Рахит и остеомаляция

Терминами «рахит» и «остеомаляция» обозначают заболевания, при кото­рых нарушена минерализация органического матрикса костей (табл. 337-3). При рахите поражается растущий скелет; нарушение минерализации имеет место не только в кос­тях, но и в хрящевидном матриксе пластинки роста. Название же остеомаляция со­храняют обычно за нарушением минерализации зрелого скелета, когда зоны эпифизарно­го роста уже закрыты. К рахиту и/или остеомаляции приводят многие патологические со­стояния, такие как недостаточное потребление витамина D с пищей, недостаточное для эндогенного образования витамина D ультрафиолетовое освещение, нарушенное всасы­вание витамина D в кишечнике, приобретенные или врожденные нарушения метаболизма витамина D, врожденные нарушения рецепции 1,25(OH)₂D в тканях-мишенях, хроничес­кий ацидоз, сопровождающиеся гипофосфатемией или ацидозом поражения почечных канальцев, а также хронический прием противосудорожных средств. При поражении по­чечных канальцев рахит и остеомаляция развиваются на фоне нормальной функции ки­шечника и не поддаются лечению такими дозами витамина D, которые достаточны для терапии витамин-D-дефицитного рахита. Поэтому в этих случаях используют термин витамин-D-резистентный (или рефрактерный) рахит. Почечная недоста­точность, особенно у детей, также сопровождается рахитом или остеомаляцией.

Патогенез и гистопатология. Для минерализации тканей скелета в соответствующих участках должно присутствовать достаточное количество кальция и фосфата. К другим условиям нормальной минерализации относятся интактность метаболической и транспор­тной функции остеобластов и хондроцитов, наличие достаточного коллагенового матрик­са, возможность фосфорилирования или других модификаций компонентов матрикса и низкая концентрация ингибиторных веществ, таких как протеогликановые агрегаты или неорганический пирофосфат. Специфическая роль в процессе минерализации содержащих -карбоксиглутаминовую кислоту белков, которые синтезируются костными клетками, не доказана, хотя эти белки и связывают ионы кальция. В хряще начальная минеральнаяфаза — это связанные с мембраной внеклеточные пузырьки. Если остеобласт продолжает вырабатывать компоненты матрикса, которые не подвергаются достаточной минерализа­ции, возникают рахит и остеомаляция. Если недостаточная кальцификация продолжается, резко снижается и продукция органического матрикса (остеоида). В костях должны воз­расти доля формирующейся поверхности, покрытая не полностью минерализованным ос­теоидом, увеличиться объем остеоида и его толщина (которая в норме не достигает 12—14

Таблица 337-3. Классификация рахита и остеомаляции

I. Недостаточность витамина D Дефицит в диете Недостаточный эндогенный синтез

II. Желудочно-кишечная патология

Заболевания тонкого кишечника с нарушением всасывания

Частичная или полная гастрэктомия

Заболевания печени и желчных путем

Хроническая недостаточность поджелудочной железы

III. Нарушения метаболизма витамина D

Врожденные: псевдонедостаточность витамина D или зависимость от витамина D I и II типов

Приобретенные

Прием противосудорожных средств Хроническая почечная недостаточность

IV. Ацидоз

Ацидоз вследствие поражения дистальных почечных канальцев (классический, или I типа)

Вторичные формы почечного ацидоза

Анастомоз между мочеточниками и сигмовидной кишкой

Патология, вызванная приемом лекарственных средств

Хронический прием ацетазоламида

Хронический прием хлористого аммония

V. Хроническая почечная недостаточность

VI. Дефицит фосфата

Диетический: низкое потребление фосфата плюс прием невсасывающихся антацидов Нарушения реабсорбции фосфата в почечных канальцах

Врожденные [сцепленный с Х-хромосомой гипофосфатемический рахит (вита­мин D-резистентный рахит); развивающаяся в зрелом возрасте внтамин-D-резистентная гипофосфатемическая остеомаляция]

Приобретенные [спорадическая гипофосфатемическая остеомаляция (фосфат­ный диабет); связанные с опухолями (онкогенные) рахит и остеомаляция; нейро­фиброматоз; фиброзная дисплазия]

VII. Генерализованные нарушения почечных канальцев (синдром Фанкони) Первичная почечная патология Связанные с системными метаболическими нарушениями

Цистиноз

Гликогеноз

Синдром Лоу Системные заболевания с сопутствующим поражением почек

Врожденные [врожденные нарушения метаболизма (болезнь Уилсона, тирозинемия); нейрофиброматоз]

Приобретенные (множественная миелома; нефротический синдром; пересадка поч­ки)

Интоксикации (кадмий; свинец; тетрациклин с просроченным временем действия) VIII. Первичные нарушения минерализации Врожденные: гипофосфатазия Приобретенные

Прием дифосфоната (двунатриевая соль этидроновой кислоты) Прием фторидов

IX. Состояние быстрого костеобразования с относительным дефектом резорбции кос­ти пли без него

Послеоперационный гиперпаратиреоз с кистозно-фиброзным остеитом Остеопороз

X. Нарушение синтеза матрикса: незавершенный костный фиброгенез

XI. Прочие причины

Магнийдефицитные состояния Аксиальная остеомаляция Парентеральное питание Интоксикация алюминием

