Костные новообразования

Гистология первичных новообразований костной системы характеризуется клеточны­ми и внеклеточными компонентами кости. Не всегда, однако, удается доказать, что опу­холь возникла из того вида ткани, которую она составляет. Клетки-предшественники кос­тной ткани образуются, по-видимому, из разных линий клеток; остеокласты являются про­изводными кроветворных клеток, а остеобласты — клеток стромы. Примитивные клетки стромы дифференцируются не только в остеобласты, но и в хондробласты и фибробласты. Опухоли могут развиваться из всех этих типов клеток. Любые из них способны вырабаты­вать свой собственный внеклеточный матрикс, что позволяет распознавать возникающие на их основе опухоли. Первичные опухоли костей могут возникать также из других кро­ветворных, сосудистых и нервных элементов.

Патофизиология. Опухоли скелета вызывают резорбцию костной ткани. Такая резор­бция обусловлена продукцией опухолевыми клетками факторов, которые стимулируют мо­билизацию и/или функцию остеокластов и дифференцировку кроветворных клеток-пред­шественников в остеокласты. Некоторые из этих факторов оказываются «подобными па­ратиреоидному гормону», но иммунологически и химически отличаются от нормального гормона. Структура их пока не выяснена, но они взаимодействуют с рецепторами парати­реоидного гормона или какими-то сходными рецепторами. Другие факторы, вызываю­щие резорбцию, близки трансформирующим рост факторам альфа и бета, тромбоцитарно­му фактору роста или интерлейкину-1. То, что называют «фактором, активирующим осте­окласты», представляет собой смесь интерлейкина-1 и других полипептидов, вырабатыва­емых Т-лимфоцитами. Резорбции может способствовать и выработка некоторыми опухо­лями простагландинов. Т-лимфоциты, инфицированные некоторыми вирусами, способны метаболизировать 25(OH)D крови в 1,25(OH)₂D, который также стимулирует резорбцию кости. Приводя к закупорке сосудов или индуцируя ангиогенез, опухоли нарушают кро­воснабжение кости. Они могут вызывать реакцию окружающей костной ткани и тем са­мым менять ее очертания. Эпифизарная пластинка, суставной хрящ, корковый слой и над­костница часто оказываются препятствием на пути распространения опухоли. Изменение контуров коркового слоя кости является результатом не «экспансии», а местной реконструк­ции и формирования новой кости с новыми очертаниями. Некоторые опухоли вызывают в основном остеобластную или склеротическую реакцию в окружающей костной ткани, что приводит к увеличению ее рентгенплотности. Первичные опухоли могут быть менее или более рентгенплотными, чем окружающая костная ткань, это зависит от степени кальци­фикации или оссификации матрикса и плотности ткани. Костные опухоли распознают по наличию: 1) уплотнения в мягких тканях; 2) деформации кости; 3) болей и болезненности;

4) патологических переломов. Иногда их выявляют и случайно при рентгенографии, про­изводимой по другим поводам. Хотя костные опухоли обычно удается дифференцировать на доброкачественные и злокачественные , предсказать клинический их исход на основа­нии гистологических и рентгенологических данных можно далеко не всегда.

Степень повреждения следует определять с помощью стандартных и компьютерно-то­мографических методов, а также, если есть возможность, по магниторезонансному изо­бражению. Повреждения оценивают и путем сканирования костей с использованием ^99mТс-полифосфоната. Клиническая диагностика и интерпретация гистологической картины кос­тных опухолей сопряжены с множеством трудностей. Однако правильная оценка и выбор методов лечения требуют учета как рентгенологических, так и гистологических данных. Поэтому необходимо сотрудничество ортопеда, онколога, рентгенолога, радиотерапевта и патолога.

Доброкачественные опухоли. Наиболее часто встречающимися доброкачественными опухолями являются остеохондромы (экзостозы) и эндохондромы (которые могут быть множественными, как при болезни Оллье), доброкачественные ги­гантоклеточные опухоли, однокамерные костные кисты, остеоидные остеомы и неоссифицирующиеся фибромы (фиброзные дефекты коркового слоя). Доброкачественные опухоли, как правило, безболезненны, за исключе­нием остеоидных остеом, доброкачественных хондробластом и доброкачественной хондромиксоидфибромы. Поводом обращения к врачу обычно служат медленно растущие уплотнения, патологические переломы или деформации. Лечение заключается в резекции или выскабливании с пересадкой кости. При необходимости обширной резекции ткани сохранение 4)ункции конечности может обеспечить имплантация металлических или плас­тических протезов или аллотрансплантация кости.

