­торов уменьшается, других — возрастает. Таким образом, медиато­ры обнаруживают признаки модуляторов, усиливая или снижая проявления воспалительного процесса.

Медиаторы воспаления в зависимости от происхождения делят на две группы. Вещества, синтезируемые клетками, названы кле­точными медиаторами, а образующиеся в межклеточной среде, лимфе, плазме крови — гуморальными.

С усовершенствованием методик и углублением представлений о биохимических трансформациях, происходящих в альтериро­ванных тканях, становится известным все большее число соедине­ний, обладающих свойствами медиаторов (модуляторов) воспале­ния. В качестве примера отметим наиболее значимые из них.

Клеточные медиаторы воспаления:

™ адреналин и норадреналин. Высвобождаются возбужденными адренергическими структурами, определяют первоначальный спазм сосудов, способствуют снижению их проницаемости;

™ ацетилхолин. Выделяется возбужденными холинергическими структурами. Расширяет сосуды, стимулирует аксон-рефлексы в механизме развития артериальной гиперемии;

™ гистамин. Освобождается тучными клетками и базофилами. Расширяет артериолы и суживает венулы, создавая повышенное давление в капиллярах, способствует проницаемости гистогематического барьера;

™ серотонин. Выбрасывается лаброцитами, базофильными лей­коцитами, тромбоцитами. Усиливает дилатационный эффект гистамина. Перечисленные вазоактивные вещества определяют пер­воначальные микроциркуляторные расстройства;

™ лизосомальные ферменты. Главным источником их являются моноциты/макрофаги и гранулоциты. Стимуляция, повреждение и гибель этих и других клеток сопровождаются освобождением из лизосом гидролаз, расщепляющих белки (протеиназы), липиды (липазы), углеводы (амилазы). Ферменты, высвобождаемые из лизосом, уже сами по себе продолжают деструктивные процессы в тканях, определяют вторичную альтерацию путем стимуляции комплемента системы, освобождения цитокинов, в их числе груп­пы интерлейкинов, активации калликреинкининовой системы, модуляции системы свертывания крови. Лизосомальные фермен­ты в состоянии поддерживать воспалительный процесс длитель­ный период времени;

™ активированные кислородные метаболиты (Н₂О₂; О^- ₂; ОН^-; NO^-; HO₂; RO₂ и др.). Освобождаются фагоцитами при стимуля­ции («дыхательный взрыв») по ходу ферментативных процессов в митохондриях, других субклеточных образованиях;

™ кейлоны (гликопротеиды с молекулярной массой 40 000 Д). Их основным источником являются сегментоядерные нейтрофилы. Кейлоны ингибируют клеточное деление за счет инактивации ферментов, ответственных за редупликацию ДНК. Снижение чис­ла зрелых нейтрофилов в очаге воспаления по мере его затухания уменьшает образование кейлонов, поэтому клетки начинают уси­ленно делиться, преобладают пролиферативные процессы.

™ Медиаторы клеточного происхождения включаются в ответную реакцию на первичную и вторичную альтерацию, на генетически чуждые организму белки эндогенного и экзогенного происхожде­ния. Они вовлекают иммунные механизмы со сложными взаимо­отношениями между иммунокомпетентными клетками. Инициа­тором иммунного ответа является стимулированный макрофаг, освобождающий интерлейкин-1, с последующим вовлечением Т-и В-систем иммунитета.

Жидкие среды организма (кровь, лимфа, тканевая жидкость) также активно участвуют в реализации воспалительного процесса. Наиболее значимыми медиаторами гуморального происхождения являются:

k эйкозаноиды — продукты метаболизма арахидоновой кислоты, среди которых в очаге воспаления преобладают простагландины, лейкотриены, тромбоксан А₂, другие вещества этой группы медиа­торов. Образуются стимулированными микро- и макрофагами. Эйкозаноиды — важнейшие соединения, обеспечивающие хемо­таксис, регуляцию лейкоцитарной инфильтрации, фагоцитоза. Простагландину Е₂ отводят роль пирогенного активатора, запус­кающего лихорадочную реакцию;

