Дифференциальная диагностика: специальные тесты

Дифференциальную диагностику гиперкальциемических состояний лучше всего обес­печивают клинические критерии (рис. 336-2 и табл. 336-3). Лабораторные тесты, если од­новременно производить не один, а несколько, приносят пользу, но каждый из них в от­дельности обладает недостаточной чувствительностью и/или специфичностью. Правиль­ной диагностике особенно помогает учет наличия или отсутствия симптомов, а также дли­тельности заболевания. У больных с бессимптомной гиперкальциемией (если не считать широко распространенных среди населения утомляемости и депрессии) более чем в 90% случаев имеется первичный гиперпаратиреоз. Если гиперкальциемия связана с раком, то, как правило, имеется онкологическая симптоматика. Все другие причины, кро­ме гиперпаратиреоза и рака, определяют не более 10% случаев гиперкальциемии, причем некоторые непаратиреоидные причины имеют специфические проявления, например по­чечная недостаточность, признаки и симптомы которой выявляются уже при первом обыч­ном лабораторном исследовании.

Вторым важнейшим клиническим ориентиром служит длительность состояния. Если гиперкальциемия существует более года, то из числа ее причин можно исключить злокачественную опухоль. Отличительной особенностью гиперкальциемии, связанной со злокачественным ростом, является быстрота течения, в силу чего признаки и симптомы имеющейся опухоли появляются в пределах месяцев после первого обнаружения гипер­кальциемии. У больных с хронической гиперкальциемией наиболее вероя­тен диагноз гиперпаратиреоза. Другие заболевания (например, саркоидоз) лишь в редких случаях бывают причиной хронической гиперкальциемии. Тщательный опрос относи­тельно особенностей диеты и принимаемых лекарств часто позволяет с легкостью выявить интоксикацию витамина D или А или прием тиазидов.

Хотя клинические данные способствуют установлению правильного диагноза причин гиперкальциемии, диагностической ценностью обладают и соответствующие лаборатор­ные тесты. Теоретически отличить гиперпаратиреоз от всех других причин гиперкальцие­мии можно путем радиоиммунологического определения ПТГ; при гиперпаратиреозе уро­вень иПТГ должен быть повышенным, несмотря на гиперкальциемию, а у больных с опу­холевой гиперкальциемией и другими ее причинами (кроме связанных с первичным ги­перпаратиреозом, таких как литиевая гиперкальциемия и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия) он должен быть ниже нормы или даже не поддаваться определению. Следовало бы ожидать повышения уровня 1,25(OH)₂D при первичном гиперпаратиреозе (как следствие увеличения содержания ПТГ), а также при интоксикации витамином D и саркоидозе. При других состояниях, сопровождающихся гиперкальциемией, уровень 1,25(OH)₂D должен был бы быть сниженным или в лучшем случае нормальным. Однако столь четкие различия лабораторных показателей при дифференциальной диагностике гиперкальциемии не являются правилом.

Как отмечалось в гл. 335, присутствующий в крови иПТГ гетерогенен. Поэтому с по­мощью разных методов не всегда определяется одно и то же вещество. Это зависит от участка молекулы, распознаваемого разными антисыворотками к гормону. Действительно, при почечной недостаточности может возрастать концентрация фрагментов ПТГ, что не озна­чает соответствующего повышения уровня биологически активного интактного гормона.

Рис. 336-2. Схематическое изображение результатов одновременного определения уровня иммунореактивного паратиреоидного гормона (иПТГ) и кальция в сыворотке у здоро­вых людей (Н), больных с опухолевой гиперкальциемией (ОГ), гипопаратиреозом (ГП), псевдогипопаратиреозом (ПГП), хронической почечной недостаточностью и вторичным гиперпаратиреозом (ХПН) и первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ).

Указаны пределы колебаний показателей, типичные для больных каждой группы. Следует обратить внимание на взаимопроникновение разных областей и разрывы в оси ординат (см. текст).

Как показано на рис. 336-2, результаты радиоиммунологического определения ПТГ в клинике легче всего интерпретировать с помощью ковариантного анализа [(иПТГ)•(Са²⁺)], помещая на графике уровни иПТГ (определяемые конкретным методом) у каждого боль­ного против одновременно фиксируемой концентрации кальция с последующим сравне­нием индивидуальных результатов теста с оценкой клинических коррелятов. При таком графическом изображении прямоугольная область охватывает показатели, выявленные у многих здоровых (контрольных) лиц; по бокам эта область ограничивается верхними и нижними пределами колебаний уровня кальция в сыворотке, а снизу и сверху — нижним пределом чувствительности использованного метода и максимальной концентрацией иПТГ в норме.