Злокачественные опухоли. Наиболее распространенной злокачественной опухолью костей является множественная миелома (миеломная болезнь; см. гл. 258). Первичная лимфо­ма также может возникать локально в кости. К злокачественным опухолям некроветворного происхождения относятся остеосаркомы, хондросаркомы, фибросаркомы и опу­холь Ивинга. Сюда же можно отнести и гигантоклеточные опухоли, так как они иногда метастазируют и вызывают местную деструкцию ткани. Остеогенные саркомы предположительно развиваются из клеток-предшественников остеоцитов; их гистопато­логия весьма разнообразна и позволяет выделить не менее шести гистологических типов. Эти опухоли всегда содержат петлистую кость, по крайней мере в небольших очагах, и, кроме того, могут включать элементы хрящевой и фиброзной ткани. Чаще всего они встре­чаются в возрасте 10—30 лет, а до 10-летнего и позднее 40-летнего возраста выявляются редко. Когда они обнаруживаются у пожилых лиц, обычно имеются какие-то предраспо­лагающие 41акторы, такие как болезнь Педжета, предшествующее воздействие ионизиру­ющей радиации или инфаркт кости. При первичных остеогенных саркомах повреждения возникают, как правило, в метафизарной области длинных костей, особенно в дистальной части бедренных костей, проксимальной части больших берцовых костей и проксималь­ной части плечевых костей. Наиболее частыми симптомами являются боль и припухлость, которые могут сохраняться неделями и месяцами. Рентгенографическая картина остеосарком зависит от степени деструкции кости, степени образования минерализованной кости опухолью и внутри нее и характером реакции окружающей костной ткани. Так, поврежде­ния могут быть литическими, могут появляться плотные участки, содержащие рентгенонепроницаемые глыбки, пятна и выросты опухолевой ткани, имеющие разнообразную ор­ганизацию. Они могут прерываться в корковом слое, окружающем очаг повреждения. В других случаях возникает гиперостозная реакция надкостницы, в результате чего вид плос­кой кости меняется. При быстром росте опухоли она может разрушать корковый слой и проникать в окружающие кость мягкие ткани; на месте пенетрации остается лишь ободок надкостницы новообразованной кости по периферии опухоли (треугольник Кодмана). Со­держание щелочной фосфатазы при этих преимущественно остеогенных саркомах возрас­тает параллельно развитию опухоли. При адекватном лечении (ампутация, химиотерапия или облучение) уровень щелочной фосфатазы снижается, а при появлении метастазов вновь увеличивается, нередко превышая исходный. В случае исходно высокого уровня этого фер­мента болезнь часто приводит к быстрой гибели. Такие опухоли метастазируют главным образом гематогенным путем и преимущественно в легкие.

До появления эффективных химиотерапевтических средств прогноз остеосарком был неблагоприятным; рентгенологические признаки легочных метастазов обнаруживали обычно в первый год после хирургической ампутации, которую производили с лечебной целью. Течение болезни зависит от типа опухоли. Например, при «телеангиэктатическом» варианте, если не использовать мощную химиотерапию, прогноз крайне неблагоприят­ный, а при реже встречающемся и более легком интрамедуллярном типе прогноз лучше. При остеосаркоме интрамедуллярного типа смерть наступает в первые 6 нед после появле­ния видимых метастазов в легких, что свидетельствует либо об их присутствии уже к мо­менту ампутации, либо о рассеивании опухолевых клеток в процессе операции.

Имеется ряд эффективных программ химиотерапии. У больных без метастазов пока­затели ремиссии и общего выживания возросли с 20% в тот период, когда эти программы были впервые предложены, до 60—80% в 1985г. Эффективны высокие дозы метотрексата (с защитой лейкоцитов), доксорубицин, цисплатин, а также сочетание блеомицина, цикло­фосфана и дактиномицина. Жизнь продлевается и при резекции легочных метастазов. Кроме того, применяют щадящую конечность хирургическую резекцию; пытаются также удалять такие повреждения, как остеосаркомы таза, которые раньше считались неоперабельными. Все еще важное место в лечении при остеосаркомах занимает первичная ампутация.

Хондросаркомы отличаются от остеогенных сарком: они возникают обычно в зрелом и пожилом возрасте; пик их частоты приходится на возраст старше 30—50 лет. Опухоль, как правило, локализуется в тазовом поясе, ребрах и диафизарных частях бед­ренных и плечевых костей. Дистальные отделы конечностей поражаются редко. Хондро­саркомы образуются, вероятно, путем злокачественного перерождения энхондром и реже — хрящевого покрытия остеохондром. Как правило, хондросаркомы растут и рецидивируют медленно. Рентгенологически повреждения выглядят деструктивными, испещренными очагами повышенной плотности, что отражает различную степень кальцификации хряще­вого матрикса и оссификации. Необходимо стремиться к радикальному удалению опухо­ли. При прогнозировании течения болезни и выборе объема операции следует учитывать гистологическое строение опухоли.

Опухоль Ивинга. Эта опухоль представляет собой злокачественную саркому, состоящую из мелких округлых клеток, которая чаще всего выявляется в первые три деся­тилетия жизни. Большинство таких опухолей локализуется в длинных костях, хотя пора­женной может оказаться любая кость. Саркома Ивинга очень злокачественна, больные редко поддаются хирургическому лечению с облучением или без него. Однако сочетание лучевой терапии с химиотерапией доксорубицином, циклофосфаном, винкристином и дактиномицином улучшает выживаемость больных с саркомой Ивинга, включая и тех, у кого уже имеются метастазы.

