Неэффективность ПТГ

ПТГ можно считать неэффективным тогда, когда усилению всасывания кальция в ки­шечнике под действием гормона препятствует первичная недостаточность витамина D при состояниях, обусловливающих неэффективность этого витамина, а также при хроничес­кой почечной недостаточности, когда кальцийповышающему эффекту противодействует ряд различных процессов. При всем разнообразии патофизиологических механизмов все эти состояния сводятся (хотя и не полностью) к отсутствию витамина D в качестве кофак­тора гормона и обычно характеризуются легкой гипомагниемией. В типичных случаях гипофос4»атемия выражена сильнее, чем гипокальциемия, поскольку секреция ПТГ повы­шена, а его действие на почечную экскрецию фосфата в отличие от влияния на уровень кальция в крови сохраняется. Более частым и тяжелым следствием хронической почечной недостаточности, а также дефицита или неэффективности витамина D является костная патология, заключающаяся в нарушении минерализации и/или явной остеомаляции.

С другой стороны, псевдогипопаратиреоз отличается от других нарушений, относя­щихся к группе состояний, характеризующихся неэффективностью ПТГ. Псевдогипопара­тиреоз напоминает состояния, при которых действительно отсутствуют синтез и секреция ПТГ, что проявляется у нелеченых больных с тяжелой гипокальциемией и гиперфосфате­мией. Однако причиной заболевания служат недостаточная периферическая реакция на ПТГ вследствие того или иного нарушения в биохимической последовательности, вклю­чающей связывание гормона рецептором, активацию белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды, и стимуляцию аденилатциклазы, ведущую к повышению внутриклеточного содержания циклического АМФ.

Хроническая почечная недостаточность. При хронической почечной недостаточности возникают резкие нарушения метаболизма минеральных ионов и костной ткани. Когда интенсивная терапия хронической почечной недостаточности или более вялое течение бо­лезни почек обеспечивали многим больным достаточно длительный срок выживания (даже еще до широкого применения диализа), существенной чертой заболеваний часто была по­чечная остеодистрофия — смешанное поражение костей, сопровождающее почечную не­достаточность.

После внедрения программ хронического диализа многие нарушения минерального и костного обмена стали еще более очевидными. В настоящее время установлено, что основ­ными факторами, ответственными за дефицит кальция, вторичный гиперпаратиреоз и не­редко тяжелые признаки поражений костей, являются задержка фос4зата и нарушение про­дукции 1,25(OH)₂D. He столь ясна роль уремического состояния, которое приводит к нару­шению кишечного всасывания посредством каких-то иных факторов, кроме изменения метаболизма витамина D. Тем не менее при искусственном поддержании физиологическо­го уровня витамина D удается обеспечить удовлетворительное всасывание кальция. Это свидетельствует о том, что дефицит витамина D служит более важной причиной наруше­ния минерального обмена при хронической почечной недостаточности, чем какие-то со­бственные дефекты в деятельности клеток кишечника.

Концентрация кальция в крови при гиперфосфатемии снижается вследствие несколь­ких причин. Это отложения кальция и фосфата вне костной ткани, нарушение чувстви­тельности скелета к резорбирующему кость действию ПТГ, снижение продукции 1,25(OH)₂D сохранившейся почечной тканью и уменьшение всасывания кальция из-за перевода его в нерастворимую форму кальций-фосфатных комплексов. У животных профилактика гиперфосфатемии диетическими мероприятиями можно предотвращать развитие вторичного гиперпаратиреоза, что подчеркивает роль задержки фосфата в патогенезе этого состояния и сопутствующих нарушений минерального и костного обмена. Важную роль, особенно при хронической почечной недостаточности, играет и сниженный уровень 1,25(OH)₂D.

Терапия при хронической почечной недостаточности (рассматриваемая в других раз­делах) предполагает тщательное медикаментозное лечение больных до диализа, равно как и тщательный подбор режимов диализа, когда он становится необходимым. На всех ста­диях развития почечной недостаточности следует уделять внимание ограничению потреб­ления фосфата с пищей, применению связывающих фосфат антацидов, таких как гидро­окись алюминия, обеспечению адекватного приема кальция (обычно 1—2 г в сутки) к до­бавкам кальцитриола в дозах 0,25—1 мкг в сутки. За каждым больным следует установить тщательное наблюдение. Цель терапии заключается в восстановлении нормального каль­циевого баланса, чтобы предотвратить остеомаляцию и развитие вторичного гиперпара­тиреоза. Как отмечалось выше, почечная остеодистрофия — это основное инвалидизиру­ющее проявление хронической почечной недостаточности, связанное с нарушением обме­на кальция. Снижение гиперфосфатемии и восстановление нормального всасывания каль­ция в кишечнике с помощью добавок кальцитриола может привести к повышению кон­центрации кальция в крови и тем самым к ликвидации вторичного гиперпаратиреоза.