мкм) и уменьшиться фронт кальцификации или минерализации. Последнее выявляется на недостаточно минерализованных срезах по флюоресценции заранее введенного тетрацик­лина или с помощью специальных красителей. Наблюдается выраженное снижение ско­рости роста минерализованной кости. Существуют разнообразные методы определения толщины остеоида и фронта кальцификации. На обычных гистологических срезах, окра­шенных гематоксилином и эозином, более плотные, минерализованные участки выглядят фиолетовыми или синими, тогда как слои остеоида имеют розовый цвет. На обычных пре­паратах остеомаляция легкой степени может быть и не видна, и для ее выявления требуют­ся недекальцинированные тонкие срезы (3—5 мкм), окрашенные, например, по трихромовому методу Голднера (рис. 337-2). Рахит характеризуется и недостаточной минерализа­цией матрикса хряща в зоне роста эпифизов. Кальцификация в интерстициальных участ­ках гипертрофированной зоны нарушена, толщина ростовой пластинки увеличена, стол­бики хрящевых клеток (обычно в высокой степени ориентированные) дезорганизованы, а эпифизы имеют неровные края. Кости при рахите часто не выдерживают обычных меха­нических нагрузок и искривляются. При нелеченом рахите замедляется рост эпифизарных пластинок, и в конце концов длина кости уменьшается.

Неясно, оказывает ли витамин D через какой-либо из своих метаболитов выраженное влияние на минерализацию. Основная его роль после метаболического превращения в 25(0 H)D и 1,25(OH)₂D заключается в регуляции и повышении всасывания ионов кальция из просвета кишечника и, возможно, в ускорении дифференцировки стволовых клеток в остеокласты. Недостаточность активных метаболитов витамина D приводит к снижению кишечного всасывания кальция и торможению мобилизации кальция из кости, что обус­ловливает гипокальциемию. Это стимулирует синтез и секрецию паратиреоидного гормо­на (ПТГ) и ведет к гиперплазии околощитовидных желез. Возрастание концентрации ПТГ в крови способствует повышению уровня кальция в плазме, по в то же время усиливает почечный клиренс фосфата, что в свою очередь приводит к гппофосфатемии. При умень­шении концентрации фосфора во внеклеточной жидкости менее критического уровня ми­нерализация не может протекать нормально. При тяжелом дефиците витамина D сохране­ние нормальной концентрации кальция в сыворотке становится невозможным и происхо­дит дальнейшее уменьшение ведущей силы минерализации. В нарушении минерализации при рахите и остеомаляции может играть роль и отсутствие какого-то важного метаболита витамина D, который влияет на кость непосредственно.

Снижение содержания фосфата и само по себе может вызвать остеомаляцию, как это происходит у лиц, потребляющих большие количества невсасывающихся антацидов, или

Рис. 337-2. Микрофотография окрашенного по методу Голднера недеминерализованного среза из биоптата гребня подвздошной кости 45-летнего мужчины с хронической почеч­ной недостаточностью, находящегося на гемодиализе. Почти вся поверхность покрыта остеоидом (О), легко отличимым от минерализованной кости (МК). Толщина остеоидных слоев на некоторых участках превышает 100 мкм.

у больных с чрезмерными потерями фосфата через почки вследствие снижения его каналь­цевой реабсорбции. У таких больных вторичный гиперпаратиреоз обычно отсутствует. Гипофосфатемия сама по себе нарушает минерализацию, несмотря на то, что она повыша­ет активность почечной 25(OH)D-1-гидроксилазы, но она не может определять развитие остеомаляции при всех состояниях, перечисленных в табл. 337-3. При хронической почеч­ной недостаточности, например, уровень фосфата в плазме не только не снижен, но, как правило, повышен. Подобно этому, концентрация фосфора в плазме у младенцев и детей с остеомаляцией, обусловленной гипофосфатазией — врожденной недостаточностью щелоч­ной фосфатазы, — не снижена. У некоторых больных с хронической почечной недостаточ­ностью остеомаляция связана с накоплением в костях алюминия, причем алюминий, веро­ятно, играет роль в возникновении дефекта минерализации.

Клинические проявления. Клинические проявления рахита обусловлены деформацией скелета, склонностью к переломам, слабостью и гипотонией, а также нарушениями роста. В особо тяжелых случаях витамин 0-дефицитного рахита гипокальциемия достигает та­кой степени, что возникает тетания, которая может сопровождаться даже спазмом гортани и судорожными припадками.

У младенцев и детей младшего возраста картина заболевания включает вялость, раз­дражительность и часто глубокую гипотонию и мышечную слабость. По мере прогресси­рования заболевания ребенок теряет способность ходить без поддержки. Череп уплощает­ся, лоб становится выпуклым. Размягчаются кости свода черепа (краниотабес), и может наблюдаться расхождение швов. Выпячивающиеся реберно-хрящевые сочленения назы­вают «рахитическими четками», а вдавленные нижние ребра у места прикрепления диаф­рагмы — бороздой Харрисона. Если больного не лечить, деформации таза и ко­нечностей прогрессируют, причем чаще всего искривляются берцовые и бедренные, а так­же лучевые и локтевые кости. Нередко возникают переломы, зубы прорезываются позже, и часто имеются дефекты зубной эмали.

