Связанные с почечной недостаточностью

1. Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз

2. Интоксикация алюминием

3. Молочно-щелочной синдром

Гиперкальциемия, связанная с паратиреоидным гормоном

Первичный гиперпаратиреоз. Естественное течение и распространен­ность. Первичный гиперпаратиреоз представляет собой генерализованное нарушение кальциевого, фосфатного и костного метаболизма, обусловленное повышенной секрецией паратиреоидного гормона. Избыточная концентрация гормона в крови обычно приводит к гиперкальциемии и гипофосфатемии. Клинические проявления различны, включая ре­цидивирующий нефролитиаз, пептические язвы, психические отклонения и, реже, чрезмер­ную резорбцию костной ткани. Однако при большей врачебной настороженности в отно­шении этого заболевания и более широком применении тестов многофазного скрининга диагноз первичного гиперпаратиреоза нередко удается установить у больных, не предъяв­ляющих жалоб и, кроме гиперкальциемии и повышенного уровня паратиреоидного гор­мона, практически не имеющих признаков заболевания. Если частота диагностирования первичного гиперпаратиреоза в ведущих клинических центрах отражает истинную рас­пространенность этой болезни, то она встречается чаще, чем полагали ранее. Действитель­но, первичный гиперпаратиреоз встречается, по-видимому, с частотой 1:1000 в год среди мужчин старше 60 лет и 2:1000 среди женщин того же возраста. Это превышает прежние оценки, которые составляли 1:10 000 в год и базировались на учете только тех больных, которые имели симптомы заболевания, такие как кальциевые камни в почках. Клиничес­кие проявления иногда очень незначительны, и болезнь может протекать доброкачествен­но много лет или всю жизнь. В редких случаях она проявляется остро, п у больного возни­кают тяжелые осложнения, такие как выраженная дегидратация и кома (так называемые гиперкальциемический паратиреоидный криз). Наиболее часто заболевание встречается среди взрослых людей; максимум частоты приходится на промежуток между третьим и пятым десятилетием жизни, но болезнь обнаруживали также у детей младшего возраста и пожилых лиц.

Этиология и патологические изменения. Солитарные адеиомы. Поражение одной околощитовидной железы встречается примерно у 85% (81% — аденома и 4% — рак), а гиперплазия всех желез — у 15% больных (обычно гиперплазия главных клеток). Аденомы редко локализуются в нескольких железах. Решение вопроса о поражении одной или всех желез помогает хирургу планировать операцию. Резекция оди­ночной аденомы приводит обычно к излечению больного.

Чаще всего аденомы локализуются в нижних околощитовидных железах, но у 6—10% больных локализация их необычная: в вилочковой и щитовидной железах, перикарде или за пищеводом. Обычно масса аденом 0,5—5 г, но они могут достигать и 10—25 г (в сред­нем масса околощитовидных желез в норме около 25 мг). Как при гиперплазии, так и в аденомах преобладают главные клетки. Иногда аденома окружена капсулой из слоя нор­мальной ткани. Гиперплазия главных клеток особенно часто встречается в семейных слу­чаях гиперпаратиреоза, а также в тех случаях, когда она представляет собой часть синдро­мов множественной эндокринной неоплазии (см. гл. 334). Иногда присутствуют и клетки иного гистологического вида, например оксифильные. Подчас нелегко провести различие между гиперплазией и аденомой. При гиперплазии увеличение железы может быть настоль­ко асимметричным, что некоторые пораженные железы макроскопически выглядят нор­мальными. При гистологическом исследовании в таких случаях обнаруживают только глав­ные клетки и исчезновение жира, даже когда масса железы не увеличена. Поэтому микрос­копия биоптатов нескольких желез — существенный фактор правильной интерпретации хирургических находок. При наличии аденомы остальные железы нормальны и содержат все типы клеток в нормальном соотношении (а не только главные клетки) и нормальное количество жира.

Рак околощитовидных желез обычно протекает неагрессивно. Если в ходе первой опе­рации удалена вся пораженная железа без нарушения целости капсулы, больные обычно живут долго и рецидивы у них не развиваются. Даже рецидивирующий рак околощито­видных желез, как правило, растет медленно, распространяется только на структуры шеи, и хирургическое лечение в таких случаях может быть эффективным. Иногда рак околощи­товидных желез течет более агрессивно, и уже при первой операции обнаруживаются от­даленные метастазы (в легкие, печень и кости). Вначале бывает трудно решить, является ли первичная опухоль раком; инвазивному росту могут предшествовать увеличение числа фигур митоза и усиленный фиброз стромы железы. Гиперпаратиреоз вследствие рака око­лощитовидных желез не всегда отличим от других форм первичного гиперпаратиреоза. Однако заподозрить диагноз можно по степени повышения уровня кальция. При раке его содержание часто достигает 14—15 мг/100 мл (140—150 мг/л).