Дефицит активного витамина D. Несбалансированное питание и/или недостаток солнечного освещения. В настоящее время недостаточность ви­тамина D в США встречается чаще, чем раньше. Биопсия костей у пожилых больных с переломом бедра, и также определение у них концентрации метаболитов витамина D, ПТГ и самих минеральных ионов показывают, что гиповитаминоз D имеет место почти у 25% пожилых людей, особенно в районах с недостаточным солнечным освещением. Концен­трация 25(ОН) D у них находят на нижней границе нормы или ниже нее. При количествен­ной гистоморфометрии костных биоптатов обнаруживают расширение остеоидных плас­тов, характерное для остеомаляции. Поэтому становится серьезной проблемой патология костей. Гипокальциемия в лучшем случае достигает умеренной степени. Тенденцию к сни­жению уровня кальция в крови компенсирует гиперсекреция ПТГ, но ее следствием явля­ются потеря фосфата с мочой и сочетанное нарушение обмена минеральных ионов, приво­дящее к остеомаляции.

В основе гиповитаминоза D лежит недостаточное потребление молочных продуктов, обогащенных витамином D, отсутствие витаминных добавок к диете пожилых лиц и недо­статочное солнечное освещение, особенно в северных районах страны зимой.

Лечение сводится к введению витамина D и обеспечению потребления 1—1,5 г каль­ция с пищей. Витаминные добавки должны в несколько раз превышать установленные потребности в витамине D у более молодых людей, что, по-видимому, вполне безопасно. Достаточно вводить 1000—2000 ЕД витамина D в сутки. Как правило, дозировки витами­на D в имеющихся препаратах не слишком различаются. Поэтому пожилым людям с осте­омаляцией можно принимать ежемесячно по одной капсуле, содержащей 50 000 ЕД вита­мина D. Дополнительный прием кальция, особенно женщинами (даже без дополнительно­го приема витамина D) может снизить частоту костной патологии. Следует подчеркнуть, что при умеренном гиповитаминозе D у пожилых лиц тяжелая гипокальциемия развива­ется редко, но легкую гипокальциемию в этих случаях нужно учитывать при дифференци­альной диагностике.

Нарушения метаболизма витамина D. Противосудорожная терапия. Любое; из противосудорожных средств вызывает состояние приобретенной недостаточности витамина D, увеличивая его превращение в неактивные соединения. Чем меньше витамина поступает в организм с пищей, тем с боль шей вероятностью противосу­дорожная терапия вызовет нарушения минерального и костного обмена. Синдром в своем крайнем выражении включает тяжелый рахит с переломами костей, гипокальциемию и гипофосфатемию. Иногда наблюдается тяжелая проксимальная миопатия. Чаще явная ги­покальциемия отсутствует и единственным клиническим проявлением служит лишь легкая остеомаляция. У других больных, длительно получающих противосудорожные средства, вообще отсутствуют симптомы и признаки болезни, но плотность кости оказывается ниже нормы и она восстанавливается под влиянием добавок витамина D.

Противосудорожные средства стимулируют оксидазы со смешанными функциями в микросомах печени и поэтому увеличивают скорость клиренса витамина D и его метаболи­тов. Фенитоин нарушает всасывание кальция в кишечнике и независимо от действия вита­мина D. Это вещество отрицательно влияет на функцию костных клеток in vitro, включая торможение синтеза коллагена. При адекватном лечении витамином D синдром исчезает.

Хотя у больных, хронически получающих антиконвульсанты, содержание 1,25(OH)₂D для данной степени потребления витамина D ниже, чем у здоровых лиц, этот показатель сильно варьирует. Большая распространенность синдрома в некоторых европейских стра­нах и среди детей, воспитывающихся в домах для умственно отсталых, отражает меньшее потребление витамина D этими группами населения. Восстановить минеральную массу костей и ликвидировать гипокальциемию в тех случаях, когда она имеет место, можно до­бавками витамина D и кальция. Дозу следует подбирать с учетом возраста и размеров тела больного, но обычно достаточно принимать по 50 000 ЕД витамина D в неделю плюс 1 г элементарного кальция в сутки в течение нескольких месяцев. При необходимости хрони­ческой противосудорожной терапии с профилактической целью можно назначать по од­ной капсуле витамина D, содержащей 50 000 ЕД в месяц.