Проявления остеомаляции у взрослых обычно не столь тяжелы, как у младенцев и де­тей. Деформация скелета не бросается в глаза, и могут преобладать признаки основного заболевания, как это имеет место, например, при потере витамина D вследствие стеатореи у взрослых. Если появляются симптомы остеомаляции, то они включают боли в костях и их болезненность. Боль может быть особенно сильной в тазовом поясе и приводить к нару­шению походки. Нередко отмечается и мышечная слабость, хотя ее бывает трудно отли­чить от нежелания двигаться из-за болей в костях. Слабость, проксимальных мышц может имитировать первичное поражение мышечной системы и вносить свой вклада появление «ковыляющей» походки. Боли и слабость бывают настолько сильными, что заставляют больного только лежать или сидеть. В генезе миопатии принимают участие многие факто­ры, включая вторичный гиперпаратиреоз. Специфическое лечение, например добавки ви­тамина D при остеомаляции пищевого происхождения, добавки фосфата при почечной гипофосфатемии или коррекция ацидоза, приводит обычно к ослаблению симптомов мио­патии. Уже минимальные травмы могут вызывать переломы пораженных костей. При по­ражении ребер иногда развиваются резкие деформации грудной клетки, а компрессион­ные переломы позвонков могут приводить к уменьшению роста.

Рентгенологические данные. Рентгенологические изменения скелета при рахите и осте­омаляции отражают морфологические. При рахите наиболее заметные изменения отмеча­ют в эпифизарных ростовых пластинках, которые утолщаются, приобретают форму чаши и неясные очертания у метафизарного края вследствие пониженной кальцификации ги­пертрофированной зоны и недостаточной минерализации первичного губчатого слоя. Трабекулярный характер метафизов нарушается, корковые части диафизов могут истон­чаться, а сама кость оказывается изогнутой.

При остеомаляции уменьшение плотности кости связано обычно с потерей трабекул и некоторым истончением корковых частей. Рентгенологические изменения могут быть не­отличимыми от таковых при остеопорозе. Трабекулярный характер кости иногда смазан, что придает ей гомогенный «стеклянный» вид. Специфический признак, позволяющий заподозрить остеомаляцию, — это наличие рентгенопроницаемых полос длиной от несколь­ких миллиметров до нескольких сантиметров, идущих обычно в направлении, перпенди­кулярном поверхности кости. Они особенно часто видны в бедренных костях вблизи шей­ки бедра, в газовых костях, на наружном крае лопаток, верхней части малой берцовой кости и в костях плюсны (рис. 337-3 и 337-4). Эти рентгенопроницаемые полосы, называе­мые псевдопереломами, или зонами Лоозера, чаще всего встречаются в участках пересечения костей крупными артериями; считают, что они являются следствием механического воздействия пульсации этих сосудов. У больных с вторичным гиперпара­тиреозом иногда видны субпериостальные эрозии вдоль корковых поверхностей диафи­зов.

У больных с патологией почечных канальцев в отличие от больных с недостаточностью витамина D может наблюдаться повышение, а не снижение плотности костей, приводя­щее к резкому утолщению коркового слоя и трабекул губчатых костей. Несмотря на уве­личение массы кости на единицу объема, трабекулы покрыты утолщенными пластами остеоида, типичными для остеомаляции. Аналогичные изменения могут иметь место у больных с хронической почечной недостаточностью. Причина гиперостоза остается не­ясной; архитектоника кости нарушена, и переломы возникают уже при минимальной травме.

Результаты лабораторных исследовании. Концентрации кальция, неорганического фосфора, 25(OH)D и 1,25(OH)₂D в сыворотке по-разному меняются при различных заболе­ваниях (см. гл. 325). При недостатке витамина D, будь то вследствие его дефицита в диете, недостаточного солнечного освещения или нарушения всасывания в кишечнике, содержа­ние кальция в сыворотке остается нормальным или снижается, тогда как содержание фосфо­ра и 25(OH)D отчетливо снижается. Концентрация 25(OH)D обычно не достигает и 5 нг/мл, точность результата зависит от метода определения. В отличие от этого уровень 1,25(OH)₂D может и не снижаться из-за развития вторичного гиперпаратиреоза (см. табл. 327-2). У взрослых лиц нижняя граница концентрации фосфора в сыворотке составляет примерно 2,8 мг/дл (28 мг/л). У детей нижняя граница нормы около 4—4,5 мг/дл (40—50 мг/л). При тяжелой недостаточности витамина D гипокальциемия может достигать такой степени, что возникает тетания. Вторичный гиперпаратиреоз вызывает также лег­кий ацидоз и генерализованную аминоацидурию. У больных с поражением почечных ка­нальцев уровень кальция в сыворотке, как правило, в пределах нормы, но характерна ги­пофосфатемия. Другие лабораторные данные, такие как глюкозурия, аминоацидурия, аци­доз и гипоурикемия, отражают ту или иную степень нарушения функций проксимальных почечных канальцев или проявления основного заболевания (например, низкое содержа­ние церулоплазмина в плазме при болезни Вильсона или нарушения иммуноглобулинов при миеломной болезни). При хронической почечной недостаточности гиперфосфатемию и некоторую гипокальциемию регистрируют обычно на фоне нормального уровня

Рис. 337-3. Рентгенограмма ло­патки 58-летней женщины с фос­фатным диабетом.

