Дифференциальная диагностика. Прежде всего следует убедиться в наличии истинной гипокальциемии

Прежде всего следует убедиться в наличии истинной гипокальциемии. Кроме того, как отмечалось выше, острая транзиторная гипокальциемия может служить проявлением различных тяжелых остро протекающих заболеваний. Однако хроническая гипо­кальциемия обычно обусловливается немногими расстройствами, связанными с от­сутствием или неэффективностью ПТГ. Важными клиническими критериями служат дли­тельность гипокальциемии, признаки и симптомы вызывающих ее заболеваний, а также указание на возможные наследственные нарушения кальциевого и костного метаболизма. Выявлению низкого потребления витамина D и кальция у лиц пожилого возраста способ­ствует анализ характера питания, а злоупотребление алкоголем позволяет заподозрить недостаточность магния.

Гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз — заболевания, длящиеся всю жизнь. Поэ­тому недавнее появление гипокальциемии у взрослых лиц лишь очень редко указывает на гипопаратиреоз и, скорее всего, связано с нарушением питания, почечной недостаточностью или заболеваниями кишечника, приводящими к недостаточности или неэффективности витамина D. Наличие судорог в анамнезе позволяет заподозрить применение антиконвульсантов. Операции на шее, даже в прошлом, наводят на мысль о послеоперационном гипопаратиреозе с поздним началом. Пороки развития, особенно у детей и подростков, могут свидетельствовать о наличии псевдогипопаратиреоза. Рахит и различные нервно-мышечные синдромы и нарушения заставляют думать о неэффективности действия вита­мина D, что в США связано обычно с врожденными дефектами метаболизма этого вита­мина, а не с его недостаточностью.

Низкий уровень кальция на фоне высокого содержания фосфора в отсутствие почечной недостаточности или массивной деструкции тканей почти на­верняка указывает на гипопаратиреоз или псевдогипопаратиреоз. Низкий уро­вень кальция с низким же уровнем фосфора говорит об отсутствии или неэффективности витамина D, что обусловливает неэффективность действия ПТГ на каль­циевый метаболизм. Относительная неэффективность ПТГ при гиповитаминозе D, противо­судорожной терапии, желудочно-кишечных заболеваниях и врожденных нарушениях мета­болизма витамина D в качестве компенсаторной реакции обусловливает вторичный гипер­паратиреоз. Встречающий меньшее противодействие эффект избытка ПТГ на транспорт фос­фата в почечных канальцах, который зависит от витамина D меньше, чем транспорт каль­ция, определяет потерю фосфата через почки и развитие гипофосфатемии.

Из этой последовательности могут быть и исключения. Большинство форм гипомаг­ниемии связано с длительными нарушениями питания, и, несмотря на то, что гипокальци­емия определяется в основном острым выпадением эффектов ПТГ, уровень фосфата обыч­но снижен, а не повышен, как при гипопаратиреозе. Частой причиной гипокальциемии и гиперфосфатемии, несмотря на вторичный гиперпаратиреоз, служит хроническая почеч­ная недостаточность.

Диагноз устанавливают обычно с помощью радиоиммунологического определения ПТГ, исследования метаболитов витамина D и оценки реакции циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ. При врожденном и приобретенном гипопаратиреозе и тяжелой гипо­магниемии уровень ПТГ либо неопределим, либо находится в пределах нормы. Последнее иногда может быть ложноположительным результатом определения, как в случае опухо­левой гиперкальциемии, но при наличии гипокальциемии указывает на гипопаратиреоз, отличающийся от состояния, характеризующегося неэффективностью действия ПТГ, когда даже легкая гипокальциемия регистрируется на фоне явно повышенного уровня ПТГ. Следовательно, отсутствие повышения уровня ПТГ позволяет диагностировать гипопара­тиреоз, повышенный уровень гормона говорит о наличии вторичного гиперпаратиреоза, наблюдающегося при многих состояниях, когда гормон оказывается неэффективным из-за сопутствующих нарушений в действии витамина D. Весьма важно определять содержа­ние 25(OH)D и 1,25(OH)₂D. Низкий или нормальный уровень 25(OH)D указывает на недо­статочность витамина D, связанную с дефицитом солнечного освещения, недостаточным потреблением витамина D или нарушением всасывания в кишечнике. Низкий уровень 1,25(OH)₂D на фоне повышенной концентрации ПТГ говорит о неэффективности действия ПТГ, как в случаях хронической почечной недостаточности, тяжелого дефицита витамина D, витамин-D-зависимого рахита I типа и псевдогипопаратиреоза. Причинную роль хро­нической противосудорожной терапии при легкой гипокальциемии, рахите и гипофосфа­темии устанавливают по анамнезу.

