Патофизиология нарушений поступления витамина D с пищей и его обмена

Гиповитаминоз D развивается вследствие недостаточной эндогенной продук­ции витамина D3 в коже, недостаточного его поступления с пищей и/или при нарушении способности тонкого кишечника всасывать витамин D из пищевых продуктов. Патологи­ческие состояния, эквивалентные гиповитаминозу D, обусловливаются: 1) действием фар­макологических средств, препятствующим осуществлению эффектов витамина D; 2) нару­шением обмена витамина D или 3) дефицитом или патологией клеточных рецепторов ме­таболитов витамина D. Гиповитаминоз D приводит к нарушению метаболизма минераль­ных ионов и секреции паратиреоидного гормона, а также нарушению минерализации кос­тей скелета (например, рахиту у детей, остеомаляции у взрослых). Изменения в костях ске­лета описаны в гл. 337. Что касается кальциевого обмена, то выпадение эффекта витамина D приводит к недостаточности кишечного всасывания ионов кальция и гипокальциемии. Последнее индуцирует компенсаторный вторичный гиперпаратиреоз. Повышенная секре­ция паратиреоидного гормона, который высвобождает кальций из костей и замедляет его клиренс в почках, направлена на смягчение гипокальциемии. (На поздних стадиях нелече­ного гиповитаминоза D все же развивается тяжелая гипокальциемия.) При недостаточ­ности витамина D, особенно на ее ранних стадиях, гипофосфатемия выступает ярче, чем гипокальциемия. При тяжелой недостаточности витамина D всасывание фосфата в кишеч­нике, подобно тому, что происходит с всасыванием ионов кальция, снижается. Повышен­ная секреция паратиреоидного гормона, хотя отчасти и ограничивает гипокальциемию, обусловливает потерю фосфата с мочой, снижая его реабсорбцию в почечных канальцах. Последний эффект мог бы играть наиболее значительную роль среди причин гипофосфа­темии. При достаточной скорости клубочковой фильтрации наиболее заметными измене­ниями со стороны крови являются тяжелая гипофосфатемия, умеренное или небольшое снижение уровня кальция в сыворотке и повышение содержания паратиреоидного гормо­на. Уровень 25(OH)D в крови снижен (см. табл. 335-1), Как отмечается в гл. 337, эти нару­шения в метаболизме минеральных ионов могут сопровождаться сдвигами в минерализа­ции костей скелета.

Хотя при заболеваниях печени нарушается превращение витамина D в 25(OH)D, тес­ной корреляции между низким уровнем 25(OH)D в сыворотке и остеопенией нет; на мета­болизм костной ткани влияют, по-видимому, множественные последствия основного за­болевания. Имеется связь между длительной противосудорожной терапией и развитием остеомаляции или рахита; дефекты минерализации усугубляются у больных, получающих большое количество лекарств, и у тех, кто потребляет недостаточное количество витамина D или испытывает недостаточное солнечное освещение. Эти лекарственные средства ока­зывают многочисленные и сложные эффекты на кальциевый обмен. Фенобарбитал инду­цирует синтез микросомальных ферментов в печени, изменяет кинетику витамин D-25-гидроксилазы и стимулирует секрецию желчи, что приводит к снижению концентрации вита­мина D и 25(OH)D в сыворотке крови. Как фенитоин, так и фенобарбитал влияют на об­мен кальция, ингибируя его транспорт в кишечнике и мобилизацию костных минералов независимо от действия на метаболизм витамина D

Высокие дозы глюкокортикоидов вызывают нарушения кальциевого обмена и остео­пороз, но остеомаляция и рахит как таковые при глюкокортикоидной терапии не развива­ются. Действие глюкокортикоидов на витамин D-зависимый метаболизм кальция вклю­чает прямой ингибиторный эффект на опосредованные витамином D всасывание кальция в кишечнике и мобилизацию костных минералов, а также повышение чувствительности костных клеток к 1,25(OH)₂D₃ за счет либо стабилизации рецепторов 1,25(OH)₂D₃, либо увеличения сродства или числа этих рецепторов. У больных, длительно получающих глю­кокортикоиды, концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке может быть пониженной. Механизм (механизмы) этого явления неизвестны.

Генетический дефект печеночного 25-гидроксилирования витамина D не описан. Од­нако при одном из врожденных нарушений обмена кальция и метаболизма костной ткани может быть нарушена почечная продукция 1,25(OH)₂D. При синдроме псевдовитамин D-дефицитного рахита (известном также под названием витамин D-зависимого рахита I типа; см. гл. 337) низкую концентрацию 1,25(OH)₂D в сыворотке и нормальную терапевтичес­кую реакцию нафизиологическиедозы 1,25(OH)₂D₃ (кальцитриола) (0,25—1 мкг/сут) от­носят за счет врожденной недостаточности почечной 25(OH)D-1-гидроксилазной актив­ности. Кроме того, у больных со сходным фенотипом — псевдовитамин D-резистентным рахитом (витамин D-зависимым рахитом I типа) имеется, очевидно, дефицит (или нару­шение) рецепторов 1,25(OH)₂D, а не нарушение метаболизма витамина. У таких боль­ных концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке повышена; эффективность терапии высоки­ми дозами витамина D объясняется дальнейшим увеличением концентрации 1,25(OH)₂D в сыворотке.