k кинины — физиологически активные пептиды. Образуются в гу­моральных средах из кининогена под действием калликреинов. Од­ним из них является брадикинин. Это вазоактивное вещество сти­мулирует контрактацию эндотелиальных клеток, сокращение гладкомышечного аппарата вен, чем обеспечивает повышение прони­цаемости сосудов. Кинины вызывают болевую реакцию при воспалении. Усиливают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, определяя хронизацию воспаления или его завершение;

k производные комплемента, особенно С₃, С₅, С₉ и их комплек­сы, способствуют освобождению клетками гистамина, интерлейкина-1, простагландинов, лейкотриенов. Производные компле­мента опсонируют микроорганизмы, обладают хемотаксическими и цитолитическими свойствами.

k Вторичная альтерация представляет собой результат воздей­ствия на соединительную ткань и микрососуды лизосомальных ферментов и активированных кислородных метаболитов. Она оп­ределяется преимущественно активностью системы мононуклеарных фагоцитов. В условиях эксперимента показано значительное снижение выраженности альтерации у животных с предваритель­но вызванной лейкопенией. Ингибирующий эффект оказывают и антиоксиданты.

Экссудация, эмиграция, диапедез. Альтерация сразу же приводит к расстройству лимфо- и кровообращения в очаге воспаления, на территории гистеона. Первоначальным этапом запуска ответных реакций организма на повреждение является медиаторная реак­ция из двух взаимодополняющих звеньев: нейро- и липидомедиаторного.

Выявлено, что уже в первые секунды после альтерирующего влияния флогогена сенсорные нервные волокна, участвующие в ноцицепции (от лат. посео — повреждаю, receptivus — восприим­чивый), выделяют особые сенсорные нейропептиды: субстанцию Р, пептид гена, родственного кальцитонину, и пептид протеино­вого гена. Выделенные вещества обладают мощным сосудорасши­ряющим эффектом. Вазодилатация усиливается благодаря синергическому влиянию второго медиаторного звена. Вслед за нейрон медиаторами в следующие минуты после повреждения основную роль в развитии воспаления берут на себя липидные медиаторы, образованные из липидов мембран поврежденных клеток. Путем биохимических превращений из содержащейся там арахидоновой кислоты образуются простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены, перекиси и гидроперекиси жирных кислот.

Простагландины выступают как синергисты таких медиаторов воспаления, как гистамин, брадикинин. Они обладают сосудорас­ширяющими свойствами, определяя развитие артериальной гипе­ремии.

Усилению вазодилатации способствует повышение концентра­ции NO-радикалов в очаге воспаления.

Со временем артериальная гиперемия переходит в венозную. Это обусловлено механическим препятствием оттоку крови вслед­ствие образования тромбов в венах. Повреждения сосудистой стенки активируют фактор Хагемана, который инициирует систе­му свертывания крови. Выход плазмы за пределы сосудов ведет к их сдавливанию; снижается тонус нервно-мышечного аппарата, Увеличивается площадь сечения вен из-за лизирования дермосом.

Ток крови замедляется, затем переходит в маятникообразные дви­жения с последующим стазом. Стаз ведет к агрегации эритроци­тов, стиранию границ между ними. Наблюдаемый феномен «сладжа» необратим.

Экссудация (от лат. exsudo — выпотеваю, выделяю) — выход плазмы крови и форменных элементов за пределы крове­носных сосудов. Жидкость, выходящая за пределы сосудов, но­сит название экссудата, который отличается сравнительно вы­соким содержанием белка (до 5 %), обилием ферментов, фор­менных элементов крови, интерлейкинов, продуктов распада тканей. При септическом воспалении экссудат содержит микро­организмы.

В числе факторов, определяющих экссудацию, первостепенное значение имеет проницаемость сосудов микроциркуляторного русла. Повышают сосудистую проницаемость липидные медиато­ры, гистамин, брадикинин, фосфолипидный фактор активации тромбоцитов, эндогенные оксиданты — гипохлорит и хлорамин. Разрыв клеточных контактов путем ретракции цитоскелета эндотелиальных клеток, вызываемый эндогенными оксидантами, де­лает возможным выход плазмы за пределы сосудов, эмиграцию лейкоцитов. Этому способствует гепарин, выделяемый околососу­дистыми тканевыми базофилами.

