Гиперкальциемия, связанная с витамином D

Гиперкальциемия, связанная с действием витамина D, может обусловливаться из­быточным приемом витамина или нарушением его метаболизма. Нарушение метаболизма витамина обычно сопровождает некоторые распространенные гранулематозные заболевания, но имеется и одна редкая врожденная форма повышенной чувствительности к витамину D, которая встречается у детей с другими пороками разви­тия. Как подчеркивается в гл. 337, метаболизм витамина D строго регулируется, особенно это касается активности почечной 1-гидроксилазы, обеспечивающей образования 1,25(OH)₂D. Многие детали регуляции 1-гидрокснлазы остаются неясными, но у детей нормальное ингибирующее влияние 1,25(OH)₂D на фермент по механизму обратной свя­зи проявляется, по-видимому, слабее, чем у взрослых, а в эктопических местах в отличие от почечных канальцев вообще не проявляется.

Клиническая интерпретация результатов определения метаболитов витамина D затруд­нена, особенно когда их содержание снижено. Тем не менее, помня о всех этих ограничени­ях, все же можно построить работающую модель патофизиологии ряда состояний, сопро­вождающихся гиперкальциемией и усиленным действием витамина D.

Интоксикация витамином D. Гиперкальциемию у здоровых людей может вызвать лишь длительное потребление таких доз витамина D (более 50 000— 100 000 ЕД в сутки), которые обычно не менее чем в 50—100 раз выше нормальных физиологических потребностей. Интоксикация витамином D у животных сопровождается усилением резор­бции костей и всасывания кальция в кишечнике. У человека избыточное действие витами­на D также усиливает всасывание кальция в кишечнике, но возрастает ли при этом и резор­бция костей,неизвестно.

Предполагают, что гиперкальциемия обусловливается в конечном счете чрезмерной продукцией 1,25(OH)₂D вследствие увеличения количества субстрата почечной 1-гидроксилазы, а именно 25(OH)D. Продукция 25(OH)D регулируется менее жестко, чем продук­ция активного метаболита 1,25(OH)₂D. Поэтому у лиц, получающих большие дозы вита­мина D, будь то с терапевтической целью (как при гипопаратиреозе) пли случайно (как при интоксикации витамином D), концентрации 25(OH)D в среднем в 5—10 раз превыша­ют норму. 25(OH)D обладает биологической активностью в кишечнике и костной ткани. Следовательно, избыточный эффект витамина D можно отчасти отнести за счет высокого уровня самого 25(OH)D, а не только повышения содержания 1,25(OH)₂D. Случаи инток­сикации витамином D редки, и поэтому в литературе мало данных об истинном уровне 1,25(OH)₂D у соответствующих больных. Вероятно, при нормальной функции почек и секреции паратиреоидного гормона скорость образования 1,25(OH)₂D должна быть выше, чем в случаях, например, нарушения почечной функции или выпадения секре­ции ПТГ, когда для коррекции кальциевой недостаточности назначают большие дозы витамина D.

Диагноз основывается на определении уровня 25(OH)D, который превышает верхнюю границу нормы. Гиперкальциемию обычно удается снять путем ограничения потребления кальция с пищей и соответствующим вниманием к степени гидратации. Эти мероприятия плюс прекращение приема витамина D обычно дают удовлетворительные результаты, но запасы витамина D в жире могут быть настолько большими, что явления интоксикации сохраняются в течение нескольких недель после прекращения приема витамина. Такие больные хорошо реагируют на глюкокортикоиды; гидрокортизон в дозе 100 мг или его эквива­лент нормализуют уровень кальция в сыворотке уже через несколько дней.

Саркоидоз и другие гранулематозные заболевания. У больных с саркоидозом и другими гранулематозными заболеваниями нарушается соотношение меж­ду 25(OH)D и его производным — активным метаболитом 1,25(OH)₂D. В таких случаях имеется положительная корреляция между уровнем 25(OH)D (отражающими потребление витамина D) и концентрацией 1,25(OH)₂D в крови [в норме содержание активного метабо­лита не увеличивается при нарастании уровня 25(ОH)D]. Местом синтеза 1,25(OH)₂D при саркоидозе служат, по-видимому, макрофаги или другие клетки гранулемных очагов. Ги­перкальциемию, связанную с повышением уровня 1,25(OH)₂D, отмечали у больных с сар­коидозом даже с удаленной почкой. В макрофагах, выделенных из гранулематозной тка­ни, в присутствии 25(OH)D в качестве субстрата 1,25(OH)₂D образуется с повышенной ско­ростью. Таким образом, у этих больных нарушается обычная регуляция образования ак­тивного метаболита кальцием или ПТГ, и высокое потребление кальция при саркоидозе не приводит к снижению содержания 1,25(OH)₂D в крови. У одного больного с саркоидо­зом и гипопаратиреозом продукция 1,25(OH),D была нормальной. Не исключено, что в таких случаях снижается и клиренс 1,25(OH),D.

