Консервативное лечение при гиперкальциемии

Как правило, гиперкальциемию удается снять быстро. У большинства больных кон­центрацию кальция в сыворотке можно снизить на 3—9 мг/100 мл (30—90 мг/л) за 24—48 ч, что достаточно для ликвидации острых симптомов, предотвращения летального исхода от гиперкальциемического криза и выигрыша времени для проведения диагностических ме­роприятий. Однако хроническое консервативное лечение при гиперкальциемии обычно малоэффективно, если только не излечено основное заболевание, так как имеющиеся сред­ства недоступны или токсичны.

Гиперкальциемия развивается потому, что из скелета высвобождается чрезмерное ко­личество кальция, возрастает всасывание кальция в кишечнике или почки выводят недо­статочное его количество. Выяснение патогенеза в каждом конкретном случае помогает планировать лечение. Например, гиперкальциемия у больных с остеолитическими метас­тазами или при острой иммобилизации обусловлена главным образом чрезмерным вы­свобождением кальция из скелета, и поэтому ограничение потребления кальция с пищей будет влиять на нее лишь в минимальной степени. С другой стороны, у больных с повы­шенной чувствительностью к витамину D или интоксикацией этим витамином резко уси­лено всасывание кальция в кишечнике, и в этих случаях ограничение кальция в диете ока­жется эф4эективным. Ослабление функции почек или уменьшение объема внеклеточной жидкости снижает экскрецию кальция с мочой. Если при этом имеются другие нарушения, такие как усиленный распад костной ткани, разовьется гиперкальциемия. Это может на­блюдаться, например, в случае дегидратации у больных-с усиленной резорбцией костной ткани. В таких условиях регидратация может привести к быстрому исчезновению гипер­кальциемии, несмотря даже на сохранение чрезмерной резорбции костей и повышенной экскреции кальция.

Гидратация, повышенный прием солей, легкий и форсированный диурез. Основой ле­чебных мероприятий является восстановление нормальной гидратации. У мно­гих больных с гиперкальциемией происходит обезвоживание организма из-за рвоты, от­каза от приема пищи и воды или вызываемого гиперкальциемией нарушения способности почек концентрировать мочу. Возникающее в результате падение скорости клубочковой фильтрации сопровождается дополнительным снижением клиренса натрия и кальция в почечных канальцах. Восстановление нормального объема внеклеточной жидкости кор­ригирует эти сдвиги и увеличивает экскрецию кальция с мочой на 100—300 мг (2,5— 7,5 ммоль) в сутки. Усиление экскреции натрия с мочой до 400—500 мэкв в сутки увеличи­вает экскрецию кальция даже в большей степени, чем простая регидратация. Наконец, после полной реализации эффекта простого восполнения жидкости можно вводить солевой рас­твор или дважды в день давать обычные дозы фуросемида или этакриновой кислоты, что­бы ингибировать механизм канальцевой реабсорбции кальция (если только диуретики не будут вызывать обезвоживание). Сочетанное применение таких средств может привести к повышению экскреции кальция с мочой до 400 мг в сутки и выше у большинства больных с гиперкальциемией. Поскольку это составляет значительную долю общего пула обмени­вающегося кальция, его концентрация в сыворотке обычно падает на 1—3 мг/100 мл (10— 30 мг/л, 0,25—0,75 ммоль/л) за сутки. Сочетание приема жидкости (внутрь), натрия и фу­росемида или этакриновой кислоты можно рекомендовать и для длительного амбулатор­ного лечения, используя при необходимости таблетки хлорида натрия. Необходимо кон­тролировать концентрации калия и магния при длительном лечении и не допускать их сни­жения; потенциальным осложнением такой терапии являются кальциевые камни в почках.

