Роль калликреин-кининовой системы
Активация этой системы приводит к образованию кининов (схема 4). Кинины- группа биологически активных нейровазоактивных полипептидов. Наиболее изученной является калликреин-кининовая система плазмы крови и один из кининов - нонапептид брадикинин.
Физиологическое значение кининов основано на том, что они оказывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудистой стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая проницаемость капилляров. В связи с этим кинины играют особую роль в органах, периодически экскретирующих значительные количества жидкости (слюнные железы, поджелудочная железа, потовые железы, желудок, кишечник).
Активация калликреин-кининовой системы происходит при действии на организм различных повреждающих факторов, нарушающих целостность клеток и тканей и приводящих, как правило, к активации фактора Хагемана.Это - травмы, токсины, облучение, накопление продуктов обмена веществ (например, кристаллов мочекислого натрия), ишемия и др. Обычно в результате местных повреждающих воздействий развивается воспаление. В его развитии определенную роль играет увеличение содержания кининов, которые через изменение сосудистой реакции оказывают влияние на интенсивность и характер воспаления, а также участвуют в формировании чувства боли. Участвуют кинины и в развитии общих реакций организма на повреждение, причем главным образом в формировании компенсаторно-приспособительных механизмов, и только в случаях неадекватного их образования кинины могут стать патогенетическим фактором различных расстройств.
Одно из таких компенсаторно-приспособительных влияний выявляется в генерализованном действии на гемодинамику. При определенной концентрации кинины уменьшают периферическое сопротивление сосудов малого и большого кругов кровообращения, что увеличивает возврат крови к сердцу, а это, в свою очередь, увеличивает ударный объем обоих желудочков сердца. Этот механизм может включаться при срочных или длительных адаптивных реакциях организма в условиях действия на него различных факторов в виде эмоциональных или физических нагрузок, тепла, гипоксии и др. При острой ишемии и инфаркте миокарда компенсаторная роль увеличенного образования кининов сводится к расширению сосудов миокарда и увеличению сердечного выброса, а также к развитию гипотензии, что облегчает работу сердца и вызывает перераспределение крови. Неадекватность активации калликреин-кининовой системы может стать патогенетическим фактором развития фатальной гипотензии, шока, болевого эффекта (кардиогенный шок).
Кинины принимают участие в развитии реакций
Глава 3 / МЕСТНЫЕ И ОБЩИЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА НА ПОВРЕЖДЕНИЕ
при аллергической альтерации тканей. Аллергическое воспаление, как и обычное, также сопровождается увеличением концентрации кининов. Их обнаруживают в экссудате суставов при ревматоидном артрите, причем иногда в довольно значительной концентрации. Отмечают их увеличение в крови и спинно-мозговой жидкости у собак с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, в миокарде и плазме крови кроликов с экспериментальным аллергическим миокардитом.
Установлено 10-15-кратное увеличение содержания кининов в крови больных людей во время обострения бронхиальной астмы. Очевидно, кинины играют определенную роль в развитии бронхоспазма, так как обладают способностью вызывать при определенной концентрации спазм гладкой мускулатуры бронхиол. Сокращение гладкомышечных клеток при взаимодействии кининов с рецепторами клетки приводит к активации кальциевых каналов и поступлению кальция в цитоплазму, где он и стимулирует процесс сокращения. Это действие усиливается на фоне снижения активности Р-адренергических рецепторов, а последнее, как правило, выявляется у больных бронхиальной астмой. Поэтому может сложиться и такая ситуация, когда концентрация кининов, недостаточная для того, чтобы вызвать бронхоспазм у здорового человека, будет вызывать его у больного, имеющего сниженную активность р-адренергических рецепторов.
Активация калликреин-кининовой системы обнаружена при шоках различной этиологии,
ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и демпинг-синдромах, атеросклерозе, гипертонической болезни и ряде других заболеваний. Соотношение защитного и патогенного компонентов в каждом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза, можно ограничить активность калликреин-кининовой системы, а следовательно, выраженность соответствующих симптомов и интенсивность развития патологического процесса.
Роль системы комплемента
Комплемент - система функционально связанных сывороточных белков, активация которых приводит к образованию биологически активных веществ, участвующих в осуществлении защитных реакций организма. Комплемент обозначают буквой «С», а его компоненты - соответствующей цифрой. При обозначении активированного компонента над цифрой ставится черточка: CI, C2 и т. д. Различают два пути активации комплемента: классический и альтернативный.