Экссудация также определяется нарастанием гидростатическо­го давления в венозной части капилляра, повышением осмотичес­кого и онкотического давления в межклеточном матриксе, микро­везикулярным транспортом. Микропиноцитоз энергозависим, представляется самостоятельным компонентом экссудативного процесса.

Интенсивность воспалительной реакции, степень проницае­мости гистогематического барьера определяют количественный и качественный состав белков экссудата. При малых поврежде­ниях наблюдается преимущественная экссудация жидкости и низкомолекулярных соединений, усиление повреждения приво­дит к выходу высокомолекулярных соединений и клеток крови. Сквозь стенку кровеносных сосудов начинают мигрировать лей­коциты, которые передвигаются в направлении фокуса воспали­тельного очага.

Выход лейкоцитов за пределы стенок сосудов носит название эмиграции. Эмиграция начинается с краевого состояния лей­коцитов, когда они замедляют движение вдоль стенки сосудов, а затем останавливаются. Установлено, что при гнойно-воспали­тельных заболеваниях нейтрофилы еще до поступления в очаг воспаления приходят в состояние гиперактивности. Снижается гранулированность их цитоплазмы, на поверхности появляются филоподиоподобные выросты. Интима сосудов при воспалении выстилается тончайшей пленкой, в состав которой входят фиб­рин, гликопротеиды, сиаловые кислоты, другие соединения. Это способствует повышенному контакту лейкоцитов с клетками эн­дотелия сосудов гистеона. Краевому стоянию содействуют элект­рохимические связи, появление «кальциевых мостиков».

Лейкоцит может мигрировать сквозь стенку сосуда либо путем микропиноцитоза эндотелиоцитом, либо преодолевая преграду между двумя округлившимися клетками эндотелия путем образо­вания псевдоподий. Базальную мембрану полиморфноядерные лейкоциты преодолевают, выделяя протеазы гиалуронидазу, эластазу, коллагеназу — ферменты, увеличивающие ее проницаемость. Эмигрировавшие из сосудов лейкоциты начинают амебовидное движение по межклеточному матриксу к предмету взаимодей­ствия — микроорганизмам или поврежденным клеткам (рис. 9).

Рис. 9. Эмиграция лейкоцитов при воспалении брыжейки лягушки:

1- краевое стояние лейкоцитов; 2- эмиграция лейкоцитов; 3- эмигрировавшие лейкоциты; 4- эритроциты

По наблюдениям, краевое стояние лейкоцитов может продол­жаться до 30 мин, переливание сквозь стенку сосуда занимает 20— 40 мин, передвижение по тканевым щелям к конечной цели может длиться часы и сутки.

Лейкоциты, противостоящие возбудителям заболеваний, осво­бождающие организм от собственных, генетически чуждых кле­ток, их обломков, инородных тел, были названы И. И. Мечнико­вым (1892г.) фагоцитами (от греч. phagos — пожиратель, kytos — клетка), а способность бороться против чужеродного нача­ла — фагоцитозом. Фагоциты подразделяют на микрофаги и мак­рофаги. К микрофагам относят гранулоциты (базофилы, эозино-филы, нейтрофилы) и лимфоциты, к макрофагам — моноциты крови, гистиоциты мезенхимальной (соединительной) ткани, аль­веолярные, плевральные и перитонеальные макрофаги, свобод­ные и фиксированные макрофаги красного костного мозга, селе­зенки, лимфоузлов, клетки Купфера в печени, макрофаги синови­альных оболочек суставов, клетки микроглии нервных образова­ний, остеокласты.

Процесс фагоцитоза сложный, многоэтапный. Начинается он сближением фагоцита с возбудителем, затем наблюдают «прили­пание» микроорганизма к поверхности фагоцитирующей клетки, поглощение с образованием фагосомы, внутриклеточное объединение фагосомы с лизосомой (лизофагосома), переваривание объекта фагоцитоза лизосомальными ферментами и его полную элиминацию (от лат. elimino — выношу за порог, удаляю).