В угрожающих жизни ситуациях это лечение можно проводить более интенсивно, да­вая по 6 л изотонического солевого раствора (900 мэкв натрия) в сутки плюс 4)уросемид в дозах до 100 мг каждые 1—2 ч или этакриновую кислоту в дозах до 40 мг каждые 1—2 ч. Экскреция кальция с мочой может превышать 1000 мг (25 ммоль) в сутки, а уровень каль­ция в сыворотке снижаться на 4 мг/100 мл (40 мг/л) и более за 24 ч. При этом неизбежны тяжелые потери калия и магния, которые необходимо восполнять. Может развиться и отек легких. Потенциальных осложнений удается избежать путем тщательного наблюдения за центральным венозным давлением и уровнем электролитов в плазме или моче. После 1 -го дня обычно приходится вводить в мочевой пузырь катетер, чтобы дать больному возмож­ность спать.

Пликамицин. Эффективным средством быстрой ликвидации гиперкальциемии явля­ется пликамицин (Plicamycin), [митрамицин (Mithramycin)], который ингибирует резорб­цию костей. Пликамицин нужно вводить внутривенно либо одномоментно, либо путем медленной инфузии. Обычная доза — 25 мкг/кг массы тела. У некоторых больных эффект при хроническом лечении может быть достигнут введением 10 мкг/кг 1 и 2 раза в неделю. Терапию пликамицином не следует повторять, пока не рецидивировала гиперкальциемия, так как токсичность этого средства зависит от частоты его введения и общей дозы.

При повторных введениях необходима большая осторожность. Главные побочные эф­фекты включают тромбоцитопению, некроз клеток печени с повышением уровней лактатде­гидрогеназы (ЛДГ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) и снижение содержания факторов свертывания крови, что приводит к новым кровотечениям, кровоподтекам и кровоточивос­ти десен. Могут иметь место азотемия, протеинурия и гипокальциемия. Иногда развиваются гипофосфатемия и гипокалиемия, а также тошнота, рвота, стоматит и отек лица. Токсич­ность редко проявляется при использовании одной или двух доз вещества, и ее можно свести к минимуму, вводя по одной дозе только при рецидиве гиперкальциемии. Все токсические эффекты, кроме кровоточивости, обычно исчезают после отмены препарата.

Другие средства. Фармакологические дозы глюкокортикоидов (например, 40—200 мг преднизона в сутки дробно) повышают экскрецию кальция с мочой и снижают его всасы­вание в кишечнике, но обусловливают также отрицательный баланс кальция в скелете. У здоровых лиц и больных с первичным гиперпаратиреозом концентрация кальция в сы­воротке под влиянием глюкокортикоидов не изменяется. Однако при гиперкальциемии, связанной с некоторыми остеолитическими злокачественными процессами, эти вещества могут быть эффективными в силу своего противоопухолевого действия. К злокачествен­ным заболеваниям, при которых гиперкальциемия реагирует на глюкокортикоиды, отно­сятся гематологические неоплазмы, такие как множественная миелома, лейкоз, болезнь Ход­жкина и другие.лимфомы; иногда это наблюдается и при раке молочной железы, по край­ней мере на его ранних стадиях. Глюкокортикоиды эффективны в коррекции гиперкаль­циемии, связанной с интоксикацией витамином D или повышенной чувствительностью к нему при саркоидозе. Механизм их действия в последних случаях неясен. Во всех перечис­ленных ситуациях гипокальциемический эффект развивается в течение нескольких дней, и обычная дозировка глюкокортикоидов составляет 40—100 мг преднизона (или его экви­валента) за 4 приема в день. В ряде случаев могут возникать побочные эффекты хроничес­кой глюкокортикоидной терапии.

У некоторых больных со злокачественными опухолями без непосредственного метас­тазирования в кости гуморальным медиатором усиленного разрушения костей может быть один из простагландинов серии Е. Поскольку индометацин и ацетилсалициловая кислота блокируют синтез простагландинов, эти лекарственные вещества иногда снимают гипер­кальциемию у таких больных. Аналитические методы определения избытка простаглан­динов малодоступны, и проверка лечением — принятый способ диагностики. Индомета­цин в дозе 25 мг каждые 6 ч или ацетилсалициловая, кислота в дозах, повышающих уро­вень салицилатов в сыворотке до 20—30 мг/100 мл (200—300 мг/л), как правило, снижают концентрацию кальция в сыворотке за несколько дней в том случае, если причиной гипер­кальциемии действительно является избыток простагландинов.

