БИОСИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ ГОРМОНОВ

В процессе эволюции для интеграции метаболизма появились раз­личные химические типы гормонов. Стероиды (в том числе ви­тамин D) и простагландины имеют липидную природу. Гормоны щитовидной железы и катехоламины представляют собой амино­кислоты или их аналоги. Полипептидные гормоны, естественно, являются белками. В каждую из этих крупных химических групп входят гормоны, отличающиеся друг от друга своей структурой.

Первичная структура полипептидных гормонов определяется последовательностью нуклеиновых кислот в генах, которая на­правляет их экспрессию. Как уже отмечалось, в некоторых случа­ях эти гормоны удается объединить в подгруппы по гомологии аминокислотной последовательности и сходству физиологического действия. Для образования гормонов важное значение имеет и посттрансляционная модификация первичного продукта трансля­ции мРНК, которая может включать протеолиз и гликозилирова­ние (см. главу 3). Обычно N-концевая часть молекулы синтези­рованного белка существенна для его проникновения в эндо­плазматический ретикулум, откуда он секретируется. Эта область («сигнальный пептид» или «пре»-участок) секретируемых белков имеет гидрофобные свойства, и как правило, отщепляется в про­цессе или вскоре после трансляции. Это происходит, например, при превращении прегормона роста в СТГ или препроинсулина в проинсулин. Может встречаться и протеолиз другого типа. На­пример, АКТГ (39 аминокислотных остатков) образуется из мо­лекулы предшественника, состоящей примерно из 285 аминокис­лотных остатков (см. главы 6 и 7). В процессе протеолиза этого предшественника могут образовываться также b-липотропин, b-эндорфин, b-меланоцитстимулирующий гормон (бета-МСГ), a-МСГ, метионин-энкефалин и по меньшей мере два других белка. Таким образом, одна и та же мРНК может обеспечивать образование нескольких гормонов. Проинсулин также подвергается дальней­шему протеолизу, в результате которого образуется более актив­ный инсулин. АКТГ, ФСГ, ТТГ, ЛГ и ХГЧ подвергаются глико­зилированию. Присутствие углеводного компонента может сни­жать скорость распада гормона в плазме и тем самым увеличи­вать срок его биологической активности.

В отношении стероидов метаболические модификации, начи­нающиеся с холестерина, обеспечивают появление многих соеди­нений, из которых образуются андрогены, эстрогены, минерало-, глюкокортикоиды и прогестины. Эти модификации включают от­щепление боковых цепей, гидроксилирование, восстановление в ароматизацию. Характер образующегося гормона и соответствен­но специализация тканей в отношении продукции отдельных гор­монов определяются концентрацией различных обеспечивающих такие превращения ферментов, которая в разных стероидпродуцирующих тканях (надпочечники, яичники, яички и др.) различ­на. На определенном пути биосинтеза, как правило, образуются-несколько стероидных промежуточных продуктов. Например, на пути биосинтеза кортизола могут образоваться и выделяться в кровь прогестерон, дезоксикортикостерон, 11-дезоксикортизол к кортикостерон. Таким образом, секреция любой стероидпродуцирующей тканью не одного, а нескольких стероидов является пра­вилом. Очевидно, что дефицит любого фермента, принимающего участие в процессе образования гормона, может приводить к по­вышению секреции предшественников, что в свою очередь могло бы иметь неблагоприятные последствия. Например, при синдроме недостаточности 17-гидроксилазы нарушается превращение дезоксикортикостерона в 11-дезоксикортизол и кортикостерона в кор­тизол. Образующиеся вследствие этого избыточные количества-11-дезоксикортикостерона могут вызывать повышение артериаль­ного давления.

Тиреоидные гормоны — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) образуются в щитовидной железе из тироглобулина — белка, со­стоящего примерно из 5000 аминокислотных остатков. В этом белке содержится около 120 тирозильных остатков. Их фенольные группы йодируются в различной степени, а йодированные остатки конденсируются. Протеолитическое расщепление приво­дит к высвобождению Т4 и меньшего количества Т3.

Катехоламины вырабатываются в мозговом слое надпочечни­ков и в нервной ткани путем ряда реакций модификации, начи­нающихся с тирозина. Эта молекула гидроксилируется и декарбоксилируется (образование норадреналина), а при образовании адреналина — метилируется.

Вообще говоря, эндокринные железы секретируют гормоны в такой форме, которая проявляет активность в тканях-мишенях. Однако в некоторых случаях к окончательному образованию ак­тивной формы гормона приводят его метаболические превращения в периферических тканях. Например, тестостерон — главный про­дукт яичек — в периферических тканях превращается в дигидротестостерон. Именно этот стероид определяет многие (но не все) андрогенные эффекты. Витамин D, синтезируемый в коже или поступающий с пищей, прежде чем образуется окончательная ак­тивная форма гормона — 1,25-диоксихолекальциферол, подверга­ется последовательному гидроксилированию в печени и почках. Основным активным тиреоидным гормоном является Т3; щитовид­ная железа продуцирует некоторое количество Т3, но основное количество этого гормона образуется в результате монодейодирования Т4 в Т3 в периферических тканях.