Множественная эндокринная неоплазия. Гиперпаратиреоз может быть семейным и в отсутствие других эндокринологических нарушений. Чаще, однако, врожденный гиперпаратиреоз —это часть полигландулярной эндокринологии (см. гл. 334). Существует несколько синдромов множественной эндокринной неоплазии (МЭН). Забо­левание I типа (МЭН I, синдром Вернера) включает гиперпаратиреоз, опухоли гипофиза и островковых клеток поджелудочной железы, часто сопровождающиеся появлением пепти­ческих язв и повышением желудочной секреции (синдром Золлингера—Эллисона). Забо­левание II типа (МЭН II) включает гиперпаратиреоз, феохромоцитому и медуллярный рак щитовидной железы. Характер наследования аутосомно-доминантный. Опухоли щитовид­ной железы и мозгового слоя надпочечников отсутствуют у больных с МЭН I, а опухоли поджелудочной железы и гипофиза — у больных с МЭН II. Поскольку опухоли различных органов эндокринной системы могут развиваться с большими временными интервалами, в семьях с синдромами МЭН следует настойчиво и повторно искать признаки гиперпара­тиреоза и сопутствующих эндокринных нарушений.

Признаки и симптомы. У 50%) больных или более с гиперпаратиреозом забо­левание протекает бессимптомно. Такие больные либо находятся под наблюдением, либо их оперируют с целью ликвидировать патологическое состояние. Специфические призна­ки и симптомы гиперпаратиреоза проявляются главным образом со стороны почек и ске­лета. До 1970 г. у 60—70%о больных находили патологию почек, обусловленную либо от­ложением кальция в почечной паренхиме, либо рецидивирующим нефролитиазом. С ро­стом выявления бессимптомных случаев частота почечных осложнений уменьшилась.

Почечные камни обычно состоят из оксалата или из фосфата кальция. Повторное кам­необразование или формирование крупных камней может приводить к обструкции моче­выводящих путей и инфекции и нарушать функцию почек. Нефрокальциноз также снижа­ет почечную функцию и вызывает задержку фосфата. Сочетание нефролитиаза и нефро­кальциноза у одного и того же больного наблюдается редко.

Для гиперпаратиреоза характерно своеобразное поражение костей — кистозно-фиб­розный остеит. Несколько десятилетий назад частота кистозно-фиброзного остеита среди больных с гиперпаратиреозом оценивалась в 10—25%о или больше. Гистологически это поражение характеризуется уменьшением числа трабекул, скоплением гигантских много­ядерных остеокластов на рубчатых участках костной поверхности (лакуны Хаушипа) и замещением нормальных элементов кости и костного мозга фиброзной тканью. К другим костным изменениям относятся резорбция утолщений пальцевых фаланг и изменение очер­таний костей пальцев на рентгенограмме (субпериостальная резорбция). Менее специфич­ная утрата твердой зубной пластинки. На черепе могут быть видны мелкие «дырчатые» повреждения, придающие ему вид «соли с перцем».

В настоящее время кистозно-фиброзный остеит встречается редко даже в случаях дли­тельного протекания болезни. Уменьшение частоты этого осложнения остается необъяс­ненным. Однако другие проявления костной патологии встречаются часто. При гистомор­фометрическом анализе биоптатов кости обнаруживают нарушение ее кругооборота у боль­шинства больных даже в отсутствие признаков прогрессирующего уменьшения костной массы. В таких случаях скорости разрушения и образования кости могут быть повышены в равной степени. У многих больных, однако, не имеющих симптомов костной патологии или кистозно-фиброзного остеита, эти скорости неравны, и прогрессирующая потеря ми­неральной массы кости вызывает остеопению, требующую хирургического вмешательст­ва. Не существует патогномоничных критериев, которые позволяли бы отличить остеопе­нию, наверняка связанную с патологией околощитовидных желез, от остеопороза «высо­кого кругооборота», который встречается у лиц без гиперпаратиреоза.