Гиперкальциемия, осложняющая тяжелую почечную недостаточность, с трудом под­дается коррекции; лечением выбора у таких больных часто оказывается диализ. С помощью перитонеального диализа можно за 24—48 ч удалить 500—2000 мг кальция (12,5—50 ммоль) и снизить его концентрацию в сыворотке на 3—12 мг/100 мл (30—120 мг/л, 0,75—3 ммоль/л), если для диализа используют бескальциевую жидкость. Во время диализа теряются большие количества фосфата, и концентрация неорганического фосфата в сыворотке обычно снижается, что усиливает гиперкальциемию. Поэтому после диализа нужно определить концентрацию фосфата в сыворотке и в случае необходимости добавлять фосфат к диете или к растворам для диализа.

Кальцитонин уже через несколько минут после его внутривенного введения снижает поступление в кровь кальция, фосфата и гидроксипролина из костей. Последующее изме­нение содержания кальция и фосфора в сыворотке зависит от исходной степени резорбции костей: наибольшее снижение концентрации кальция отмечается у лиц с более быстрым кругооборотом костной ткани. Под влиянием кальцитонина увеличивается также почеч­ный клиренс кальция, фосфора и натрия. Наиболее впечатляющие результаты наблюда­ются у больных с гиперкальциемией на почве иммобилизации, тиреотоксикоза или инток­сикации витамином D, т. е. при ситуациях, характеризующих высокой скоростью круго­оборота костной ткани. Удивительно, что кальцитонин менее эффективен, чем фосфат или пликамицин у больных с опухолевой гиперкальциемией или гиперпаратиреозом, при ко­торых кругооборот костной ткани повышен. Через 12—24 ч высокодозовой терапии каль­цитонином или через несколько дней непрерывного его введения у человека и животных обязательно проявляется «ускользание» из-под действия гормона. Механизм этого усколь­зания неизвестен; имеются данные, что сочетанное введение глюкокортикоидов и кальци­тонина предотвращает «ускользание». Эти многообещающие наблюдения оправдывают дальнейшую работу по применению кальцитонина, так как он обладает минимальной ток­сичностью. Кальцитонин эффективен при внутривенном, внутримышечном и подкожном введении; его применяют в дозах 25—50 ЕД каждые 6—8 ч. Обычно используют лососе­вый кальцитонин.

Фосфат. У больных с первичным гиперпаратиреозом часто наблюдаются гипофосфа­темию. Гиперкальциемия вследствие других причин также может осложняться гипофосфа­темией. При этом снижается скорость захвата кальция костной тканью, увеличивается вса­сывание кальция в кишечнике и прямо или косвенно стимулируется деструкция костей, в результате чего гиперкальциемия усиливается. При коррекции гипофосфатемии концен­трация кальция в сыворотке снижается. Обычно применяют по 1—1,5 г фосфатного фос­фора в сутки в течение нескольких дней. Дозу делят на 4 приема, чтобы свести к минимуму возможность развития гиперфосфатемии. У некоторых больных такую терапию осущес­твляют в течение длительного времени. Общепринято (но не доказано), что, если при фос­фатной терапии неорганического фосфата в сыворотке концентрация лишь восстанавли­вается до нормы, а не повышается сверх нормальных значений, явления токсичности не возникают.