Витамин D-зависимый рахит I типа. Рахит может быть следствием не только недостатка витамина D, но и резистентности к его действию. Витамин-D-зависимый рахит I типа, ранее называемый псевдовитамин-D-зависимым рахитом, отличается от рахита, резистентного к витамину D, меньшей тяжестью течения и тем, что свойствен­ные ему биохимические и рентгенологические нарушения исчезают под действием боль­ших доз витамина.

Клинические проявления включают гипокальциемию, часто с тетанией или судорога­ми, гипофосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз и остеомаляцию, нередко сопровожда­ющуюся деформацией скелета и повышением уровня щелочной фосфатазы. Для ликвида­ции костной патологии необходимы дозы витамина D или 25(OH)D, в 100—1000 раз пре­вышающие обычные, но кальцитриол оказывает лечебный эффект уже в физиологических количествах. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным способом и обусловлива­ется дефектом превращения 25(OH)D в 1,25(OH)₂D. Содержание 1,25(OH)₂D в плазме сни­жено или неопределимо даже после введения больших доз витамина D или 25(OH)D. Эф­фективность больших доз витамина D или 25(OH)D в лечении больных связана, вероятно, с прямым действием высоких концентраций 25(OH)D. Однако необходимо тщательно под­бирать дозы кальцитриола, особенно в периоды роста.

Неэффективность активного витамина D. Нарушение всасы­вания в кишечнике. Нередко желудочно-кишечные заболевания сопровождаются легкой гипокальциемией, вторичным гиперпаратиреозом, тяжелой гипофосфатемией и недостаточностью различных пищевых веществ. Нарушения функций клеток печени мо­гут приводить к снижению содержания 25(OH)D, как это имеет место при портальном или билиарном циррозе печени. При различных поражениях кишечника, врожденных или при­обретенных, может нарушаться всасывание витамина D и его метаболитов, в том числе кальцитриола. Гипокальциемия и сама по себе может вызывать стеаторею за счет умень­шения продукции ферментов поджелудочной железы и желчных солей. В таких случаях витамин D и его метаболиты следует вводить парентерально, что гарантирует нужный уро­вень активных метаболитов в крови.

Витамин-D-зависимый рахит II типа. Псевдовитамин-D-зависимый ра­хит может быть следствием как нарушения реактивности тканей, так и нарушения продук­ции 1,25(OH)₂D. Это заболевание — витамин-D-зависимый рахит II типа — обусловливает­ся любым из нескольких видов резистентности органов-мишеней к действию активного ме­таболита, включая отсутствие или качественные изменения цитозольного рецепторного бел­ка и пострецепторную блокаду действия гормона. Клиническая картина сходна с таковой при заболевании I типа: гипокальциемия, гипофосфатемия, вторичный гипопаратиреоз и рахит. Содержание 1,25(OH)₂D в плазме превышает норму не менее чем в 3 раза, что и долж­но быть при рефрактерности органов-мишеней. В детстве может развиться тяжелая тоталь­ная алопеция. Больные с этим заболеванием нуждаются, как правило, в более высоких дозах витамина D или его метаболитов, чем больные с витамин-D-зависимым рахитом I типа.

Псевдогипопаратиреоз. Псевдогипопаратиреоз (ПГП) представляет собой врожденное заболевание с симптомами и признаками гипопаратиреоза, которые в типичных случаях сочетаются с явными костными изменениями и пороками развития. Симптомы гипопара­тиреоза обусловлены снижением реактивности органов-мишеней по отношению к ПТГ. Повышенная же секреция ПТГ— это следствие гиперплазии околощитовидных желез в ответ на резистентность к действию гормона. В действительности этот синдром проявляет­ся у разных людей и в разных семьях разными нарушениями реакции на взаимодействия гормона с рецептором.

В табл. 336-7 приведена классификация различных форм псевдогипопаратиреоза. Эта классификация учитывает признаки неэффективности действия паратиреоидного гормо­на (низкий уровень кальция и высокая концентрация фосфата), реакцию циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ, наличие или отсутствие наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО) и концентрацию G_c-субъедиииц аденилатциклазного ферментного ком­плекса (см. гл. 67). На основании этих критериев различают четыре формы заболевания: псевдогипопаратиреоз (ПГП) I типа, подразделяемый на подвиды «а» и «б»: ПГП-II и

Таблица 336-7. Классификация псевдогипопаратиреоза (ПГП) и псевдопсевдогипопаратиреоза (ППГП)

Обозначения: — снижение,  — повышение, НОО — наследственная остеодистрофия Олбрайта.