Стрелка указывает на локализацию псевдоперелома, или зоны Лоозера.

Рис. 337-4. Рентгенограмма бедер 47-летней женщины с синдромом Фанкони, начавшимся в зрелом возрасте.

Наличие множественных исевдопереломов показано стрелками.

25(OH)D и сниженного содержания 1,25(OH)₂D. При нефротическом синдроме уровень 25(OH)D в сыворотке может быть сниженным вследствие первичности потерь белково-связанного 25(OH)D с мочой. При гипофосфатазии уровни фосфора в сыворотке также нор­мальны. Повышенную экскрецию пептидов, содержащих гидроксипролин, отмечают при тех состояниях, когда нарушению минерализации сопутствуют вторичный гиперпарати­реоз и чрезмерная резорбция костной ткани. Уровень щелочной фосфатазы в плазме при рахите и остеомаляции обычно повышен, но типичная и даже тяжелая остеомаляция, осо­бенно обусловленная патологией почечных канальцев, может иметь место на фоне нор­мального или лишь слегка повышенного уровня этого фермента. На ранних этапах лече­ния его содержание может увеличиваться.

Дефицит витамина D в пище и недостаточность его эндогенного синтеза. Большинство пищевых продуктов, к которым не добавляют витамин D, содержат его слишком мало, чтобы предотвратить рахит у растущих детей или остеомаляцию у взрослых, проживаю­щих в городах умеренного климата. Как отмечалось в гл. 335, в отсутствие экзогенных поступлений витамин D должен образовываться эндогенно путем действия ультрафиоле­тового света на предшественник 7-дегидрохолестерин в коже. Многие факторы уменьша­ют образование витамина D из его предшественника: усиленная меланиновая пигмента­ция, гиперкератоз, защита от солнца, одежда, короткий солнечный день, малый угол паде­ния солнечных лучей и такие атмосферные явления, как смог, которые препятствуют про­хождению ультрафиолетовых лучей. Поскольку обогащение молочных продуктов и обыч­ное использование добавок витамина D в детском питании оказывает свой эффект, дефи­цитный рахит в США — явление редкое. Он наиболее распространен среди темнокожих детей из бедных семей, проживающих в густонаселенных северных городах. Однако остео­маляция вследствие дефицита витамина D у взрослых все еще встречается, особенно среди пожилых лиц, не выходящих из дому и получающих с пищей недостаточное количество витамина D (вероятно, менее 7—100 ME в сутки) из-за отказа от молочных продуктов вследствие непереносимости лактозы.

Потеря витамина D и нарушение его всасывания в кишечнике. Остеомаляцию можно наблюдать у больных с нарушением кишечного всасывания, например при стеаторее взрос­лых или региональном энтерите. До открытия чувствительности к глютену в некоторых из этих случаев стеаторея считалась одной из наиболее частых причин остеомаляции. Всасы­вание витамина D, которое в норме осуществляется через хиломикроны, нарушается при сопровождающихся стеатореей заболеваниях, таких как хроническая закупорка желчных протоков, когда жир недостаточно эмульгируется. У больных с печеночным или внепече­ночным холестазом могут иметь место низкий уровень 25(ОH)D в сыворотке и остеомаля­ция не только из-за плохого всасывания витамина D, но и вследствие сниженного образо­вания 25(OH)D в печени и разрыва энтеропеченочной циркуляции. При хронической не­достаточности поджелудочной железы остеомаляция встречается реже. У больных, перене­сших операцию на желудке по поводу язвенной болезни или шунтирование кишечника по поводу ожирения, также может развиться остеомаляция вследствие, по-видимому, нару­шения функции проксимальных отделов тонкой кишки. При заболеваниях тонкого ки­шечника в генезе остеомаляции может играть роль не только утрата способности к всасы­ванию витамина D, но и недостаточность всасывающей поверхности, а также ареактивность клеток кишечника по отношению к активным метаболитам витамина D. При нару­шении кишечного всасывания, равно как и при дефиците витамина D в диете, обычно развивается вторичный гиперпаратиреоз, который может быть особенно тяжелым у боль­ных с остеомаляцией, связанной с шунтирующими операциями на кишечнике. У некото­рых больных с дефицитом витамина D обычно вследствие нарушения кишечного всасыва­ния концентрация 1,25(OH)₂D в крови нормальна, несмотря на низкий или даже не подда­ющийся определению уровень 25(OH)D. Нормальное содержание 1,25(OH)₂D в таких слу­чаях может быть связано с тем, что в больницах пища содержит достаточное количество витамина D, а образующийся из него 25(OH)D быстро подвергается 1-гидроксилированию под действием почечного фермента, активность которого из-за вторичного гиперпа­ратиреоза повышена. У других больных уровень 1,25(OH)₂D в крови может не отражать его содержания непосредственно вблизи важнейших клеток-мишеней.