Классический путь активируется комплексом Аг + Ат (схема 5).
Как видно из схемы, в процессе активации происходит расщепление ряда компонентов С с образованием активных продуктов. Некоторые из них уходят из цепи активации, другие объединяются. Конечным этапом активации является образование комплекса С5-9, оказывающего цитотоксическое действие на клетки-мишени (клетки тканей, микробы с фиксированными на них антителами). Если проанализировать эффек-
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
Схема 5 Классический путь активации комплемента и биологические эффекты продуктов его активации
Процесс начинается с присоединения к антителу комплексов Clq, а затем С1г. Последний приобретает протеазную активность и расщепляет Cls, в результате чего он превращается в активную эстера-зу. Происходит активация первого компонента -Clq. В свою очередь С1 вызывает расщепление С4 и С2. Из фрагментов С4в + С2а образуется активный компонент С4в2а, являющийся конвертазой третьего компонента - СЗ-конвертазы. Она расщепляет СЗ на два фрагмента: СЗа и СЗв. Последний компонент совместно с С4в2а принимает участие в активации последующих компонентов комплемента.
гы различных компонентов С, то окажется, что все они участвуют в развитии того или иного компонента воспалительной реакции. Поэтому сложилось представление, что биологический смысл активации Сзаключается в подключении к иммунной(специфической) реакции неспецифических механизмов защиты- фагоцитоза, воспаления, при помощи которых образовавшийся комплекс фиксируется и фагоцитируется.
Альтернативный путь активации С является важнейшим механизмом противоин-фекционной защиты и активируется бактериальными полисахаридами. Он включается быстро и без участия иммунных механизмов. В отличие от классического пути активация начинается с расщепления С с участием ряда дополнительных факторов. Процессы активации комплемента контролируются ингибиторами различных звеньев этой системы. Наиболее изучены С1- и СЗ-ингибиторы. С1-ингибитор эстеразы блокирует спонтанную активацию С1. Кроме того, он ограничивает активность калликреин-кининовой и фибринолитической систем.
Неконтролируемая активация комплемента приводит к развитию патологических процессов. Возможны генетически детерминированные дефициты отдельных ингибиторов, передающиеся по аутосомно-рецессив-ному типу. Так, при дефиците С1-ингибитора различные, даже не очень выраженные повреждения запускают начальную цепь классического пути активации комплемента до СЗ, которая обрывается СЗ-ингибитором. В результате формируется врожденный ангионевротический отек в связи с образованием С2в фрагмента, обладающего кининоподобной активностью (см. схему 5). При дефиците СЗ-ингибитора усиливается действие СЗ и нарушается функционирование альтернативного пути активации, что приводит кснижению противоинфекционной защиты с развитием тяжелых бактериальных инфекций (пневмония, отиты, гаймориты, менингиты).
Встречаются случаи дефицитов отдельных компонентов системы С. Они обычно передаются также по аутосомно-рецессивному типу и служат причиной бактериальных инфекций и вол-чаночноподобных синдромов.
Избыточная активация того или иного компонента комплемента является патогенетическим фактором ряда патологических процессов. Она лежит в основе многих случаев неиммунологических аллергических реакций (псевдоаллергических) на лекарственные препараты, принимает в той или иной степени участие в развитии некоторых видов шока, особенно септического. Последнее связано,с выраженными активирующими свойствами эндотоксина. Эндотоксин является универсальным активатором ряда
Глава 3 / МЕСТНЫЕ И ОБЩИЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА НА ПОВРЕЖДЕНИЕ
Свертывание крови |
протеолитических систем (схема 6) плазмы крови. И если эта активация не носит лавинообразного характера, то только потому, что она ограничивается различными ингибиторами и механизмами обратной связи.
Активирующим действием обладают и некоторые эндогенно образующиеся ферменты. Так, трипсин, плазмин, калликреин могут запускать альтернативный путь активации комплемента. Все эти энзимы обычно активируются при различных повреждающих воздействиях.
3.2.3. Шок
Шок(от англ. shock - удар) - остро развивающийся синдром, характеризующийся резким уменьшением капиллярного (обменного, нутритивного) кровотока в различных органах, недостаточным снабжением кислородом, неадекватным удалением из ткани продуктов обмена и проявляющийся тяжелыми нарушениями функций организма.