псевдо-псевдогипопаратиреоз (ППГП). У больных с ПГП-I (самой часто встречающейся формой заболевания) реакция циклического АМФ мочи на введение экзогенного парати­реоидного гормона снижена. Псевдогипопаратиреоз II типа диагностируют у больных с гипокальциемией и гиперфосфатемией и нормальной реакцией содержания циклического АМФ в моче на ПТГ. Считают, что у этих больных дефект локализуется ниже места обра­зования циклического АМФ. Больные с синдромом ПГП-I делятся на две группы: при типе «а» активность стимуляторной субъединицы G-белка (G_с), по данным определения in vit­ro, снижена, а при типе «б» количество G_с в эритроцитах находится в пределах нормы. У больных с ПГП-Ia отмечаются укорочение костей пястья и плюсны, а также другие про­явления синдрома наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО) и обычно имеется ре­зистентность не только к ПТГ, но и к другим гормонам. У больных с ПГП-Iб сохранен нормальный фенотип без синдрома НОО и не обнаруживается резистентности к каким-либо гормонам, кроме паратиреоидного. В культуре фибробластов кожи некоторых боль­ных с ПГП-Iб накопление циклического АМФ под влиянием стимулирующих аденилат­циклазу факторов, таких как простагландины, форсколин и ПТГ, оказывается резко сни­женным, что согласуется с представлением о дефектности рецепторов. Однако у определен­ной части таких больных обнаруживается нормальная реакция образования циклическо­го АМФ в фибробластах in vitro.

У больных с ППГП имеются типичные черты синдрома наследственной остеодистро­фии, несмотря на нормальный уровень кальция в сыворотке и нормальную реакцию цик­лического АМФ мочи на экзогенный ПТГ. Некоторые из таких больных — ближайшие родственники больных с ПГП-Iа, и у лиц, у которых вначале диагностируют ППГП, позд­нее развивается легкая гипокальциемия. Уровень G_с-субъединиц у больных с ППГП состав­ляет в среднем 50% нормального. Все это указывает на то, что ППГП представляет собой легкий вариант ПГП-Ia, и иллюстрирует гетерогенность нарушений чувствительности к ПТГ. Для выяснения патогенеза этих нарушений необходимы дальнейшие исследования.

Патофизиология костных нарушений изучена недостаточно. Синдром НОО включает круглое лицо, низкорослость, ожирение, брахидактилию и гетеротопную кальцификацию. Часто отмечается психическая отсталость.

Способы наследования этих различных нарушений неизвестны и тоже могут быть ге­терогенными. В некоторых семьях заболевание может наследоваться как сцепленный с Х-хромосомой доминантный признак, тогда как в других оно отражает, по-видимому, ауто­сомно-доминантную мутацию с различной экспрессивностью.

Из отложения минералов в эктопических местах может формироваться истинная кость, чего никогда не наблюдается при идиопатическом гипопаратиреозе. Почти у 50% боль­ных обнаруживаются аморфные отложения кальция и фосфата в базальных ганглиях. Дефекты костей пястья и плюсны иногда сопровождаются патологией фаланг, что отражает, возможно, преждевременное заращение эпифизов. Характерно укорочение IV и V костей пястья и плюсны обычно с обеих сторон. Часто встречаются экзостозы и искривление луче­вой кости. Отмечены нарушения обоняния и вкуса, а также изменения дерматоглифики.

Даже при адекватном лечении кальцием и витамином D состояние психики улучшается незначительно.

Диагностика обычно не встречает трудностей. Клинической основой диагноза являет­ся положительный семейный анамнез в отношении пороков развития и/или наличие поро­ков развития, характерных для ПГП-Ia, включая брахидактилию, в сочетании с признака­ми гипопаратиреоза (низким уровнем кальция и высокой концентрацией фосфата). С дру­гой стороны, у больных с ПГП-Iб или ПГП-II нет фенотипических нарушений. При ПГП-Iб введение экзогенного пара тиреоидного гормона обнаруживает сниженную реакцию циклического АМФ; такие гесты обычно используют для подтверждения диагноза даже в случае ПГП-Ia. Больных с ПГП-Ia можно отличить oт больных с ПГП-Iб и по низкому уровню субъединиц G_с в мембранах эритроцитов. При обоих подтипах ПГП-I, особенно в присутствии гипокальциемии, отмечается повышенное содержание ПТГ в сыворотке. Ди­агностика ПГП-II более сложная, поскольку реакция циклического АМФ мочиу этих боль­ных, по определению, нормальная. Так как гиповитаминоз D сам по себе может приводить к диссоциации фосфатурической реакции и реакции циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ, для установления диагноза ПГП-II требуется предварительно исключить недо­статочность витамина D. ПГП-II отличается от гипопаратиреоза повышенным уровнем ПТГ, однако само но себе такое повышение не позволяет разграничить секрецию аномаль­ного ПТГ и нарушение его действия на этапе после образования циклического АМФ. У не­которых больных с фенотипом ПГП-II может быть и настоящий гипопаратиреоз, обуслов­ленный секрецией аномального, биологически неактивного ПТГ.