Нарушение метаболизма витамина D. Иногда при некоторых паренхиматозных или обструктивных заболеваниях печени уровень 25(OH)D оказывается сниженным, но эти данные не коррелируют с результатами количественных гистологических исследований костей. Рахит и остеомаляция могут развиваться у лиц, получающих такие противосудо­рожные средства, как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин. При одном и том же потреблении витамина D у больных, хронически принимающих противосудорожные средства, содержание кальция и 25(OH)D в сыворотке оказывается ниже, чем у лиц, не пользу­ющихся этими средствами. Прием противосудорожных средств может играть особую роль в случаях потребления едва достаточных количеств витамина D, у непередвигающихся и не выходящих из дома лиц, у больных с хроническими рецидивирующими инфекциями или у тех, у кого имеется легкое нарушение всасывания, например, после гастрэктомии. Как отмечалось в гл. 335, влияние противосудорожных средств на гомеостаз кальция мно­гообразно.

Синдром, на первый взгляд напоминающий витамин D-резистентный рахит, обозна­чается как псевдонедостаточность витамина D. Поскольку такие больные реагируют на фармакологические дозы витамина D, это заболевание называют также витамин D-зависимым рахитом (см. гл. 336). У соответствующих больных наблю­даются рахит или остеомаляция, тенденция к гипокальциемии, но нормальный или лишь слегка сниженный уровень фосфора в сыворотке; у них обычно сохраняется отчетливая и полная реакция на умеренные дозы витамины D, а заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Каких-либо других нарушений почечных канальцев обнаружить не удается. Эти больные реагируют и на небольшие дозы 1,25(OH)₂D (кальцитриол). У боль­шинства из них уровень 1,25(OH)₂D в сыворотке снижен, что указывает на нарушение по­чечной продукции этого соединения; в таких случаях говорят о витамин D-зависимом ра­хите I типа. Витамин D-зависимый рахит II типа развивается вследствие нарушения реак­тивности тканей-мишеней по отношению к 1,25(OH)₂D, поскольку в культивируемых фиб­робластах кожи большинства соответствующих больных обнаруживаются изменения чис­ла или функции рецепторов 1,25(OH)₂D. У таких больных уровень 1,25(OH)₂D в сыворотке повышен и еще больше увеличивается при введении больших доз витамина D.

У других больных с рахитом, нечувствительных к 25(OH)D (кальцифедиол) или каль­цитриолу, снижено содержание в сыворотке 24,25(OH)₂D; концентрация кальция в сыво­ротке их крови нормализуется при введении синтетического 24,25(OH)₂D.

Остеомаляция может возникать и у больных, длительно находящихся на парентераль­ном питании. У некоторых из них имеется гипопаратиреоз, но это не может служить при­чиной остеомаляции. Уровень 25(OH)D в сыворотке нормален, хотя содержание 1,25(OH)₂D иногда снижено. В плазме, моче и костях обнаруживаются повышенные количества алю­миния, который может играть в генезе остеомаляции ту же роль, что и при хроническом гемодиализе у больных с почечной недостаточностью.

Патология почечных канальцев. Рахит и остеомаляция сопутствуют различным нару­шениям функции проксимальных почечных канальцев. Общим при этих нарушениях яв­ляется повышение почечного клиренса неорганического фосфора, ведущее к гипофосфате­мии, и нормальная или близкая к норме скорость клубочковой фильтрации. Повышение клиренса фосфата и обусловленная этим гипофосфатемия обычно представляют собой изо­лированный дефект без других нарушений, за исключением повышенной экскреции с мо­чой глицина (гиперглицинурия). Сцепленное с Х-хромосомой состояние гипофосфатемии (для обозначения этих случаев, особенно когда заболевание проявляется в раннем детстве, применяют термины фосфатный диабет и витамин D-pезистентный рахит) характеризуется прогрессивно нарастающей деформацией скелета, карликовостью и сцепленной с Х-хромосомой доминантной наследуемостью. У многих из таких больных отмечают своеобразное поражение сухожилий, связок и оболочек суставов в виде их кальцификации или чаще—очагов оссификации. У некоторых больных спонтанные ремиссии могут сменяться рецидивами в зрелом возрасте, например, в связи с беременностью и лак­тацией. Уровень 25(OH)D в сыворотке остается нормальным, а содержание 1,25(OH)₂D находится на нижней границе нормы. Оно может быть и несоответственно низким, учиты­вая гипофосфатемию [хотя нарушение транспорта фосфата в почечных канальцах не опре­деляется низким уровнем 1,25(OH)₂D], что должно было бы требовать высоких концентра­ций 1,25(OH)₂D для коррекции остеомаляции. Аналогичными механизмами объясняют нарушения почечных канальцев и скелета. Сочетанная терапия кальцитриолом и неорга­ническим фосфором приводит к излечению больных с остеомаляцией поверхности трабе­кулярных костей, а также к исчезновению микроскопических дефектов периостеоцитарной минерализации. Описаны и спорадические случаи гипофосфатемии у взрослых с от­сутствием семейного анамнеза заболевания; наиболее ярким проявлением болезни в этих случаях является слабость проксимальной мускулатуры. Такие больные также лучше всего поддаются сочетанному лечению кальцитриолом и неорганическим фосфором. Как упоминалось выше, у большинства нелеченых больных с патологией почечных канальцев, сопровождающейся рахитом и остеомаляцией, вторичный гиперпаратире­оз отсутствует.