Если при хирургически доказанном гиперпаратиреозе концентрация иПТГ оказыва­ется ниже верхней границы нормы, то (особенно при совпадении результатов нескольких

Таблица 336-3. Дифференциальная диагностика гиперкальциемии: клинические критерии

¹ В скобках показаны редко наблюдаемые при данном заболевании сдвиги. ² Данные об уровне циклического АМФ при злокачественных опухолях сильно варьируют

(, , ) независимо от системной или локальной опосредованности костной резорбции, и даже наличия или отсутствия гиперкальциемии.

Обозначения: Фн — неорганический фосфат, иПТГ — иммунореактивный парати­реоидный гормон, НцАМФ — нефрогенный циклический АМФ, МРФ — максимальная реабсорбция фосфата в почечных канальцах, СКФ — скорость клубочковой фильтрации. повторных определений) ее следует все же считать повышенной, так как в условиях нор­мальной чувствительности околощитовидных желез к гиперкальциемии иПТГ вообще не должен был бы определяться. Показатели, характерные для больных с различными вида­ми гиперкальциемии, иногда перекрывают друг друга и особенно норму. С помощью не­которых методов при опухолевой гипергликемии обнаруживаются более высокие уровни ПТГ, чем показанные на рис. 336-2.

Методы, основанные на распознавании исключительно концевой части молекулы, позволяют обойти трудности, возникающие при определении 4фагментов. Однако, как правило, все радиоиммунологические методы определения ПТГ должны «работать» вбли­зи пределов определимости, чтобы охватить все цифры, обнаруживаемые у здоровых лиц. В таких условиях на результатах определения может сказываться влияние присутствую­щих в плазме факторов, особенно при почечной недостаточности и злокачественных забо­леваниях. Именно это, по-видимому, объясняет многие ложноположительные и ложноот­рицательные результаты. При определении 1,25(ОН)₂D также можно столкнуться с мето­дическими трудностями.

У некоторых больных с хирургически доказанным гиперпаратиреозом концентрации ПТГ находятся на верхней границе нормы (ложноотрицательные результаты иммуноло­гических определений) (см. рис. 336-2). Концентрация гормона у больных с опухолевой гиперкальциемией, по данным большинства методов, нормальна или даже несколько по­вышена (ложноположительные результаты). Однако при той же степени повышения уров­ня кальция содержание иПТГ у них ниже, чем у больных с гиперпаратиреозом. Следова­тельно, чем тяжелее гиперкальциемия, тем большее значение приобретает иммунологичес­кое определение паратиреоидного гормона для разграничения первичного гиперпарати­реоза и опухолевой гиперкальциемии. У таких больных уровни 1,25(OH)₂D нормальны или снижены, что также отличает их от большинства больных с первичным гиперпарати­реозом, у которых они повышены.

При хронической почечной недостаточности содержание ПТГ повышено. Отчасти это отражает накопление фрагментов гормона вследствие почечной недостаточности, а не ис­тинную гиперсекрецию околощитовидных желез, но отчасти определяется истинным вто­ричным гиперпаратиреозом. У больных с саркоидозом уровни иПТГ понижены или не поддаются определению. Для многих других причин гиперкальциемии, не связанной с паратиреоидным гормоном (см. табл. 336-1), данные систематических радиоиммунологи­ческих определений ПТГ отсутствуют. В основном это объясняется редкостью соответству­ющих заболеваний.

Таким образом, уровни иПТГ повышены более чем у 90% больных с гиперкальцие­мией, связанной с функцией околощитовидных желез; нормальны или умеренно повыше­ны при опухолевой гиперкальциемии; повышены в разной степени (и поэтому, как прави­ло, неинформативны) при гиперкальциемии, связанной с почечной недостаточностью: и нормальны или ниже пределов чувствительности метода при гиперкальциемии, связанной с витамином D и высоким кругооборотом костной ткани (хотя данные в отношении пос­ледних групп скудны).

Определение уровня нефрогенного циклического АМФ имеет ограниченное значение для разграничения двух основных причин гиперкальциемии — первичного гиперпарати­реоза и злокачественных новообразований. Высокое содержание нефрогенного цикличес­кого АМФ встречается у некоторых больных с опухолевой гиперкальциемией и практи­чески у всех больных с первичным гиперпаратиреозом. Для подтверждения диагноза кон­кретного заболевания применяют и некоторые другие лабораторные тесты.