Шок необходимо отличать от коллапса(от лат. collabor - падать, спадать), так как иногда одно и то же состояние обозначают то как шок, то как коллапс, например кардиогенный коллапс и кардиогенный шок. Это связано с тем, что в обоих случаях происходит падение артериального давления. Коллапспредставляет собой острую сосудистую недостаточность, характеризующуюся резким снижением артериального давления, уменьшением массы циркулирующей крови.Человек при этом теряет сознание. При шоке также снижается артериальное давление и затемняется сознание.
Однако между этими двумя состояниями имеются принципиальные различия. При коллапсе процесс развивается с первичной недостаточностью вазоконстрикторной реакции. При шоке в связи с активацией симпатоадреналовой системы вазоконстрикция резко выражена. Она же и является начальным звеном развития нарушений микроциркуляции и обмена веществ в тканях, получивших название шок-специфических (схема 7), которых нет при коллапсе. Например, при потере крови вначале может развиться геморрагический коллапс, а затем произойти трансформация процесса в шок. Есть еще некоторые различия между коллапсом и шоком. При шоках, особенно травматическом, восновном можно видеть две стадии в их развитии: возбуждения и угнетения. В стадии возбуждения артериальное давление бывает даже повышенным. При коллапсе нет стадии возбуждения и сознание выключается полностью. При шоках сознание спутано и выключается только на поздних стадиях и в тяжелых случаях развития.
По этиологии различают следующие виды шоков: 1) геморрагический;2) травматический;3) дегидратационный; 4) ожоговый; 5) кардиогенный; 6) септический; 7) анафилактический.
Естественно, что патогенез каждого вида шока имеет свои особенности развития, свои ведущие звенья. В зависимости от характера действующей причины и особенностей развивающегося повреждения основными ведущими патогенетическими звеньями становятся: гиповолемия(абсолютная или относительная), болевое раздражение, инфекционный процесс на стадии сепсиса.Их соотношение и выраженность при каж-
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
дом виде шока различны. Вместе с тем в механизмах развития всех видов шока можно выделить и общее звено. Им становится последовательное включение двух типов компенсаторно-приспособительных механизмов.
Первый (вазоконстрикторный) тип - активация симпатоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем. Они включаются ведущими патогенетическими звеньями. Гиповолемия абсолютная (потеря крови) или относительная (снижение минутного объема крови и венозного возврата к сердцу) приводит к снижению артериального давления крови и раздражению барорецепторов (см. схему 7), что через центральную нервную систему активирует указанный приспособительный механизм. Болевое раздражение, как и сепсис, стимулирует его включение. Результатом активации симпатоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем является выброс катехоламинов и кортикостероидов. Ка-техоламины вызывают сокращение сосудов, имеющих выраженную а-адренорецепцию: главным образом кожи, почек, органов брюшной полости. Нутритивный кровоток в этих органах резко ограничивается. Коронарные и мозговые сосуды не имеют этих адренорецепторов, поэтому не сокращаются. Происходит так называемая «централизация кровообращения»,т. е. сохранение кровотока в жизненно важных органах - сердце и мозге и поддерживается давление вкрупных артериальных сосудах. Именно в этом заключается биологическое значение включения первого типа компенсаторно-приспособительных механизмов. Однако резкое ограничение перфузии кожи, почек, органов брюшной полости вызывает их ишемию. Возникает гипоксия. Это включает второй (вазодилятаторный) типмеханизмов, направленных на ликвидацию ишемии. Начинают образовываться вазоактивные амины, полипептиды и другие биологически активные вещества, вызывающие расширение сосудов, повышение их проницаемости и нарушение реологических свойств крови. Значительный вклад в их образование вносят поврежденные ткани, в которых идет распад тучных клеток, активация протеолитических систем, выход из клеток ионов калия и др. Развивается неадекватность вазодилятаторного типа компенсаторно-приспособительных механизмов из-за избыточного образования вазоактивных веществ. Все вместе взятое изменяет микроциркуляцию в тканях, снижая капиллярный и усиливая шунтовой кровоток, изменяя реакцию прекапиллярных сфинктеров на катехоламины и увеличивая проницаемость капиллярных сосудов. Меняются реологические свойства крови, включаются «порочные круги». Это и есть шокспецифические изменения микроциркуляции и обмена (схема 8). Результатом этих нарушений является выход жидкости из сосудов в ткани и уменьшение венозного возврата. Включается «порочный круг» на уровне сердечно-со-
Дата добавления: 2015-03-19; просмотров: 1667;