В настоящее время разработаны более совершенные методики определения минераль­ной плотности кости. Компьютерная томография позвоночника позволяет получать вос­производимые количественные данные о плотности позвонков (с ошибкой всего в несколько процентов). Подобно этому при определении плотности кортикальных костей в конечнос­тях надежные количественные данные позволяет получить фотонная денситометрия; плот­ность костей позвоночника можно измерять также с помощью фотометрии-двойного пуч­ка. При серийных измерениях эти методики позволяют выявлять остеопению достаточно рано. Некоторым больным из-за прогрессирующей потери костной массы рекомендуют операцию, исходя из предложения, что остеопения зависит от содержания паратиреоидно­го гормона и поэтому исчезнет после излечения гиперпаратиреоза. С другой стороны, у ряда больных, наблюдавшихся в течение нескольких лет, не было никаких признаков умень­шения костной массы. Таким образом, костная патология при первичном гиперпаратире­озе достаточно разнообразна.

Третье по частоте встречаемости место после симптомов со стороны скелета и мочепо­лового тракта при гиперпаратиреозе занимает патология центральной нервной системы, периферических нервов, мышц, желудочно-кишечного тракта и суставов. Знание призна­ков и симптомов далеко зашедшего заболевания помогает его диагностике. У больных с концентрацией кальция в сыворотке выше 12 мл/100 мл (120 мг/л) чаще всего нарушены функции центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта; еще более тяже­лая гиперкальциемия может проявляться дегидратацией. Трудно понять, почему у одних больных с гиперпаратиреозом симптомы отсутствуют, тогда как у других при той же тя­жести биохимических сдвигов развивается явная клиническая картина заболевания.

Симптомы со стороны центральной нервной системы варьируют от легких наруше­ний до тяжелых психических расстройств, заторможенности или комы. В некоторых слу­чаях обилие неопределенных жалоб можно принять за проявление психоневроза. Однако следует подчеркнуть, что легкая депрессия, которая часто имеет место и без гиперпаратирео­за, — недостаточное основание для хирургической операции на околощитовидных железах.

Нервно-мышечные проявления включают слабость проксимальной мускулатуры, быс­трую утомляемость и атрофию мышц. Электромиограмма нарушена, а атрофия мышеч­ных волокон протекает без симптомов миопатии. Клинические проявления могут быть столь явными, что наводят на мысль о первичном поражении нервно-мышечного аппарата. От­личительная особенность — полная регрессия этих симптомов после хирургической лик­видации гиперпаратиреоза.

Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта иногда выражены неотчетливо и включают неопределенные жалобы на боли в животе, нарушения функции желудка и под­желудочной железы. Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются чаще, чем среди об­щей популяции. У больных с гиперпаратиреозом, который является частью'МЭН I, дуоде­нальные язвы связаны с сопутствующими опухолями поджелудочной железы, секретиру­ющими избыточные количества гастрина (синдром Золлингера—Эллисона).'При гипер­паратиреозе наблюдается и панкреатит, но его частота и механизмы развития остаются невыясненными.

Хондрокальциноз и псевдоподагра при гиперпаратиреозе встречаются достаточно часто, чтобы оправдать их поиски. Иногда псевдоподагра служит первым проявлением заболевания.

Диагностика. Диагноз устанавливают прежде всего по клиническим признакам заболевания. Иммунологическое определение паратиреоидного гормона (ПТГ) несомнен­но, имеет диагностическое значение, но трактовка результатов таких определений затруд­нена. В характерных случаях уровень иммунореактивного ПТГ (иПТГ) явно повышен или неадекватно высок для данной степени гиперкальциемии (рис. 336-1). Так как гиперкаль­циемия может быть проявлением злокачественных опухолей или других серьезных заболе­ваний, даже в бессимптомных случаях необходимы тщательные поиски ее возможных при­чин, включая и гиперпаратиреоз. Если после такого обследования заподозрен диагноз ги­перпаратиреоза, то некоторое время следует наблюдать больного, а не сразу рекомендо­вать операцию. '

Гиперкальциемия, будь то постоянная или периодическая, —наиболее частое прояв­ление болезни. Нужно с очень большой осторожностью относиться к эксплоративной опе­рации в отсутствие гиперкальциемии. Так называемый нормокальциемический гиперпа­ратиреоз, т. е. случаи хирургически доказанного гиперпаратиреоза с нормальной концен­трацией кальция в крови, но повышенным уровнем иПТГ, если нет почечной недостаточ­ности или поражений желудочно-кишечного тракта, встречается очень редко. Если у боль­ного имеется состояние, препятствующее кальцийповышающему действию ПТГ, напри­мер хроническая почечная недостаточность, тяжелое нарушение всасывания или дефицит витамина D, то отсутствие гиперкальциемии не может служить аргументом против истин­ного гиперпаратиреоза. Однако в случаях рецидивирующего нефролитиаза при подозре­нии на гиперпаратиреоз из-за повышенного уровня иПТГ при нормальном содержании кальция в сыворотке точный диагноз затруднен. У таких больных возможен истинный нормокальциемический гиперпаратиреоз. В тех случаях, когда состояние больного требу­ет быстрого и определенного диагноза, целесообразно определить содержание кальция в крови после еды (гиперкальциемию после еды обнаруживают у некоторых больных в от­сутствие гиперкальциемии натощак) или провести провокационный тест с бензотиадиазидами (см. ниже).