Лечение больных с ПГП и ППГП сходно с таковым при гипопаратиреозе, за тем ис­ключением, что применяемые дозы витамина D и кальция обычно ниже, чем те, которые необходимы при истинном гипопаратиреозе. В связи с индивидуальными различиями в реакции больных на терапию необходимо разрабатывать оптимальную программу лече­ния в каждом отдельном случае. Эта программа должна базироваться на поддержании нормальной концентрации кальция в крови и его экскреции с мочой.

Преодоление эффекта ПТГ. Иногда потеря кальция из внеклеточной жидкости (ВКЖ) достигает такой степени, что ПТГ просто не может компенсировать ее. К таким ситуациям относят­ся тяжелая острая гиперфосфатемия, часто сопровождающая почечную недостаточность, и быс­трая потеря кальция из ВКЖ, как это имеет место при остром панкреатите. При быстром разви­тии тяжелой гипокальциемии уровень ПТГ возрастает, но не нормализует концентрацию каль­ция в крови. Вероятность гипокальциемии увеличивается в условиях некоторого нарушения функции органов-мишеней ПТГ, как это наблюдается при почечной недостаточности.

Тяжелая острая гиперфосфатемия. Тяжелая гиперфосфатемия развивается в случаях обширного повреждения тканей или деструкции клеток. Сочетание повышенного выхода фосфата из мышце нарушением способности экскретировать фосфор из-за почечной недо­статочности приводит к гиперфосфатемии умеренной или тяжелой степени. Потеря каль­ция из крови приводит к гипокальциемии легкой или умеренной степени; по мере заживле­ния тканей и восстановления функции почек (нормализации содержания фосфора и креа­тинина) гипокальциемия обычно исчезает. В олигурическую фазу восстановления функ­ции почек может возникать даже легкая гиперкальциемия. Такая последовательность — смена тяжелой гипокальциемии легкой гиперкальциемией — отражает обширное отложе­ние кальция в мышцах с последующим перемещением некоторого его количества в ВКЖ после восстановления нормального уровня фосфата.

К другим причинам гиперфосфатемии, обусловливающей гипокальциемию, относят­ся гипотермия, массивное поражение почек и злокачественные новообразования крови (либо из-за высокой скорости кругооборота клеток, свойственной злокачественному забо­леванию, либо из-за деструкции клеток после начала химиотерапии).

Лечение направлено на снижение уровня фосфата в крови путем введения связываю­щих фосфат антацидов или диализа, часто необходимого при почечной недостаточности. Хотя в случае тяжелой и сопровождающейся клиническими симптомами гипокальциемии может потребоваться введение кальция, но в условиях гиперфосфатемии оно иногда уси­ливает отложение кальция вне костей, тем самым усугубляя тканевые повреждения. Уро­вень 1,25(OH)₂D может быть снижен в гиперфосфатемическую фазу и приходить к норме в олигурической фазе выздоровления, но основной патофизиологический механизм заклю­чается, по-видимому, в нарушении баланса самих минеральных ионов.

Фиброзный остеит после паратиреоидэктомии. В настоящее время тяжелая гипокаль­циемия после операции на околощитовидных железах встречается реже, поскольку кистоз­но-фиброзный остеит перестал быть частым осложнением гиперпаратиреоза. Однако при тяжелом кистозно-фиброзном остеите дефицит костных минералов может быть довольно значительным, и после паратиреоидэктомии содержание кальция в крови иногда падает до гипокальциемического уровня, оставаясь сниженным на протяжении нескольких дней (без достаточного восполнения кальция). Механизм гипокальциемии в этих случаях сло­жен. При тяжелом кистозно-фиброзном остеите возрастает число и остеобластов, и остеок­ластов. Высокий уровень ПТГ усиливает обмен между костной тканью и кровью, причем резорбция преобладает над костеобразованием. Резкое снижение содержания ПТГ после операции способствует костеобразованию. Отток кальция из крови возрастает, и к нару­шению баланса между резорбцией и образованием кости временно добавляется снижен­ная чувствительность скелета к резорбирующему эффекту ПТГ. Для лечения может потре­боваться парентеральное введение кальция; при приеме кальцитриола и кальция внутрь могут сокращаться длительность парентерального введения кальция и/или необходимое его количество.