Лечение больных с гипокальциемией

Длительное лечение по поводу гипопаратиреоза или псевдогипопаратиреоза, хрони­ческой почечной недостаточности и врожденных нарушений метаболизма витамина D осуществляют с использованием витамина D или его метаболитов и кальциевых добавок. Применение самого витамина D — это наиболее дешевая форма заместительной терапии, часто рекомендуемая в случаях неосложненного гипопаратиреоза и состояний, связанных с неэффективностью действия витамина D. При профилактическом применении витамина D, например, у пожилых лиц или больных, хронически получающих противосудорожные средства, пределы его безопасных доз гораздо шире, чем при использовании более актив­ных метаболитов. С другой стороны, при большинстве форм гипокальциемии, для хрони­ческого лечения которых применяется витамин D, требуются его дозы, в 50—100 раз пре­вышающие суточную заместительную дозу, поскольку в этих случаях нарушено образова­ние 1,25(ОН)₂D. В таких ситуациях он становится не более безопасным, чем активный ме­таболит, так как высокодозовая терапия витамином D сопряжена с токсическим его дей­ствием. Кальцитриол начинает действовать раньше и обладает более коротким биологи­ческим периодом полужизни. Витамин D в высоких дозах откладывается в тканях орга­низма и выводится медленно.

Для профилактики рахита требуются 1—5 мкг в сутки витамина D или кальцифедиола [25(OH)D₃] и несколько меньшие дозы кальцитриола (0,25—1 мкг/сут). В отличие от этого при гипопаратиреозе, как правило, нужно вводить 500—30 000 мкг витамина D₂ или D₃. Дозы кальцифедиола также должны быть гораздо выше (несколько сот микрограмм в сут­ки) тех, которые требуются при эупаратиреозе. Доза кальцитриола при гипопаратиреозе не меняется, так как дефицит кроется в гидроксилировании под действием 1-гидроксилазы.

Несколько более высокая терапевтическая эффективность кальцифедиола по сравне­нию с витамином D3 при нарушении метаболизма витамина может объясняться его боль­шей метаболической доступностью для почечной 1-гидроксилазы или непосредственным взаимодействием 25(OH)D с рецепторами тканей-мишеней. Витамин D превращается не только в свой главный продукт — 25(OH)D, но и во множество других соединений. Кальцифедиол «обходит» эти альтернативные пути и сразу превращается в 1,25(OH)₂D. При гипопаратиреозе и врожденных нарушениях почечной гидроксилазы эффективность об­разования 1,25(OH)₂D из 25(OH)D снижена, но при высокой концентрации субстрата ка­кое-то количество активного метаболита все же образуется. Активность кальцифедиола составляет примерно 1% активности кальцитриола при оценке чувствительности к препа­ратам витамина D in vitro.

Если только не вводить чрезмерные дозы, то для достижения максимального кальцийвосполняющего эффекта витамина D или кальцифедиола необходимо 2—4 нед и даже боль­ше. Кальцифедиол начинает действовать несколько быстрее, чем витамин D. Кальцитриол при гипопаратиреозе можно вводить в той же дозе, что и для профилактики рахита у эупаратиреоидных лиц, т. е. 0,2—1 мкг в сутки. Его эффекты проявляются уже через несколько дней, а не недель. Для исчезновения биологических эффектов при отмене витамина D или кальцифедиола требуются недели, а при отмене кальцитриола — всего несколько дней.

Больные с гипопаратиреозом должны каждый день принимать внутрь 2—3 г элемен­тарного кальция. Два средства — витамина D или его метаболиты и кальций — можно варьировать независимо друг от друга. Большие дозы витамина D или его метаболитов повышают эффективность всасывания кальция в кишечнике; большее потребление каль­ция создает возможность адекватного его усвоения даже при низкой эффективности ки­шечного всасывания. В случае возникновения гиперкальциемии в процессе лечения хро­нической гипокальциемии отмена пероральных кальциевых добавок приводит к доста­точному снижению уровня кальция уже в течение 24 ч, т. е. даже быстрее, чем отмена каль­цитриола. Большинство больных с гипопаратиреозом можно лечить высокими дозами витамина D в сочетании с ежедневным приемом внутрь 2—3 г кальция. Если гипокальци­емия эпизодически сменяется гиперкальциемией, то использование кальцитриола вместо витамина D облегчает лечение.

Прием больными гипопаратиреозом тиазидных диуретиков в обычных антигипертен­зивных дозах приводит к снижению экскреции кальция с мочой. Этот гипокальциуричес­кий эффект позволяет уменьшить дозы кальция и витамина D. Диуретики могут также ока­зывать защитное действие в отношении образования камней в почках, потенциального осложнения длительного лечения по поводу гипопаратиреоза. Если больным с хроничес­кой почечной недостаточностью и гипокальциемией показан диализ, то вместо добавок витамина D и кальция можно подобрать нужную концентрацию кальция в диализате. Для лечения при псевдогипопаратиреозе обычно требуются меньшие дозы витамина D и каль­ция, чем при гипопаратиреозе, что отражает неполную резистентность к действию ПТГ в случае псевдогипопаратиреоза. Острое лечение гипомагниемии рассматривалось выше; для восстановления содержания магния в крови можно ограничиться приемом хлорида маг­ния внутрь.