При гиперпаратиреозе часто наблюдается гиперкальциурия. Однако на самом деле ПТГ снижает клиренс кальция, и его суточная экскреция с мочой оказывается ниже, чем у больных с той же степенью гиперкальциемии, но вызванной другими причинами.

Уровень фосфата в сыворотке обычно снижен, но может быть и нормальным особен­но при развитии почечной недостаточности. Гипофосфатемия — менее значимый диаг­ностический критерий, чем гиперкальциемия, по двум причинам. Во-первых, уровень фос­фата зависит от его содержания в пище, суточных колебаний и других факторов; поэтому для получения надежных данных пробы крови нужно брать утром и натощак. Во-вторых, низкое содержание фосфата в сыворотке может иметь место у больных с тяжелой гиперкальциемией любого генеза.

Другие электролитные нарушения недостаточно специфичны и не имеют диагности­ческого значения. Содержание магния в сыворотке имеет тенденцию к снижению, уровень хлорида и цитрата часто повышен, а бикарбоната снижен. Сочетание повышенной кон­центрации хлорида с низким уровнем фосфата (что отражает соответственно ацидоз и по­терю фосфата с мочой) может быть диагностическим признаком.

При значительных костных поражениях в крови возрастает содержание щелочной фосфатазы (костного происхождения), а в моче — гидроксипролина. Поражение почек может проявляться снижением их способности концентрировать мочу, специфическими канальцевыми нарушениями (такими как канальцевый ацидоз) или явной почечной недо­статочностью с азотемией.

Рис. 336-1. Зависимость между содержанием кальция в крови и уровнем иПТГ у здоровых лиц (а) и больных с вторичным гиперпаратиреозом (б).

Представлена модель вторичного гиперпаратиреоза, связанного с увеличением массы паратиреоид­ной ткани. Жирной линией показан нормальный характер секреции, а более тонкой — усиленная сек­реция (более крутой наклон), типичная для вторичного гиперпаратиреоза (секреция представлена в виде зависимости концентрации ПТГ от уровня кальция в крови). При повышении или снижении уров­ня кальция с помощью инфузии кальциевых растворов или ЭДТА и многократных определениях со­держания ПТГ и кальция видно, что секреция гормона у здоровых и больных людей в какой-то период остается стабильной, несмотря на высокий уровень кальция в крови (неподавляемая секреция), причем при гиперпаратиреозе она выше. Повышение кальция в крови с низкого (8 мг%, помечено звездочкой) до более высокого уровня (9 мг%, помечено точкой) приводит к снижению содержания ПТГ как у здо­ровых лиц, ток и у больных с гиперпаратиреозом. Однако истинный регресс вторичного гиперпарати­реоза при адекватной терапии доказывается лишь возвратом усиленной реакции к норме.

Для дифференциации гиперкальциемии, связанной с гиперпаратиреозом, от повыше­ния уровня кальция вследствие саркоидоза, множественной миеломы, интоксикации вита­мином D и некоторых злокачественных процессов с метастазами в кости целесообразно оценивать реакцию кальция сыворотки на введение глюкокортикоидов. При таких состо­яниях введение гидрокортизона в дозе 100 мг в сутки (или эквивалентной дозы преднизо­на) в течение 10 дней часто приводит к снижению уровня кальция в сыворотке, тогда как для гиперпаратиреоза это нехарактерно. Данная проба иногда дает ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Эффект глюкокортикоидов при гиперкальциемичес­ких состояниях может объясняться антагонизмом между этими гормонами и витамином D (в случае интоксикации витамином D и саркоидоза) и супрессивным влиянием глюкокор­тикоидов на опухолевый рост (при некоторых формах злокачественного процесса).

Тесты на функцию околощитовидных желез основаны на влиянии паратиреоидного гормона на почечный метаболизм фосфата. ПТГ снижает канальцевую реабсорбцию фос­фата. Стандартными методиками определяют клиренс фосфата за 1—2-часовой период. В норме он составляет 10,8±2,7 мл/мин. При гиперпаратиреозе он может возрастать на 50% и выше. У здоровых лиц канальцевая реабсорбция фосфата превышает 85%, а при гиперпаратиреозе она может падать до 50—60%.