У других больных нарушение канальцевых функций может быть более значительным, вовлекая (помимо транспорта фосфора) транспорт глюкозы, калия, аминокислот и моче­вой кислоты. Различные комбинации этих нарушений получили название синдрома де Тони—Дебре—Фанкони. Спорадически или в семьях могут встречаться и более полные дефекты почечных канальцев. В некоторых случаях дефект просто представляет собой часть более генерализованного заболевания, например болезни Вильсона и цистиноза. Ацидоз, обусловленный нарушением функции проксимальных канальцев, также играет роль в разви­тии остеомаляции, возможно, за счет изменения метаболизма витамина D или почечной динамики кальция и фосфора. Поэтому остеомаляция сопровождает гиперхлоремичес­кий ацидоз, возникающий после наложения анастомоза между мочеточниками и толс­той кишкой.

Остеомаляция, связанная с опухолями (онкогенная). Остеомаляция и гипофосфатемия с высоким почечным клиренсом фосфата сопровождают различные мезенхимальные опу­холи. К ним относятся гигантоклеточные опухоли (доброкачественные н злокачественные), репаративные гранулемы, гемангиомы, 4:>ибромы и другие новообразования мезенхималь­ного происхождения. Сходный синдром встречается у больных раком предстательной же­лезы. В некоторых случаях удаление опухоли приводит к нормализации почечного кли­ренса фосфата, повышению содержания фосфора в сыворотке и исчезновению остеомаля­ции (или рахита у детей). Содержание 1,25(OH)₂D в сыворотке снижено иногда до неопре­делимого уровня, но длительное введение кальцитриола в дозах, достаточных для повы­шения концентрации этого метаболита, не меняет клиренса фосфора в почках или кон­центрации фосфора в сыворотке. Полагают, что опухоли выделяют какие-то токсины, которые нарушают la-гидроксилирование и транспорт фосфата в проксимальных по­чечных канальцах. После удаления опухоли содержание 1,25(OH)₂D и фосфата в сыво­ротке восстанавливается.

Хроническая почечная недостаточность. Остеомаляция часто развивается у больных с хронической почечной недостаточностью; у лиц молодого возраста она обычно представ­ляет собой преобладающий тип почечной остеодистрофии, причем она чаще всего встре­чается среди больных с низким содержанием в плазме кальция и фосфора. Нарушения ми­нерализации почти всегда сопровождаются проявлениями вторичного гиперпаратиреоза и фиброзного остеита. Сам по себе дефект заключается, вероятно, в замедлении превраще­ния 25(OH)D в 1,25(OH)₂D либо из-за недостаточной активности самой корковой ткани почек, либо вследствие ингибиторного влияния гиперфосфатемии на активность почеч­ной 25(ОН)D-1-гидроксилазы. Кроме того, возможно первичное нарушение всасывания кальция в кишечнике. Вторичный гиперпаратиреоз может отчасти обусловливаться сни­жением клиренса фосфата с последующей гиперфосфатемией. Если у больного с гиперфосфатемией концентрация кальция в плазме близка к норме, то нарушение минерализации связано, по-видимому, с присутствием ее ингибиторов. У некоторых больных остеомаля­ция поддается воздействию больших доз витамина D или дигидротахистерола либо ма­лых доз кальцитриола или кальцифедиола. Однако у ряда больных с почечной остеодис­трофией ни фармакологическиедозы витамина D, ни малые количества кальцитриола не даютэффекта. В некоторых из этих случаев рефрактерная к витамину D остеомаляция обус­ловлена накоплением в костях алюминия. У таких больных имеются отложения алюминия в участках минерализации, что замедляет ее скорость. Эти случаи можно распознать по степени возрастания уровня алюминия в плазме крови больного после стандартной инфу­зии хелирующего агента—дефероксамина. Последний способен выводить алюминий из костей и других тканей и служит эффективным средством лечения при алюминиевой осте­одистрофии. У некоторых больных с почечной остеодистрофией общая костная масса мо­жет быть увеличена (остеосклероз), что приводит к повышению плотности костей. Это осо­бенно наглядно проявляется в позвоночнике, который приобретает характерный вид с плот­ной костью по верхним и нижним краям позвонков и более рентгенопроницаемой их цен­тральной частью («симптом шерстяного ковра»). При гистологическом исследовании вид­но, что хотя на единицу площади приходится больше костной ткани, каждая трабекула покрыта чересчур широким слоем остеоида.