Однако не всегда клетки взаимодействуют по подобному сце­нарию. Вследствие ферментативной недостаточности лизосомальных протеаз фагоцитоз может быть неполным, т. е. микроорганиз­мы могут сохраняться в фагоците в латентном состоянии. При не­благоприятных для макроорганизма условиях бактерии становятся способными к размножению и, разрушая фагоцитарную клетку, вызывать реинфекцию.

При гнойно-септических процессах, острой травме в очаге вос­паления накапливаются преимущественно нейтрофилы. Их появ­ление рассматривается как важный фактор борьбы с патогенными возбудителями. Однако в инфицированной ране, где стимулирует­ся метаболическая активность нейтрофилов, их важнейшей функ­цией, как выяснилось, является не только фагоцитоз микробов, но и разрушение погибших тканевых элементов за счет активной секреции ферментов во внеклеточную среду. Секреция нейтрофилами протеиназ, миелопироксидазы, катионных белков, эластазы, коллагеназы приводит к деградации межклеточного матрикса оча­га воспаления. Нейтрофилы инициируют каскад реакций воспа­лительного процесса, выбрасывая и медиаторы, вызывающие хе­мотаксис макрофагов, активацию системы комплемента, калликреин-кининовой системы, системы свертывания крови.

В последующем гистогематический барьер преодолевают моно­циты. В очаге воспаления они активизируются и приобретают свойства макрофагов, тканевых фагоцитирующих клеток. Их мем­брана становится «липкой», в цитоплазме накапливаются грану­лы, наполненные протеазами. Фагоциты усиленно поглощают кислород и генерируют («кислородный взрыв») активные формы кислорода — пероксид водорода (Н₂О₂), оксид азота (NO), гипохлорит (Сl^-), синглетный кислород О^-₂ и др. Эти высокореак­тивные соединения обладают выраженной бактерицидностью и широким спектром биологической активности: NO^--радикалы регулируют тонус сосудов, ингибируют адгезию гранулоцитов к эндотелию сосудов и агрегацию тромбоцитов; Н₂О₂ и гипогалоиды важны для микробоцидного действия нейтрофилов; О₂ инду­цирует, a NO ингибирует пролиферацию лимфоцитов. В условиях повреждения нарушается баланс кислородные метаболиты — антиоксиданты. Возрастает продукция первых, уменьшается актив­ность ферментативных и неферментативных антиоксидантов. Эта диспропорция приводит к активации деструктивных процессов — «окислительному стрессу». При их превалировании стали гово­рить о «свободнорадикальной» патологии.

Кроме того, активированные макрофаги начинают выделять в окружающую среду мощные медиаторы воспаления, среди кото­рых особо активны так называемый фактор некроза опухолей, α-интерферон (Int α) и интерлейкин-8 (ИЛ-8).

Фактор некроза опухолей инициирует синтез на мембране эн-дотелиоцитов сосудов специфических «белков прилипания», спо­собствующих адгезии нейтрофилов и моноцитов. Интерлейкин-8 наряду с другими факторами стимулирует нейтрофилы и моноци­ты к диапедезу и миграции в очаг воспаления. Фагоциты имеют рецепторы к ИЛ-8, воспринимающие изменения его концентра­ции, и направляют свое движение по оси максимального отличия. Интерлейкин-8 — «многоцелевой» медиатор воспаления с главной функцией — активацией нейтрофилов и аутоактивацией макрофа­гов. В лизосомах фагоцитов резко усиливается синтез протеаз, стимулируется «кислородный взрыв» с освобождением высоко­токсичных для микроорганизмов активированных кислородных метаболитов, увеличивается рецепторное поле поверхности мак­рофагов, что способствует «прилипанию» бактерии.

Фагоцитоз — не единственный механизм защиты, реализуемой в очаге воспаления. При разных формах воспаления увеличивает­ся продукция кининов. Им придают исключительное значение при воспалениях аллергического происхождения.