У больных со сцепленным с Х-хромосомой гипофосфатемическим рахитом концен­трация 1,25(OH)₂D в сыворотке нормальна или понижена. Поскольку гипофосфатемия слу­жит мощным стимулятором почечной 25(ОН)D-1-гидроксилазы, концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке должна быть высокой. Поэтому даже нормальная концентрация этого соединения в сыворотке свидетельствует о функциональном нарушении в системе 25(OH)D-1-гидроксилазы. В некоторых случаях комбинация кальцитриола с фосфатны­ми добавками обладает лучшим терапевтическим эффектом, чем сам фосфат (см. гл. 337). У больных с хронической почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (ско­рость клубочковой фильтрации выше 30 мл/мин) и сниженным клиренсом фосфата гипер­фосфатемия и ацидоз играют важную роль в уменьшении почечной продукции 1,25(OH)₂D, несмотря на высокую концентрцию паратиреоидного гормона в крови. По мере прогрес­сирования деструкции коркового слоя почек резервы 25(OH)D-1-гидроксилазы истоща­ются так, что почки уже не в состоянии вырабатывать достаточные для поддержания каль­циевого гомеостаза количества 1,25(OH)₂D даже при нормальной концентрации фосфора в сыворотке. В таких условиях заместительная терапия кальцитриолом особенно эффек­тивна (см. гл. 337).

У больных с гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом содержание 1,25(OH)₂D в сыворотке в среднем ниже нормы, хотя разброс индивидуальных показателей перекрыва­ет границы нормальных колебаний. Назначение таким больным с гипокальциемией не­больших заместительных доз кальцитриола (0,25—1 мкг/сут; см. гл. 336) дает положитель­ный эффект даже в случаях более высоких, чем в норме, концентраций 25(OH)D в сыворот­ке. Эти данные согласуются с представлением о том, что у больных с гипопаратиреозом или псевдогипопаратиреозом из-за отсутствия паратиреоидного гормона или выпадения ею влияния нарушена функция почечной 25(OH)D-1-гидрокснлазы. Пока неясно, до ка­кой степени можно нормализовать концентрацию 1,25(OH)₂D в сыворотке путем ликви­дации гипофосфатемии.

У больных с остеомаляцией, вызванной опухолью (онкогенной), содержание фосфора и 1,25(OH)₂D в сыворотке снижено; предполагают, что эти опухоли секретируют вещество (или вещества), обусловливающие потерю фосфора с мочой и торможение синтеза 1,25(OH)₂D. После удаления опухоли содержание фосфора и 1,25(OH)₂D в сыворотке нор­мализуется.

При патологических состояниях, аналогичных гипервитаминозу D, таких как саркои­доз (и другие хрони ческие гранулематозные заболевания), лимфомы, идиопатическая ги­перкальциурия и синдром Уильямса, нарушено превращение 25(OH)D в 1,25(OH)₂D (см. табл. 335-2). Гиперкальциемия при саркоидозе связана с повышенным уровнем 1,25(OH)₂D в сыворотке; саркоидные гранулемы нерегулируемо превращают 25(OH)D в 1,25(OH)₂D. Последний синтезируется также макрофагами из легочных альвеол больных саркоидозом. Кроме того, даже нормальные легочные макрофаги в присутствии липополисахаридов из клеточных оболочек грамотрицательных бактерий или гамма-интсрферона начинают пре­вращать 25(OH)D в 1,25(OH)₂D. У большинства больных с опухолевой гиперкальциемией концентрации 1,25(OH)₂D в сыворотке понижены (см. табл. 335-2). Исключение составля­ют больные с некоторыми видами лимфом (включая Т-клеточные, смешанные гистноцитарно-лимфоцитарпые и В-клеточные иммунобластные лимфомы), гиперкальциемия у ко­торых протекает на фоне повышения концентрации 1,25(OH)₂D. В одном из наблюдений после хирургического удаления солитарной лимфомы селезенки содержание 1,25(OH)₂D и кальция в сыворотке быстро понизилось до нормы, что свидетельствуете нерегулируемом превращении 25(OH)D в 1,25(OH)₂D клетками лимфомы. У больных с первичным гипер­паратиреозом существует прямая связь между повышенной концентрацией 1,25(OH)₂D в сыворотке, гиперкальциурией и нефролитиазом. Подобно этому, всасывание кальция в кишечнике оказывается неадекватно высоким в некоторых случаях идиопатической ги­перкальциурии. Примерно у 30% таких больных повышена и концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке. Эти данные не противоречат гипотезе, согласно которой усиленное всасыва­ние кальция в тонком кишечнике обусловлено чрезмерной продукцией 1,25(ОН)₂D. У де­тей, страдающих гиперкальциемией и надклапанным стенозом аорты, задержкой психи­ческого развития и с «лицом эльфа» (синдром Уильямса) концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке также повышена. Обусловлено ли это изменением синтеза или распада 1,25(OH)₂D, неясно.