Опухолевые метастазы в кости. Раковые опухоли и саркомы часто метастазируют в кости. Костные метастазы могут быть скрытыми или сопровождаться теми же симптома­ми, что и первичные опухоли кости, т. е. болями, припухлостью, деформациями, пораже­нием кроветворной ткани костного мозга, сдавлением спинного мозга или нервных ко­решков и патологическими переломами. Кроме того, костные метастазы, вызывая быст­рый лизис ткани, могут приводить к гиперкальциемии. Чаше всего поражаются позвонки, проксимальные отделы бедренных костей, кости таза, ребра, грудина и проксимальные отделы плечевых костей (именно в этом порядке). В кости чаще всего метастазирует рак предстательной и молочной желез, легких, щитовидной железы, почек и мочевого пузыря. Злокачественные клетки попадают в кости через кровоток. Если они выживают, то могут пролиферировать, нарушая нормальную структуру кости, вероятно, за счет выработки ве­ществ, растворяющих как минеральную фазу, так и органический матрикс.

Остеолиз чаще всего связан с превращением костных клеток-предшественников в остеокласты. Некоторые медиаторы, участвующие в индукции остеокластов, описаны в этой главе выше. Клетки ряда карцином могут и непосредственно резорбировать кость. Раковые метастазы (обладающие преимущественно остеолитическим действием) берут начало в щитовидной железе, почках и нижних отделах кишечника. Другие опухоли вы­зывают реакцию остеобластов, при которой новая костная ткань образуется не са­мой опухолью, а собственными костными клетками, индуцированными какими-то про­дуктами клеток опухоли. Образующаяся патологическая ткань может быть более плотной, чем окружающая. Иногда увеличение рентгенплотности оказывается равномерным, ими­тируя остеосклероз. Рак предстательной железы дает метастазы, обладающие, как прави­ло, остеобластическим действием. Рак молочной железы может давать метастазы, облада­ющие как остеолитическим, так и остеобластическим действием. Злокачественные карци­ноидные опухоли, возникающие из эмбриональной передней и задней кишки, часто ме­тастазируют в кости, вызывая остеобластическую реакцию. Болезнь Ходжкина также вы­зывает в костях остеобластическую реакцию, очаговую или диффузную. Более злокачес­твенные лимфомы вызывают преимущественно деструктивные изменения в костях. Остео­литические метастазы сопровождаются, как правило, гиперкальциемией, гиперкальциу­рией и повышенной экскрецией пептидов, содержащих гидроксипролин (что отражает дес­трукцию матрикса); уровень щелочной фосфатазы в сыворотке при этом остается нормаль­ным или только слегка повышается. Напротив, остеобластические метастазы могут вызы­вать более выраженное повышение содержания щелочной фосфатазы в сыворотке и со­провождаться гипокальциемией. При некоторых метастазах (например, рака молочной железы) фазы преобладания остеолиза (с гиперкальциурией, гиперкальциемией и нормаль­ным уровнем щелочной фосфатазы) могут сменяться фазами повышения содержания ще­лочной фосфатазы и преимущественно склеротических изменений костей.

Больных с метастазами в скелет лечат в основном паллиативно. При медленно расту­щих локализованных повреждениях (как в случае рака щитовидной железы или иногда почек) применяют местное облучение для снятия боли или уменьшения сдавления окружа­ющих структур. Многие больные с раком молочной или предстательной железы живут го­дами даже после выявления обширных костных метастазов. Кастрация и терапия эстроге­нами или антагонистами рецепторов иногда замедляют прогрессирование повреждений у больных с метастазами рака предстательной железы (см. гл. 298). При лечении больных раком молочной железы эстрогенами или андрогенами характер реакции на метастазы может временно меняться с преимущественно остеобластического на литический, что при­водит к гиперкальциемии (см. гл. 295). Пликамицин, угнетающий функцию остеокластов и эффективный в коррекции гиперкальциемии, связанной со злокачественными заболева­ниями, может оказаться паллиативным средством и при остеолитических метастазах. Этидронат, который применяется для уменьшения костной резорбции при болезни Педжета, уменьшает и резорбцию, обусловленную костными метастазами злокачественных опухо­лей. Боли в костях у больных с метастазирующим раком могут ослабляться при использо­вании леводопы. Гиперкальциемия при злокачественных опухолях обусловлена не только метастазами в кости, хотя это и является ее наиболее частой причиной. Одной из причин гуморальной гиперкальциемии в таких случаях служит выделение внекостными новооб­разованиями в кровь стимуляторов активности остеокластов. Сама по себе гиперкальцие­мия, будь то спонтанная или связанная с лечением, может вызывать анорексию, полиурию, полидипсию, депрессию и, наконец, кому. Кроме того, гиперкальциемия может сопровож­даться нефрокальцинозом и приводить к смерти от почечной недостаточности.