Диагностическую ценность имеет определение нефрогенного циклического АМФ. Для этого нужно по часам собирать пробы мочи и определять содержание циклического АМФ в плазме и моче. Однако применяемость теста ограничивают не только технические труд­ности, но.и недостаточная специфичность. Так, например, у больных с гуморальной ги­перкальциемией опухолевого генеза уровень нефрогенного циклического АМФ могут до­стигать границ, характерных для первичного гиперпаратиреоза. По другим данным, уро­вень нефрогенного циклического АМФ плохо коррелирует с наличием или отсутствием гиперкальциемии и у некоторых онкологических больных может быть повышен независи­мо от наличия метастазов в кости и гиперкальциемии.

Лечение. Консервативное лечение. Консервативное лечение при гипер­паратиреозе имеет два аспекта. При тяжелой и симптоматической гиперкальциемии уро­вень кальция необходимо снизить (применяемые мероприятия описаны ниже в общем раз­деле, посвященном консервативному лечению при гиперкальциемии любого генеза). У боль­шинства больных с гиперпаратиреозом гиперкальциемия протекает бессимптомно, и ее, как правило, нетрудно устранить. Уже простой гидратации должно быть достаточно, что­бы концентрация кальция упала ниже 11,5 мг/100 мл (115 мг/л). Ранее имелись некоторые разногласия по вопросу о целесообразности хронического лечения при гиперкальциемии, обусловленной гиперпаратиреозом, пероральным приемом фосфата. Хотя у большинства больных фосфат снижает концентрацию кальция, это сопровождается повышением уров­ня иПТГ в крови. Обусловливает ли повышенный уровень ПТГ в этих случаях какие-либо повреждения органов, неясно. Систематические попытки оценить эффекты специфическо­го консервативного лечения при гиперкальциемии не предпринимались.

Обычно же перед врачом возникает вопрос о необходимости хирургического вмеша­тельства у конкретного больного. Если этот вопрос решается отрицательно, то больного просто наблюдают, не применяя специфического лечения, но периодически проверяют у него состояние костной системы и почек, чтобы убедиться в отсутствии их скрытых пов­реждений. При появлении сопутствующих признаков или симптомов можно рекомендо­вать хирургическую операцию.

В ряде центров изучали естественное течение заболевания, однако крупных рандоми­зированных проспективных исследований в клинике не проводили. Наблюдали несколько сот больных, чтобы решить, следует ли прибегать к операции и опасно ли ограничиваться простым наблюдением. Главные опасения были связаны с возможностью прогрессирую­щего снижения плотности костей, что особенно важно для женщин, у которых и без гипер­паратиреоза наблюдается возрастная и зависимая от эстрогенов потеря костной массы. Опасность заключается в том, что у таких больных даже в отсутствие симптомов избыток ПТГ мог бы обусловливать некоторую степень остеопении, ускоряющую появление сим­птоматического остеопороза. В этом отношении нельзя сделать никакого вывода, кроме того, что у части больных, у которых неинвазивными методами определяли плотность кос­тей, не было признаков значительной потери костной массы. Однако у других больных обнаруживали прогрессирующую ее потерю. Разрушающая способность имеющихся не­инвазивных методик определения плотности костей составляет 1—2%, и, если прогресси­рующая остеопения становится значительной (например, потеря 10% массы скелета), боль­шинство врачей рекомендуют операцию для предотвращения дальнейшей потери костной массы. Такие решения достаточно произвольны, поскольку потеря костной массы, особен­но у пожилых лиц, может и не быть связанной с гиперпаратиреозом и восстановление эупаратиреоза у больного может не остановить ее. Нет никаких гарантий, что паратиреоидэктомия остановит прогрессирующую остеопению, но нет уверенности и в том, что, за ис­ключением разве что очень пожилых больных, сохранение гиперпаратиреоза не увеличит риска ускорения костной патологии.

Нет показателей, которые помогали бы предвидеть, будет ли прогрессировать остео­пения или масса костной ткани останется стабильной. Поэтому, если больной отказывает­ся от немедленной операции, необходимо систематически с интервалами в 6—12 мес опре­делять у него массу костной ткани. Функция почек в отсутствие камней и инфекции обыч­но сохраняется.

Нельзя дать единых рекомендаций в отношении консервативного (нехирургического) ведения больных с гиперпаратиреозом. Решения нужно принимать с учетом возраста боль­ного, а также социальных и психологических факторов. Большинство врачей склонны опе­рировать больных молодого возраста, чтобы избежать необходимости пожизненного на­блюдения, требующего времени и средств, и особенно потому, что хирургическое лечение обычно оказывается успешным и не сопряжено со значительным риском смертности или инвалидности. Больных в возрасте старше 50 лет, если это совпадает с желанием больного и потеря костной ткани не прогрессирует, можно вести консервативно. Любому больному с доказанной прогрессирующей остеопенией и другими симптомами заболеваниях или в тех случаях, когда неудобства длительного наблюдения перевешивают для больного страх перед хирургом, следует рекомендовать операцию.