Гипофосфатазия. При недостаточности щелочной фосфатазы — заболевании, насле­дуемом как аутосомно-рецессивный признак, у младенцев и детей развивается рахит. Од­нако то заболевание, которое поражает взрослых, по-видимому, отличается от инфантильной и детской форм и наследуется как аутосомно-доминантный признак с различной эк­спрессивностью. Точная природа нарушений неизвестна, хотя в их основе лежит недоста­точная активность тканевого изофермента неспецифической щелочной фосфатазы в крови и тканях. Несмотря на наличие остеомаляции, уровень фосфора в сыворотке не снижен.

С мочой выводятся чрезмерные количества фосфорилэтаноламина, а в крови повышено содержание пиридоксаль-5-фосфата, хотя неясно, как эти сдвиги связаны с недостаточной минерализацией скелета. Между уровнями щелочной фосфатазы и пирофосфатазы в плаз­ме имеется прямая корреляция. Поскольку у больных с гипофосфатазией наблюдается и недостаточность пирофосфатазы, концентрация неорганического пирофосфата — мощно­го ингибитора минерализации — может быть слишком высокой для нормального проте­кания этого процесса в очагах формирования кости. Повышенный уровень неорганичес­кого пирофосфата при данном состоянии мог бы определять также развитие артропа­тии, связанной с хондрокальцинозом. Костная патология при гипофосфатазии у взрос­лых может быть следствием генерализованного дефекта остеобластов или других проду­цирующих щелочную фосфатазу клеток, а также качественных особенностей молекулы фермента.

Прочие состояния, сопровождающиеся нарушением минерализации. Нарушения мине­рализации могут наблюдаться у больных, потребляющих высокие дозы иона фтора, а так­же у лиц с болезнью Педжета, получающих этидронат. Некоторое уменьшение минерали­зации новообразованного матрикса, увеличение поверхности, покрытой остеоидом, и ширины остеоидных слоев встречается при состояниях, которые обычно не относят к остео­маляции вне этих критериев. Биопсия при некоторых таких состояниях обнаруживает нор­мальный фронт кальцификации. Это наблюдается, в частности, у больных с фиброзным остеитом на почве гиперпаратиреоза через несколько недель или месяцев после хирурги­ческого лечения. В таких условиях временно нарушается баланс между скоростями пос­тупления в кость минеральных веществ и формирования костного матрикса. Широкие слои остеоида и гипофосфатемия наблюдаются также у детей с остеопетрозом, у которых имеют место недостаточная резорбция костной ткани и кальцификация хрящей на фоне активно­го костеобразования.

Состояние, напоминающее остеомаляцию и характеризующееся грубостью и фрагмен­тарностью костных трабекул, псевдопереломами и болями в костях, но нормальным со­держанием кальция и фосфора в плазме, — это незавершенный костный фиброгенез. Гистологическая картина кости в этих случаях отличается своеобразием: широ­кие слои остеоида и искажение свойственного нормальной кости характера двойного лу­чепреломления, что указывает на нарушения в свежих отложениях коллагена. Природа заболевания остается невыясненной.

Лечение больных рахитом и остеомаляцией. При рахите и остеомаляции, вызванных отсутствием витамина D в пище или недостаточным солнечным освещением, назначают перорально витамин D2 (холекальциферол) или витамин D3 (эргокальциферол) в дозах 2000—4000 ME (0,05—0,1 мг) в сутки на протяжении 6—12 нед, после чего дозу снижают до 200—400 ME, которых достаточно для про4>илактики этих заболеваний у здоровых людей. У младенцев и детей при таком лечении через несколько недель увеличиваются то­нус и сила мышц, повышается уровень кальция и фосфора в сыворотке и снижается содер­жание щелочной фосфатазы. Уже в первые недели отмечаются рентгенологические при­знаки выздоровления, которое становится полным через несколько месяцев. При наличии тетании могут потребоваться добавки кальция и более высокие начальные дозы витамина D. У взрослых лиц с остеомаляцией пищевого генеза исчезновение псевдопереломов мо­жет наблюдаться уже через 3—4 нед после начала приема всего 2000 ME (0,05 мг) витами­на D в сутки. Полное выздоровление наступает обычно через 6 мес.

Больные с остеомаляцией на почве нарушения кишечного всасывания не реагируют па относительно малые дозы витамина D, эффективные при остеомаляции, из-за несба­лансированности диеты или недостатка солнечного освещения. При активной стеаторее суточные дозы витамина D (перорально) могут достигать 50 000—100 000 ME (1,25—2,5 мг), причем требуются и большие дозы кальция (например, 15 г лактата кальция или 4 г карбоната кальция внутрь в сутки). В некоторых случаях пероральный прием витамина D неэффективен и приходится прибегать к парентеральному его введению (например, 10 000 ME внутримышечно в сутки). Другой подход заключается в применении ультрафио­летового облучения дополнительно к кальциевым добавкам. При этой форме остеомаля­ции обычно эффективны небольшие дозы кальцитриола (0,5—1 мкг в сутки). Лечение не­органическим фосфатом не показано ни при недостаточности витамина, ни при наруше­нии его всасывания в кишечнике, поскольку это может привести к гипокальциемии, а вса­сывание кальция в кишечнике останется нарушенным. У всех больных, получающих высо­кие дозы витамина D, необходимо периодически проверять уровни кальция и 25(OH)D в сыворотке. Обычные полуколичественные определения кальция в моче при этом недоста­точны.