При возрастании концентрации неорганического фосфата в сыворотке выше нормы уровень кальция продолжает снижаться. Внутривенное введение фосфата — один из на­иболее быстрых и эффективных способов лечения при тяжелой гиперкальциемии. Внутри­венное введение фосфатного фосфора в дозе 1500 мг или более за 6—8 ч приводит к быс­трому снижению содержания кальция в сыворотке на 2—10 мг/100 мл (20—100 мг/л) улиц с исходно нормальной концентрацией неорганического фосфата в сыворотке. Однако этот способ лечения следует применять лишь в самых крайних случаях по двум причинам. Во-первых, при передозировке фосфата может развиться смертельная гипокальциемия; при внутривенном введении фосфата необходимо часто определять уровень кальция в сыво­ротке. Во-вторых, в отличие от хлорида натрия фосфат натрия не выводит кальций из ор­ганизма. Больше того, содержание кальция в моче, как правило, снижается, а в кале либо снижается, либо не меняется. Уменьшение уровня кальция в сыворотке отражает его пере­распределение в организме. Отток кальция из крови быстро возрастает, тогда как его пос­тупление в кровь не меняется, что указывает на отложение кальциево-фосфатной соли. У больных, получающих пероральную или внутривенную фосфатную терапию по поводу гиперкальциемии, отмечаются кальциевые преципитаты в костях, а также метастатичес­кая кальцификация. Действительно, гиперфосфатемия может вызывать метастатическую кальцификацию у животных даже с нормокальциемией. Таким образом, внутривенное введение фосфата оправдано лишь в случаях крайней необходимости.

В продаже имеется неорганический фосфат для перорального применения в виде рас­твора, порошка или капсул и для внутривенного введения в виде раствора. Важно рассчи­тывать дозу с единицах фосфатного фосфора (табл. 336-4).

Резюме. В табл. 336-5 приведены различные способы лечения при гиперкальциемии. Выбор зависит от основного заболевания, тяжести гиперкальциемии, содержания неорга­нического фосфата в сыворотке крови и функции почек, печени и костного мозга больно­го. При легкой гиперкальциемии [12 мг/100 мл (120 мг/л) или 3 ммоль/л] назначают гидратацию, хлорид натрия и небольшие дозы фуросемида или этакриновой кислоты. В случае тяжелой гиперкальциемии [15 мг/100 мл (150 мг/л) или 3,75 ммоль/л] требуется быстрая коррекция. Интенсивный натрий-кальциевый диурез, вызываемый большими дозами фу­росемида и этакриновой кислоты, действует быстро, но к нему следует прибегать лишь при возможности соответствующего наблюдения за больным и хорошей функции сердца. Сред­ством выбора нередко является пликамицин, к преимуществам которого относятся эффек­тивность и простота применения; основное противопоказание связано с его потенциаль­ной токсичностью. Препятствием для его применения могут служить заболевания почек, печени или костного мозга.

Таблица 336-4. Имеющиеся в продаже фосфатные препараты

Из Neer и Potts (с разрешения).

Поскольку длительная внутривенная терапия, как правило, затруднительна, а при до­лговременном применении пликамицина возрастает вероятность его токсических эффек­тов, определенную роль в хроническом лечении больных с гиперкальциемией приобретает пероральная фосфатная терапия. Фосфат ни в коем случае нельзя добавлять при наличии гиперфосфатемии. При усиленном всасывании кальция в кишечнике следует резко огра­ничить его потребление с диетой. Глюкокортикоиды и ингибиторы синтеза простагланди­нов, даже когда они эффективны при определенных заболеваниях, действуют медленно (в течение нескольких дней) и не должны применяться в качестве единственного средства при угрожающей жизни гиперкальциемии. Диализ следует применять лишь при гиперкаль­циемии, осложняющей острую или хроническую почечную недостаточность.

Единственно удовлетворительная тактика хронического лечения заключается в соче­тании ограничения кальция в диете, введение хлорида натрия с фуросемидом и этакрино­вой кислотой (или без них) и приема умеренных доз фосфата внутрь (у больного нужно поддерживать нормофосфатемию). Более эффективные меры (пликамицин, глюкокорти­коиды, высокие дозы фосфата внутрь) при хроническом применении чреваты высокой ток­сичностью. Не исключено использование кальцитонина в сочетании с глюкокортикоида­ми, но здесь необходим больший опыт.