Хирургическое лечение. Осмотр околощитовидных желез должен выполнять только опытный хирург с помощью опытного патолога. Некоторые клинические особен­ности помогают предвидеть характер патологии. Например, в семейных случаях с боль­шей вероятностью встречаются множественные аномалии околощитовидных желез. Одна­ко окончательное решение относительно объема операции принимается только в ее про­цессе. Непосредственно во время операции необходимо гистологически исследовать замо­роженные сколы удаленной ткани. Обычная процедура, рекомендуемая в клинике автора, заключается в следующем: при обнаружении пораженной железы ее удаляют и, кроме того, осматривают по крайней мере еще одну. Если вторая железа имеет нормальные размеры и нормальна гистологически (замороженные сколы), считают, что гиперпаратиреоз обус­ловлен одиночной аденомой, и обследование прекращают. Некоторые хирурги полагают, что, как правило, поражается несколько желез и необходимо проводить субтотальную па­ратиреоидэктомию. Опасность первого подхода — отсутствие эффекта операции или ран­ний рецидив; опасность второго — гипопаратиреоз. Мы считаем, что удаление одной же­лезы в большинстве случаев обеспечивает длительную ремиссию.

Гиперплазия ставит перед хирургическим лечением еще более трудные вопросы. Если диагноз гиперплазии подтвержден, необходимо обследовать все околощитовидные желе­зы. Как правило, рекомендуют полностью удалять три железы и частично резецировать четвертую. Следует уделять особое внимание сохранению достаточного кровоснабжения оставшейся железы. Некоторые хирурги пересаживают часть удаленной и измельченной ткани в мышцы предплечья, чтобы исключить последствия поздней недостаточности пи­тания оставшейся в области шеи паратиреоидной ткани. Если обнаруживается рак около­щитовидных желез, следует производить широкую резекцию тканей. Необходимо тщатель­но оберегать целость капсулы, чтобы не вызвать локальной диссеминации опухоли.

При отсутствии патологии в железах, располагающихся на обычном месте, необходи­мо продолжить обследование шейных тканей. Документированы случаи существования пяти или шести околощитовидных желез, а также необычной локализации аденом. Пред­ложены разнообразные методы предоперационной локализации аномальной паратирео­идной ткани. Раньше использовали либо селективную внутриартериальную ангиографию, либо селективную катетеризацию тиреоидного венозного сплетения и прилегающих об­ластей с радиоиммунологическим определением уровня ПТГ в полученных пробах крови. Нередко такие методы приносили успех, но это случалось реже, чем в тех случаях, когда опытный хирург уже при первой операции мог обнаружить измененную ткань, и поэтому не оправдывало тяжести и осложнений соответствующих манипуляций. Затем были пред­ложены неинвазивные методы, особенно ультразвуковое исследование, компьютерная томография шеи и средостения, дифференциальное сканирование с одновременным введени­ем радиоактивного таллия и технеция, а также внутриартериальная цифровая ангиография. Все эти методы, за возможным исключением ультразвукового исследования, нужно использовать только в тех случаях, когда первое обследование околощитовидных желез оказывается безуспешным.

По имеющимся данным, ультразвуковое исследование позволяет обнаружить изменен­ную паратиреоидную ткань в 60—70% случаев, но оно наиболее эффективно, когда пато­логический процесс локализуется вблизи щитовидной железы, и менее надежно при его локализации в переднем средостении. Эта методика может помочь хирургу даже при пер­вой операции, направляя скальпель на ту сторону шеи, где расположена измененная желе­за. Компьютерная томография столь же эффективна и превосходит ультразвуковое иссле­дование применительно к изменениям в переднем средостении. Однако в этом случае воз­можны ложноположительные результаты. Перед повторным обследованием околощито­видных желез компьютерную томографию иногда сочетают с пункционной биопсией и радиоиммунологическим определением ПТГ в аспирированной тканевой жидкости. Вы­читание изображения щитовидной железы, полученного с помощью технеция, из изобра­жения и щитовидной, и околощитовидной желез, полученного с помощью радиоактивно­го таллия, давало возможность локализовать процесс примерно у 50% больных, которым предстояла повторная операция.

