АТЕРОСКЛЕРОЗ

Распространенные атеросклеротические повреждения коронарных артерий, внечерепных артерий головы, а также дистальных отде­лов аорты и артерий нижних конечностей в своей основе имеют биохимическое нарушение, характеризующееся чрезмерным на­коплением холестерина, особенно его эфиров. Вначале отложение холестерина происходит внутри клеток, но позднее (главным образом) внеклеточно. С этим связана пролиферация гладкомы­шечных клеток, которые из-за накопления холестерина приоб­ретают пенистый вид. Вторым биохимическим нарушением явля­ется синтез коллагена как реакция на присутствие холестерина в артериальной интиме. После нарушения целостности эндоте­лиальной поверхности растущей атероматозной бляшки возни­кают тромбоз и агрегация тромбоцитов.

Подобное накопление эфиров холестерина и свободного холе­стерина в интиме артерий встречается только при очень незначи­тельном числе других состояний. Сходные отложения наблюдают­ся при ксантоматозных повреждениях, химия которых будет рас­смотрена ниже. Свободный холестерин явно накапливается в желчных камнях, в которых на его долю приходится 60—80% массы. В физиологических условиях большие количества эфиров холестерина накапливаются в некоторых эндокринных железах,, где они служат предшественниками стероидных гормонов. Естест­венно, что эфиры холестерина в физиологических условиях содер­жатся и в крови в качестве важнейших компонентов липопротеи­нов. Однако только в последних двух случаях это не считают па­тологией.

Как у животных, так и у человека подробно выяснялось про­исхождение холестерина атеросклеротических бляшек. Хотя арте­риальная стенка обладает некоторой способностью к синтезу хо­лестерина, эта способность явно недостаточна, чтобы обусловить присутствие столь значительных масс его. Исследования с приме­нением изотопов показали, что большая часть холестерина атеро­матозной бляшки поступает из плазмы крови. Он проникает в стенку артерий в составе молекул ЛПНП, которые интенсивно поглощаются в процессе эндоцитоза, что наблюдается и в других тканях. Действительно, в атеросклеротических бляшках иммуно­логически удалось идентифицировать молекулы ЛПНП, наряду с некоторым количеством ЛПОНП. Если учесть, что на долю мо­лекул ЛПНП с их высоким содержанием холестерина и его эфи­ров приходится примерно 50% массы бляшки, то атерогенность этих липопротеиновых частиц становится совершенно ясной.

В условиях гиперхолестеринемии и сопутствующего увеличе­нию уровня холестерина ЛПНП молекулы последних захватыва­ются артериальной стенкой со скоростью, превышающей скорость выхода холестерина в плазму и связывания его молекулами

ЛПВП для переноса в печень. Таким образом, при высоком со­держании холестерина ЛПНП в плазме физиологическая система удаления избытка холестерина из тканей, но особенно из интимы артерий оказывается перегруженной. Патологически низкая кон­центрация ЛПВП точно так же могла бы изменить ситуацию в пользу накопления холестерина в артериальной стенке [6].

Представления о транспорте и накоплении холестерина в ар­териях в значительной мере прояснились благодаря эксперимен­там с тканевыми культурами, в которых различные клетки живот­ных и человека инкубировали в присутствии ЛПНП и ЛПВП. При высокой концентрации ЛПНП поглощается огромное коли­чество холестерина, особенно его эфиров, накапливаемых в клет­ках, но исчезающих из них при инкубации в среде, содержащей ЛПВП.

После поглощения клеткой молекул ЛПНП они подвергаются внутриклеточному перевариванию и содержащийся в них холе­стерин, особенно в виде эфиров, остается в резервной форме, ко­торую клетка не может экскретировать, пока в среде сохраняется высокая концентрация ЛПНП (см. рис. 13—3). Может произойти также некоторая внутренняя перестройка с дальнейшей эстери­фикацией поглощенного клеткой свободного холестерина [27]. Считается, что в артериальной стенке существует относительная недостаточность гидролазы эфиров холестерина, что должно было бы способствовать их накоплению после поступления в клетку в составе ЛПНП. Такой клеточный захват эфиров холестерина из среды можно рассматривать как систему, моделирующую погло­щение холестерина и его эфиров артериальной стенкой при ате­росклерозе, а также кожей и сухожилиями при ксантоматозе. Таким образом, процесс атеросклероза определяется происходя­щим на протяжении жизни накоплением холестерина в огромном числе гладкомышечных клеток и внеклеточной среде.

Патогенность других липопротеинов в отношении развития атеросклероза широко варьирует. В эпидемиологических исследо­ваниях, если не брать в расчет женщин пожилого возраста не на­блюдалось связи между уровнем ЛПОНП и триглицеридов, с одной стороны, и развитием ИБС, с другой. Однако в клинике среди членов семей больных с гиперлипидемией IV типа было обнару­жено преждевременное развитие ИБС. В отличие от ЛПВП моле­кулы ЛПОНП могут захватываться клетками в тканевой культуре и содержать апопротеин В. Кроме того, они переносят значитель­ные количества холестерина, хотя и меньшие, чем ЛПНП, Таким образом, разумно было бы считать, что избыток ЛПОНП связан с повышенным риском ИБС. Образующиеся при гиперлипопротеи­немии III типа ЛППП несомненно связаны как с атеросклерозом, так и с ксантоматозом. При повышении уровня ЛППП учащаются случаи ИБС и особенно периферического атеросклероза.

Хиломикроны сами по себе в силу больших размеров своих частиц, по-видимому, обладают минимальной атерогенностью. При гиперлипопротеинемии I типа в условиях отсутствия или недоста- точности липопростеиновой липазы атеросклероз встречается редко. Однако имеются веские доказательства высокой атерогенности хиломикроновых остатков, образующихся при действии тканевого фермента липопротеиновой липазы на входящие в их состав триглицериды. Такие остатки беднее триглицеридами и богаче холестерином и его эфиром, чем исходные хиломикроны. При гиперлипидемии V типа в условиях медленного клиренса хиломикронов, большего накопления их остатков и ЛПОНП, а также низкой концентрации ЛПВП, естественно возникает атеро­склероз и ИБС. Продукты метаболизма хиломикронов могут быть сходными с продуктами метаболизма ЛПОНП, т. е. ЛППП.

С другой стороны, между уровнем ЛПВП, или a-липопротеинов и атеросклерозом существует обратная зависимость [49]. Все имеющиеся данные свидетельствуют о защитной роли ЛПВП в отношении развития атеросклероза. Это особенно справедливо применительно к женскому населению Америки в возрасте до на­ступления менопаузы, у которых частота приступов ИБС намного ниже, чем у мужчин соответствующего возраста, а уровень ЛПВП на 100—150 мг/л выше. Как уже отмечалось [6], современные представления о роли ЛПВП в этом плане заключаются в том, что ЛПВП могут служить механизмом транспорта холестерина из тканей в печень. Характерно, что животные, например крысы и собаки, у которых уровень ЛПВП высок, относительно рези­стентны к атеросклерозу. В опытах на тканевых культурах ЛПВП не вызывают накопления эфиров холестерина. Наоборот, их присутствие в среде, по-видимому, предотвращает их накопле­ние и даже обусловливает уменьшение количества эфиров холе­стерина в клетках, предварительно инкубированных с ЛПНП. Описанные представления об атерогенности различных липопро­теинов и липидов плазмы подтверждаются также результатами аутопсий и коронарографических исследований.