Больным, получающим противосудорожные средства, как правило, приходится про­должать принимать эти лекарства параллельно добавкам витамина D и следить за уров­нем кальция и 25(OH)D в сыворотке, пока не будет получен терапевтический эффект (рент­генологические признаки выздоровления, ослабление симптомов) Рекомендуются дозы от 4000 до 40 000 ME в сутки.

Лечение рахита и остеомаляции при наличии нарушений почечных канальцев пред­ставляет большие трудности. Сцепленная с Х-хромосомой форма гипофосфатемической остеомаляции лечится обычно высокими дозами витамина D (от 50 000 до нескольких со­тен тысяч ME или более в сутки). Вместо витамина лучше применять дигидротахистерол — псевдоаналог l(OH)D в дозах 0,2—0,6 мг или кальцитриол в дозах 0,5—2 мкг (см. ниже) внутрь, поскольку эти средства быстрее начинают действовать, а продолжительность их действия короче, при их использовании костная патология исчезает чаще. При изолиро­ванном лечении только витамином D рентгенологические признаки выздоровления у мно­гих больных оказываются неполными; сохраняется некоторая гипофосфатемия, рост кос­тей в длину остается чересчур медленным и продолжается деформация костей. Кроме того, представляют опасность гиперкальциемия и ее последствия. Клинически и рентгенологи­чески эффект лечения возрастает при пероральном приеме неорганического фосфата в дроб­ных дозах (1—3,6 г фосфора в сутки); это позволяет применять меньшие дозы витамина D или кальцитриола и у многих детей ускоряет линейный рост. У некоторых взрослых боль­ных даже изолированная терапия неорганическим фосфатом снимает мышечную слабость и костные боли, а также вызывает появление рентгенологических и гистологических при­знаков выздоровления. Добавление кальцитриола улучшает кальциевый баланс и способ­ствует ослаблению вторичного гиперпаратиреоза, а также поддерживает достаточный для полного выздоровления уровень фосфора в сыворотке. У некоторых больных на ранних этапах лечения могут временно усиливаться костные боли и возрастать содержание ще­лочной фосфатазы в сыворотке крови. При остеомаляции, связанной с хроническим аци­дозом вследствие поражения почечных канальцев, помимо фосфата и кальцитриола, целе­сообразно применять щелочи. У больных, перенесших уретеросигмоидостомию, перораль­ный прием бикарбоната натрия снимает ацидоз, повышает уровень фосфата в сыворотке и способствует ликвидации костной патологии; поддерживающие дозы щелочей препятству­ют рецидивированию симптомов.

Больным с нефротическим синдромом и низким содержанием 25(OH)D в сыворотке помогают добавки умеренных доз витамина D. При хронической почечной недостаточ­ности применяют высокие дозы витамина D, как в случае остеомаляции, из-за поражения почечных клубочков. Дигидротахистерол в дозах 0,2— 1 мг в сутки эффективен при лече­нии больных с гипокальциемией и остеодистрофией, связанных с хронической почечной недостаточностью. В большинстве случаев почечной остеодистрофии столь же эффектив­ны малые дозы кальцитриола. Рекомендуется начинать лечение с дозы 0,25 мкг в сутки. Если через 2—4 нед приема этой дозы биохимические параметры не изменятся, дозу уве­личивают на 0,25 мкг в день каждые 2—4 нед, пока не будут получены удовлетворитель­ные клинические и биохимические результаты (включая повышение уровня кальция в сы­воротке и снижение содержания ПТГ). Обычная доза 0,5—1 мкг в сутки. Из-за отсутствия регуляторных механизмов, контролирующих биологические реакции на кальцитриол, не­редко, особенно вначале, развиваются транзиторная гиперкальциурия и гиперкальциемия. Поэтому на протяжении первых 1—2 мес лечения следует часто проверять уровень каль­ция в сыворотке; после установления стабильной дозы эти определения можно проводить реже. Поскольку кальцитриол обладает малой продолжительностью действия и не запаса­ется в жировых депо, гиперкальциемия обычно исчезает через 2—7 дней после отмены пре­парата или снижения его дозы. Обычному больному с хронической почечной недостаточ­ностью добавки фосфата, естественно, противопоказаны. Однако иногда чрезмерное ис­пользование невсасывающихся антацидов вкупе с резкой потерей фосфата в процессе ге­модиализа приводит к гипофосфатемии.

У больных, перенесших в детстве рахит, механическое воздействие тяжелых деформа­ций может способствовать развитию дегенеративного поражения суставов, особенно та­зобедренных и коленных. Остеотомия, выполненная в соответствующее время после вы­здоровления, предупреждает это осложнение и снижает необходимость в более обширной артропластике в последующие годы.