Следует сделать ряд обобщений. Уже при первой операции можно обнаружить и уда­лить одиночную измененную околощитовидную железу, причем успех зависит от опыт­ности хирурга (более 90% в руках опытного хирурга). Методики предоперационной лока­лизации следовало бы использовать лишь в случаях неудачи первой операции. При пока­заниях к повторной операции ультразвуковое исследование, компьютерную томографию и сканирование с таллием-технецием целесообразно, по-видимому, сочетать с селективной пальцевой ангиографией в клинических центрах, специализирующихся на этих методи­ках. В одном из таких центров накоплен опыт по ангиографическому удалению медиасти­нальных аденом, причем сообщалось о долговременном излечении путем селективной эм­болизации или медленного введения избытка контрастного вещества в окончание арте­рий, питающих опухоль околощитовидной железы. Такие подходы в сочетании с непре­рывным определением в ходе процедуры уровня циклического АМФ в моче как маркера успешности воздействия могут дополнять способы лечения больных, у которых первая операция была неудачной.

После успешной операции уровень кальция в сыворотке снижается уже в первые 24 ч. Обычно в течение 2—3 дней, пока оставшиеся околощитовидные железы не восстановят свою активность, он находится на нижней границе нормы. При наличии кистозного осте­ита или повреждений нормальных околощитовидных желез при операции возможна тя­желая послеоперационная гипокальциемия.

Как правило, больные с хорошей функцией почек и желудочно-кишечного тракта, у которых отсутствуют симптомы поражения костей и значительный дефицит минерально­го вещества кости, почти не испытывают последствий послеоперационной гипокальцие­мии. Степень последней зависит от характера операции. Если произведена биопсия всех желез, гипокальциемия может быть более длительной и вызывать преходящие симптомы. Симптомы гипокальциемии с большей вероятностью возникают после повторного хирур­гического вмешательства, когда при неудачной первой операции могла быть удалена здо­ровая паратиреоидная ткань и когда в попытках найти пропущенную аденому пальпа­цию и/или биопсию оставшихся нормальных желез проводят достаточно грубо. У боль­ных с гиперпаратиреозом всасывание кальция в кишечнике усилено, так как вследствие избытка паратиреоидного гормона у них повышен уровень 1,25 (OH)₂D. После успешной операции, проявляющейся гипокальциемией, больных можно перевести на обогащенную кальцием диету или назначить им кальциевые добавки. Несмотря на наличие легкой гипо­кальциемии, большинство больных не нуждаются в парентеральной терапии и не предъяв­ляют серьезных жалоб. Если уровень кальция падает ниже 8 мг/100 мл (80 мг/л), особенно на фоне повышения содержания фосфата, следует думать о возможности более тяжелого гипопаратиреоза. Нужно проверять также уровень магния, поскольку гипомагниемия на­рушает секрецию ПТГ и вызывает относительный гипопаратиреоз. При появлении сим­птомов гипокальциемии, таких как общее тревожное состояние и положительные симпто­мы Хвостека и Труссо на фоне стабильной концентрации кальция ниже 8 мг/100 мл (80 мг/л), целесообразно прибегнуть к парентеральному введению небольших количеств кальция. Для парентеральной терапии используют растворы глюконата или хлорида кальция в кон­центрации 1 мг/мл 5% раствора декстрозы в воде. Скорость и длительность внутривенной терапии определяются тяжестью симптоматики и изменением уровня кальция в сыворот­ке. Для ликвидации симптомов обычно достаточна скорость инфузии 0,5—2 мг/кг в 1 ч или 30—100 мл/ч раствора с концентрацией 1 мг/мл. Парентеральная терапия нужна, как правило, лишь несколько дней. Если симптомы нарастают или если необходимость в па­рентеральном введении кальция сохраняется дольше 2—3 дней, следует начать замести­тельную терапию витамином D и/или назначить кальций перорально в дозе 2—4 г в день (см. раздел, посвященный лечению гипокальциемии). Лучше использовать кальцитриол (в дозах 0,5—1 мкг в день), так как он быстрее начинает и быстрее прекращает действовать, чем сам витамин D (см. ниже). Острое повышение уровня кальция в крови на фоне приема витамина D в течение нескольких месяцев указывает на нормализацию функции околощи­товидных желез.