В табл. 336-3 суммированы лабораторные данные, характерные для первичного ги­перпаратиреоза, злокачественных заболеваний с локальной деструкцией костной ткани (ос­теолитические метастазы) и опухолевой гиперкальциемии, связанной с выделением гумо­ральных факторов (псевдогиперпаратиреоз). Анализ приведенных данных в отношении иПТГ и 1,25(OH)₂D показывает, что эти показатели не всегда позволяют четко отличить первичный гиперпаратиреоз от опухолевой гиперкальциемии. Однако в среднем содержа­ние иПТГ при первичном гиперпаратиреозе повышено, а при опухолевой гиперкальцие­мии нормально; такие же результаты характерны и для содержания 1,25(OH)₂D.

В отношении дифференциальной диагностики гиперкальциемии можно дать ряд ре­комендаций. Если гиперкальциемия сопровождает какое-либо явное клиническое состоя­ние, о котором известно, что оно вызывает это осложнение (см. табл. 336-1), то резонно предполагать, что именно это состояние служит причиной гиперкальциемии. При необхо­димости гиперкальциемию можно корригировать вначале общими мероприятиями, а по­дозреваемое заболевание лечить специфическими средствами. Если гиперкальциемия ис­чезает в ответ на специфическую терапию (как, например, при хирургическом лечении ги­перпаратиреоза или уменьшении чрезмерного потребления жирорастворимых витаминов или щелочей и кальция в случае интоксикации витамином D или молочно-щелочном син­дроме соответственно), то не нужно искать другие причины гиперкальциемии. Если специфическое лечение не приводит к исчезновению гиперкальциемии, следует искать другие причины, такие как первичный гиперпаратиреоз. Могут иметь место признаки злокачес­твенного процесса, и с самого начала обследование должно быть сосредоточено на его выявлении.

Когда диагностические указания отсутствуют либо из-за бессимптомности случая, либо потому, что хроническое заболевание затушевывает симптомы и признаки, которые мог­ли бы указывать на наличие опухоли, можно руководствоваться следующим. Если у боль­ного нет симптомов и если гиперкальциемия имеет хронический характер, ее причиной почти наверняка служит гиперпаратиреоз. Если наряду с типичными проявлениями ги­перпаратиреоза, описанными выше, при нескольких случайных определениях иПТГ обна­руживают повышенный его уровень, вряд ли необходимы какие-либо дополнительные исследования. Гиперпаратиреоз можно подтвердить только после того, как хирургическое удаление аномальной паратиреоидной ткани приведет к исчезновению гиперкальциемии. Больных же с бессимптомной гиперкальциемией, у которых на основании повышения кон­центраций иПТГ предполагают этот диагноз, можно просто наблюдать, как описано выше, или рекомендовать им операцию с достаточной уверенностью в успехе. Если у таких боль­ных семейный анамнез свидетельствует о наличии других эндокринных расстройств, сле­дует провести более тщательное обследование как самого больного, так и членов его семьи в поисках множественной эндокринной неоплазии.

Если у больного отсутствует четкая симптоматика и имеется очень короткий анамнез или вообще нет указаний на длительность существования гиперкальциемии, искать скры­тую злокачественную опухоль необходимо более тщательно, чем при хрони­ческой гиперкальциемии. Даже в случае убедительного повышения уровня иПТГ у такого больного с отсутствием симптомов целесообразно, по-видимому, определить у него и содержания 1,25(OH)₂D и при меньшей уверенности в диагнозе первичного гиперпаратире­оза продолжать наблюдение.

При наличии у больных общих симптомов и/или отсутствии повышения уровня иПТГ следует очень тщательно искать злокачественную опухоль, производя рентгенографию грудной клетки, компьютерную томографию грудной клетки и живота и сканирование скелета. Необходимо также обращать внимание на возможные признаки гематологичес­ких нарушений, такие как анемию, повышение содержание глобулинов в плазме и измене­ния иммуноэлектрофореграммы сыворотки; у больных с множественной миеломой резуль­таты сканирования костей могут быть отрицательными. В отсутствие каких-либо призна­ков опухоли у больного может иметь место гиперпаратиреоз с сомнительным повышением уровня иПТГ, и со временем диагноз гиперпаратиреоза может стать более отчетливым.

Наконец, если у больного имеется бессимптомная хроническая гиперкальциемия, но уровень иПТГ не повышен, целесообразно направить поиски на другое хроническое забо­левание, которое вызывает гиперкальциемию, но может иметь нетипичные проявления (например, скрытый саркоидоз).