Особо важная защитная роль принадлежит системе комплемента (С). Система комплемента распознает чужеродную клетку и запус­кает цепную реакцию активации составляющих ее белков (С₁ — С₉), обладающих энзиматическими свойствами. Фиксируясь на оболочке бактерии, они погружаются в мембрану, полимеризуются в кольцо, образуя поры, «продырявливающие» оболочку бактерии, что ведет ее к гибели. Система комплемента многофункциональна: ее пептиды активируют тучные клетки, выделяющие гистамин, ге­нерируют медиаторы воспаления, усиливают фагоцитоз.

При воспалениях септического происхождения в защиту вовле­кается иммунная система.

Микроорганизмы поглощаются антигенпрезентующими клет­ками — макрофагами, клетками лимфоузлов, селезенки, эндоте­лия. Антиген подвергается энзиматическим превращениям, и его фрагменты появляются на внешней мембране фагоцита. Здесь он взаимодействует с белками главного комплекса гистосовместимости и презентуется Т- и В-клеткам. Активированный макрофаг становится источником цитокинов, регулирующих функции иммунокомпетентных клеток и органов. Инициируется образование провоспалительных интерлейкинов (ИЛ) —ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухолей. Спустя 2 ч их обнаруживают уже за пределами антигенпрезентующих клеток. Концентрация интер­лейкинов достигает максимального уровня через 24—48 ч.

Под влиянием провоспалительных интерлейкинов активиру­ются разные типы лейкоцитов, клетки эндотелия, фибробласты, кератиноциты, усиливаются основные функции нейтрофилов, цитотоксичность естественных киллеров, выброс гистамина тучны­ми клетками, синтез простагландинов Е₂ кератиноцитами.

Интерлейкины активны не только в очаге поражения. Ими (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО_α) стимулируется пролиферация Т- и В-лимфоцитов — хелперов. В свою очередь, Т-хелперы начинают выб­расывать последующие серии интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5), регулирующих дальнейший ход иммунных преобразова­ний. В конечном итоге В-лимфоциты трансформируются в клоны плазмоцитарных клеток, синтезирующих иммуноглобулины (IgG, IgA, IgM, IgE) — антитела, направленные на нейтрализацию анти­генного раздражителя (микробы, генетически чужеродные суб­станции).

Последующий ход развития воспаления определяется взаимо­отношением гематогенных (лимфоциты, тромбоциты, эритроци­ты) и гистиогенных клеток (эпителий, лаброциты, адвентициальные и эндотелиальные клетки сосудов, фибробласты, ретикуляр­ные клетки), интерлейкинов и факторов роста.

Пролиферация (от лат. proles — потомство, fero — несу) — разра­стание тканей организма животного за счет размножения клеток. Повреждение тканей сопровождается образованием не только провоспалительных медиаторов, но и факторов, стимулирующих восстановление поврежденных как субклеточных структур, так и самих клеток, тканей. Активированные нейтрофилы и макрофаги выделяют специфический медиатор — трансформирующий фак­тор роста β₁ (ТФР_β1].

Взаимодействие интерлейкина-1, фактора некроза опухоли а, трансформирующего фактора роста β₁ активирует рост и размно­жение клеточных элементов. Процесс замещения погибших кле­ток в незначительной степени выявляют уже в ходе развития альтеративных и экссудативно-пролиферативных процессов. Свое же наибольшее выражение он приобретает в завершающей фазе вос­паления. По мере освобождения очага поражения от возбудителей и погибших клеток меняется клеточный состав экссудата. Умень­шается содержание нейтрофилов, других сегментоядерных гранулоцитов. К настоящему времени выявлен один из важных путей клиренса гематогенных клеток из очага воспаления путем запро­граммированной гибели, получившей название апоптоза. Уста­новлено, что стареющие нейтрофилы, лимфоциты, эозинофилы расчленяются на отдельные апоптозные тела путем фрагментации хроматина, без разрушения клеточных мембран, без выброса лизосомальных ферментов в экстрацеллюлярные пространства. Уже в ходе апоптозной трансформации клетки теряют возможность секретировать протеолитические ферменты, способствуя затуханию воспаления. Макрофаги легко поглощают фрагменты апоптозных лейкоцитов. Апоптозные тела не инициируют образования провоспалительных цитокинов.