Послеоперационное течение может осложняться и магниевой недостаточностью. Пос­ледняя нарушает секрецию ПТГ, и поэтому гипомагниемию необходимо ликвидировать, когда бы она ни обнаруживалась. При пероральном применении эффективен хлорид маг­ния, но это соединение не везде есть. Поэтому обычно применяют парентеральную тера­пию. Во внеклеточной жидкости присутствует лишь часть общего количества магния, со­держащегося в организме, но недостаточность последнего проявляется гипомагниемией. Поскольку в концентрациях ниже 4 мэкв/л магний не оказывает угнетающего действия на функции центральной и периферической нервной системы (в норме уровень магния со­ставляет 1,5—2 мэкв/л), парентеральное его введение можно осуществлять быстро. В слу­чаях тяжелой гипомагниемии общая доза магния может достигать 1—2 мэкв/кг массы тела, однако часто достаточно всего 25—30 мэкв. Магний вводят либо внутривенно в течение 8—12 ч, либо дробными дозами внутримышечно (сульфат магния, фармакопея США).

Литиевая терапия. Литий, применяемый в обычных дозах в течение долгого времени для лечения при циклотимии и других психических заболеваниях, примерно у 10% боль­ных вызывает гиперкальциемию. По-видимому, этот эффект опосредован околощитовид­ными железами. В некоторых случаях доказано повышение уровня ПТГ; сообщений о со­держании метаболитов витамина D и циклического АМФ в моче нет. Гиперкальциемия возникает в результате длительной непрерывной литиевой терапии. Она исчезает при от­мене и появляется при возобновлении приема лития, однако при обследовании больных находят аденому околощитовидной железы. В имеющихся публикациях гистологическая картина непораженных околощитовидных желез не описана.

Частота возникновения гиперкальциемии достаточно высока, чтобы не считать эту связь случайной; причинно-следственные отношения подтверждаются зависимостью ги­перкальциемии от непрерывности литиевой терапии, но наличие гиперкальциемии не кор­релирует с содержанием лития в плазме. Длительных катамнестических наблюдений не проводили; большинство больных постоянно получают литий по поводу психических за­болеваний. Независимо от введения лития при лечении этих больных следует, вероятно, руководствоваться принципами терапии бессимптомной гиперкальциемии. При появле­нии жалоб или неблагоприятных признаков, таких как прогрессирующая деминерализа­ция костей или почечнокаменная болезнь, может возникнуть необходимость в удалении аномальной паратиреоидной ткани, чтобы сохранить возможность продолжения литие­вой терапии.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия. Семейная гипокальциурическая ги­перкальциемия (СГГ, семейная доброкачественная гиперкальциемия) передается по наслед­ству как аутосомно-доминантный признак. Эту болезнь важно знать, так как у больных часто выявляют бессимптомную гиперкальциемию, а хирургическое вмешательство на околощитовидных железах им ни в коем случае не показано, поскольку не приводит к из­лечению. Поэтому необходимо отличать таких больных от лиц с первичным гиперпарати­реозом.

Патофизиология этого состояния неясна, и не существует какого-либо одного биохи­мического маркера, позволяющего разграничить СГГ и первичный гиперпаратиреоз. Тем не менее сочетание признаков позволяет это сделать. Для больных с СГГ характерно не­сколько признаков и симптомов. В отличие от синдромов МЭН при СГГ других эндок­ринных нарушений нет. Гиперкальциемия может появляться уже в первые 10 лет жизни, тогда как при синдроме МЭН она редко встречается у детей до 10-летнего возраста. При СГГ содержание ИПТГ может быть повышено, но оно обычно ниже, чем при первичном гиперпаратиреозе. Реабсорбция кальция в почках усилена. У большинства больных с пер­вичным гиперпаратиреозом она не достигает 99%, a y большинства больных с СГГ превы­шает эту цифру. Содержание магния в сыворотке при СГГ выше, чем при первичном ги­перпаратиреозе.

Большинство больных выявляют в ходе семейного скрининга после того, как у одного из членов данной семьи установлен диагноз. К сожалению первого больного часто под­вергают операции, которая не приводит к ликвидации гиперкальциемии. При операции обнаруживают умеренную гиперплазию всех околощитовидных желез. Ни в одном из слу­чаев после операции гиперкальциемия не была устранена, если только у больного ошибочно не удаляли все околощитовидные железы, обрекая его на гипопаратиреоз, что является самым нежелательным результатом. Высокая реабсорбция кальция в почках и быстрый рецидив гиперсекреции паратиреоидного гормона (если осталась хоть какая-то ткань око­лощитовидных желез) происходят на фоне сдвига отношения между концентрациями внек­леточного и внутриклеточного кальция или нарушения сенсорных механизмов в клеточ­ных мембранах эпителия околощитовидных желез и почечных канальцев. Характер этого нарушения и способы долговременной терапии больных остаются неясными. Учитывая отсутствие симптомов, ни в коем случае нельзя рекомендовать операцию; не следует также прибегать к снижению уровня кальция консервативными способами.