Даже в отсутствие гиперкальциемии у больных с саркоидозом регуляция продукции 1,25(OH)₂D при нагрузке витамином D нарушается. Воздействие солнечного света, напри­мер, в летние месяцы или прием всего 9000 ЕД витамина D в сутки сопровождается повы­шением уровня активного метаболита. Лечение умеренными дозами стероидов приводит к исчезновению не только гиперкальциемии (как и в других случаях избыточного дейст­вия витамина D, таких как интоксикация этим витамином), но и усиленной реакции уров­ня 1,25(OH)₂D на прием витамина D. Введение стероидов при данном заболевании оказы­вает, по-видимому, множественный эффект и снижает как чрезмерную продукцию метабо­лита, так и реактивность органов-мишеней к нему.

Различная частота встречаемости гиперкальциемии при саркоидозе (от 10 до 60%) от­части объясняется, вероятно, подавляющим действием стероидов, применяемых для кор­рекции легочных осложнений и других проявлений самого гранулематозного заболева­ния. В костях больных отмечают литические изменения, так что усиление резорбции кост­ной ткани также могло бы играть роль в некоторых случаях. Однако у большинства боль­ных гиперкальциемия непосредственно связана с повышенным всасыванием кальция в кишечнике. С клинической точки зрения, гиперкальциемия служит обычно проявлением диссеминированной формы заболевания. Следовательно, легкие, как правило, вовлекают­ся в процесс. При рентгенографии грудной клетки можно обнаружить диффузный фиброузелковый инфильтрат и/или явный прикорневой лимфаденит. Содержание гамма-глобулина в крови также может быть повышено. Наибольшее диагностическое значе­ние имеет обнаружение неказеозных гранулем в биоптатах печени и лимфатических узлов. Гиперкальциемию при саркоидозе иногда трудно отдифференцировать от дру­гих форм гиперкальциемии, особенно в отсутствие многих типичных проявлений бо­лезни (см.гл. 270).

Снять гиперкальциемию у соответствующих больных удается путем ограничения со­лнечного облучения и потребления витамина D и кальция; глюкокортикоидов в дозах, эквивалентных 100 мг гидрокортизона в сутки или ниже, достаточно для коррекции ги­перкальциемии в таких случаях. Предполагают, однако, что повышенная чувствительность к витамину D и нарушенная регуляция синтеза 1,25(OH)₂D сохраняются во время актив­ного течения болезни. Уровень ПТГ обычно снижен, а содержание 1,25(OH)₂D повышено, но один и тот же больной может одновременно страдать и саркоидозом и первичным ги­перпаратиреозом.

Идиопатическая гиперкальциемия у детей. Это редко встречающее­ся нарушение, называемое иногда синдромом Уильямса, проявляется множественными врожденными пороками развития, включая надклапанный стеноз аорты, задержку психи­ческого развития и «лицо эльфа», в сочетании с гиперкальциемией, обусловленной чрез­мерной чувствительностью к витамину D. Синдром был впервые обнаружен в Англии после того, как к молоку начали добавлять витамин D. Гиперкальциемия развивается при при­еме уже 2000—4000 ЕД витамина D в сутки. Уровень 1,25(OH)₂D повышен и колеблется в пределах 150—500 пг/мл. Механизмы чрезмерной чувствительности к витамину D и повы­шение уровня 1,25(OH)₂D в крови неизвестны. Гиперкальциемия у детей развивается вслед­ствие усиленного всасывания кальция в кишечнике. После первого года жизни нарушения метаболизма витамина D и повышенная чувствительность к нему исчезают. Терапия сво­дится к ограничению приема кальция. Иногда гиперкальциемия может быть тяжелой; от­мечены уровни кальция выше 16 мг/100 мл (160 мг/л). Лечение глюкокортикоидами в до­зах, применяемых при интоксикации витамином D или саркоидозе (с поправкой на массу тела), быстро ликвидирует гиперкальциемию.