Погибающие гранулоциты замещаются моноцитарными клетками — макрофагами и лимфоцитами. Макрофаги завершают фагоцитоз погибших клеток и продуктов их распада. Часть лимфоцитов под влиянием интерлейкинов преобразуется в плазматические клетки, продуцирующие антитела, инактивирующие антигены.

В восстановлении поврежденных тканевых структур принима­ют участие гематогенные и гистиогенные клетки. В числе после­дних эндотелиоциты, адвентициальные клетки, дифференцирую­щиеся в фибробласты, камбиальные клетки паренхимы органов, эпителий кожи, желез, слизистых оболочек.

Пролиферация начинается с периферии очага повреждения об­разованием так называемой грануляционной ткани. Свое назва­ние она получила из-за наличия гранулем (от лат. granulum — зер­нышко). Центр гранулемы представлен капилляром, сформиро­ванным из эндотелиальных клеток и клеток адвентиции, окружен­ных мезенхимальными элементами. Узелки сливаются и образуют демаркационный вал — барьер, отделяющий очаг воспаления от здоровой ткани. Основное значение в последующем принадлежит образующимся в результате дифференцировки клеток соедини­тельной ткани фибробластам.

Рост и размножение камбиальных эпителиальных клеток и элементов ретикулоэндотелиальной системы имеет сложную регуляцию. Один из таких регуляторов — тромбоцитарный фак­тор роста, вырабатываемый, кроме тромбоцитов, эпителиаль­ными и эндотелиальными клетками. ТФР _β1, усиливает проли­ферацию фибробластов, которые, в свою очередь, начинают секретировать простагландины, ингибирующие образование Т-клеток и продукцию ими провоспалительных интерлейкинов. Другой регулирующий механизм — продуцирование клетками тканеспецифических гликопротеидов — кейлонов. Эти веще­ства, накапливаясь в зрелых клетках, тормозят их рост. Чем меньше зрелых клеток, а это характерно для пораженного гистеона, тем больше кейлонов и выше их ростостимулирующий эффект. Стимулируют пролиферацию и минералокортикоидные гормоны надпочечников.

Со временем грануляционная ткань претерпевает изменения. Количество сосудов и клеток в ней уменьшается. Фибробласты пролиферируют, дифференцируются в зрелые формы — фиброци­ты, которые синтезируют коллагеновые волокна, формирующие рубцовую ткань. Пролиферативные процессы представляют собой подготовительный этап репаративного периода. В случаях сравни­тельно небольших повреждений, особенно эпителия кожи, слизи­стых оболочек, воспаление завершается регенерацией — восста­новлением структуры и функции ткани. При обширных повреж­дениях тканевый дефект замещается рубцовой тканью.

Участие нервной и эндокринной систем в генезе воспаления. Воз­никающая взаимосвязь между очагом повреждения, вызванным флогогенным агентом, и организмом определяется прежде всего функциональным состоянием нервной и эндокринной систем. Центр воспаления и прилегающие к нему ткани становятся мощ­ным очагом патологической импульсации. Характер такой импульсации неоднороден. Он зависит от степени альтерации, при­роды флогогена, длительности его действия, других факторов.

Развитие воспаления, как показывают экспериментальные дан­ные и клинические наблюдения, сопряжено с участием всех зве­ньев рефлекторной дуги. Рефлекторным влиянием объясняют первоначальный спазм сосудов при воспалении, а последующую вазодилатацию в немалой степени связывают с аксон-рефлексами. Деафферентация очага воспаления сопровождается усилением отека, ослаблением эпителизации, деструктивными явлениями. Вовлеченность центральных отделов нервной системы в воспали­тельный процесс доказывается у морских свинок возможностью условнорефлекторного образования экссудата, а у собак появле­нием хронических дерматитов при экспериментальных неврозах. Выявлено резкое торможение воспалительных процессов у живот­ных в период зимней спячки. Эфферентное звено рефлекторной дуги представлено сосудодвигательными и трофическими нерва­ми. Под нервной трофикой понимают свойство нервной системы регулировать обменные процессы, определяющие не только функ­цию, но и структуру клеток. Расстройства нервной трофики при­водят к появлению кератита, изъязвлению и некрозу склеры после перерезки тройничного нерва у подопытного животного, разви­тию пневмонии у кролика после размозжения верхнего шейного симпатического узла. Воспаление может возникать спонтанно на симметричных участках тела. Все это позволяет некоторым уче­ным считать воспаление нервнотрофическим процессом.

Функциональная активность нервной системы в генезе воспа­лительного процесса тесно связана с деятельностью желез внут­ренней секреции. Центральное место во взаимоотношениях не­рвной и эндокринной систем занимает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Статины и либерины гипоталамуса ос­лабляют или стимулируют выделение тропных гормонов аденогипофиза, принимающих участие в регуляции воспаления. Среди, них важнейшее значение имеет адренокортикотропный гормон. Он с кровью переносится в надпочечники, стимулирует секреторную деятельность коркового и мозгового слоев железы. Повышается содержание кортикостероидов, которые оказывают выраженное влияние на мезенхимальную ткань и ее производные.

Глюкокортикоиды (кортизон, гидрокортизон, кортикостерон, прочие гормоны этой группы) подавляют воспалительную реак­цию, понижая проницаемость сосудистой стенки, уменьшая экс­судацию, подавляя выработку антител, ингибируя аутоаллергические реакции. Они предотвращают распространение воспаления за пределы границ первичной альтерации. Стероиды подавляют та­кие ранние признаки воспаления, как краевое стояние лейкоцитов, их миграцию за пределы стенок капилляров, тормозят антисвертывающую систему крови. Повышается готовность крови к тромбообразованию, ослабляется фибринолиз. Уменьшается ин­тенсивность продуктивных процессов в соединительной ткани путем торможения синтеза коллагена. Повышенный выброс глюко-кортикоидов в кровь приводит к инволюции тимуса, к лимфоли-тическому эффекту. Глюкокортикоиды принимают участие также в процессах образования и утилизации энергии, освобождаемой при окислении углеводов, жиров, белков.

Минералокортикоиды(альдостерон, дезоксикортикостерон и др.) в отличие от глюкокортикоидов — провоспалительные гормо­ны. Их секреция регулируется кортикотропином, концентрацией ионов Na⁺ и К⁺ в крови, объемом внеклеточной жидкости. Под влиянием альдостерона повышается проницаемость сосудистой стенки, что способствует усиленной экссудации и эмиграции лей­коцитов, проявлению внешних признаков воспаления.

В регуляцию воспаления вовлекается щитовидная железа. Аль­терация способствует повышенной секреции гипоталамусом тире-олобелина. Выделяемый в ответ тиреотропный гормон гипофиза стимулирует функцию щитовидной железы, синтез тироксина и трийодтиронина. Эти гормоны обладают выраженными профлогистическими свойствами. Они тормозят антифибринолитическую активность, усиливают рост грануляционной ткани. Гипо­функция щитовидной железы сопровождается ослабленным про­явлением воспалительного процесса.

Гормоны половых желез (тестостерон и эстрогены) повышают резистентность организма животных, ограничивают развитие вос­паления, подавляют пролиферативные процессы.

Состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы за­метным образом сказывается на характере воспалительной реак­ции. У больных диабетом повышена склонность к септическим воспалениям первичного (туберкулез) и вторичного (постоперационные осложнения) происхождения. Снижена фагоцитарная функция лейкоцитов, ослаблена общая резистентность организма.

К провоспалительным гормонам относят и соматотропный гормон передней доли гипофиза.

Модулирующее действие гормонов при воспалении проявляет­ся как в непосредственном влиянии на сосудистую стенку с изме­нениями микроциркуляции и проницаемости, так и опосредован­но, путем взаимодействия с рецепторными образованиями мемб­ран секреторных клеток, продуцирующих многочисленные медиа­торы воспаления.