Метаболизм витамина D

В печени витамин D под действием митохондриального и/или микросомального фер­мента (ферментов) превращается в 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] (см. рис. 335-4). 25(OH)D—один из основных присутствующих в крови метаболитов витамина D; его пе­риод полужизни составляет примерно 21 сут. Концентрацию 25(OH)D и некоторых его метаболитов в сыворотке крови определяют методами конкурентного белкового связыва­ния. Нормальная концентрация 25(OH)D, no данным разных лабораторий, варьирует от 5 до 80 нг/мл. У людей, подвергающихся интенсивному солнечному облучению, концентра­ция 25(OH)D может достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на об­мен кальция. Те методы, в которых перед оценкой связывания проводят хроматографичес­кое разделение определяемых соединений, часто дают более низкие показатели «нормы». Это, вероятно, объясняется тем, что белок связывает и другие метаболиты витамина D. Нормальные показатели, явно не зависящие от метода определения, в Великобритании ниже, чем в США; в Великобритании не принято обогащать пищевые продукты витами­ном D, а солнечных дней там меньше, чем в большинстве районов США. Уровень 25(OH)D в сыворотке крови обычно отражает содержание и 25-гидроксивитамина D₂ [25(OH)D₂], и 25-гидроксивитамина D₃ [25(OH)D₃].

Соотношение между этими двумя 25-гидроксилированными производными зависит от относительных количеств витаминов D2 и D3 в пище и количества провитамина D3, об­разующегося под действием солнечного света.

25-Гидроксилнрование витамина D в печени регулируется механизмом обратной свя­зи. Однако эта регуляция не слишком жесткая: при повышении приема с пищей или эндо­генной продукции витамина D3 концентрация 25(OH)D в сыворотке возрастает. При при­еме больших количеств витамина D концентрация 25(OH)D может превышать 500 нг/мл. Содержание этого соединения в сыворотке снижается при тяжелых хронических пораже­ниях паренхимы и желчных путей печени (табл. 335-1). 25(OH)D в физиологических кон­центрациях биологически неактивен, но in vitro в высоких концентрациях активен. В нор­ме после образования в печени 25(OH)D взаимодействует с обладающим высоким сродст­вом витамин D-связывающим белком, который синтезируется в печени и переносится в почки, где происходит еще одно стереоспсцифическос гидроксилирование либо при С₁, либо при С₂₄ (см. рис. 335-4). Почки играют важнейшую роль в превращении 25(OH)D в биоло­гически активный метаболит. При гипокальциемии активность почечной митохондриаль­ной 25(OH)D-1-гидроксилазы повышается, и тем самым ускоряется превращение 25(OH)D в 1,25(OH)₂D. Однако гипокальциемия может влиять на это гидроксилирование не прямо. Любoe снижение концентрации ионов кальция в сыворотке крови ниже нормы—это сти­мул к повышению секреции паратиреоидного гормона. Последний в физиологических ус­ловиях выступает в роли тропного гормона для проксимальных извитых канальцев по­чек, где возрастает синтез 1,25 (OH)₂D. Механизм, посредством которого паратиреоидный гормон оказывает свое действие на почечный метаболизм 25(OH)D, неизвестен. Однако продукция 1,25(OH)₂D почками коррелирует с влиянием паратиреоидного гормона на кон­центрацию фосфата в крови (и, вероятно, в почечных клетках), которая в таких условиях снижается. Сам 1,25(OH)₂D также влияет на метаболизм 25(OH)D в почках, снижая актив­ность 25(OH)D-1-гидроксилазы и повышая метаболизм 24R, 25-дигидроксивитамина D [24,25(OH)₂D].

Рис. 335-4. Фотобиогенез и метаболические пути образования и обмена витамина D.

Обозначения:7 — 7-дегидрохолестеринредуктаза, 25 — витамин D-25-гидроксилаза, 1 —

25(OH)D-1-гидроксилаза, 24R — 25(ОН)D—24R.-гидроксилаза, 26 — 25(ОН)D-26-гидроксилаза.

Отдельно (в квадрате) показаны основные ^5,7-диеновые стероидные структуры предшественников ви­тамина D, (эргостерол) и витамина D3 (7-дегидрохолестерин), а также 9,10-секостероидные структуры витамина D2 (эргокальциферол) и витамина D3 (холекальциферол).

Цифровые индексы витамина D связаны с порядком, в котором были выделены и охарактеризо­ваны эти соединения. То, что вначале получило название витамин D представляет собой смесь соеди­нений, и в настоящее время это обозначение не применяется. Следующие два вещества группы витами­на D — витамин D2 и витамин D3 — были выделены соответственно из продуктов облучения эргостерола (^5,7-диеновый стероид первоначально был обнаружен в растениях) и 7-дегидрохолестерина (^5,7-диеновый стероидный предшественник холестерина присутствует в тканях животных, включая челове­ка). Витамины D2 и D3 различаются своими боковыми цепями. Боковые цепи витамина D₂ содержат ²² и С₂₄-метильную группу.

Хотя витамин D3 — единственная форма витамина D в коже, оба витамина — D2 и D3 — метабо­лизируются одинаково и обладают равной биологической активностью у большинства млекопитаю­щих. Если у витамина D не стоит цифрового индекса, это обозначение может относиться к любому из двух соединений.

Таблица 335-1. Концентрации 25(OH)D в сыворотке крови при нарушениях обмена каль­ция и фосфора и метаболизма костной ткани

24,25(OH)₂D представляет собой циркулирующий метаболит 25(OH)D, содержание которого в сыворотке в норме колеблется от 0,5 до 5 нг/мл. Он также служит субстратом почечной 25(OH)D-1-гидроксилазы и под ее влиянием превращается в 1,24R,25-тригидроксивитамин D [1,24,25(OH)₃D]. Этот трижды гидроксилированный метаболит стимули­рует транспорт ионов кальция в кишечнике слабее, чем 1,25(OH)₂D. И грает ли он физиоло­гическую роль в поддержании кальциевого гомеостаза, неясно. К клеткам, которые обла­дают способностью превращать 25(OH)D в 24,25(OH)₂D, относятся также культивируе­мые хондроциты, фибробласты кожи, клетки кишечника и гипофиза. 24,25(OH)₂D мог бы иметь значение для экспрессии эффектов витамина D, особенно в костях скелета. Однако по вопросу о биологической значимости самого 24,25(OH)₂D вне эффектов, связанных с его превращением в 1,24,25(OH)₃D, существуют разногласия.

Почки метаболизируют 25(OH)D и в 25S,26-дигидроксивитамин D [25,26(ОН)₂D].Это соединение, подобно 24,25(OH)₂D, превращается в почках в 1,25S,26-тригидроксивитамин D [1,25,26(OH)₃D], который в отношении индукции транспорта ионов кальция в ки­шечнике менее активен, чем 1,25(OH)₂D, и физиологическая функция которого остается неизвестной.

1,25(OH)₂D служит субстратом 25(ОН)D-24R-гидроксилазы и превращается в 1,25,25(OH)₃D, но это превращение не имеет решающего значения для проявления биоло­гической активности 1,25(OH)₂D. Идентифицировано более 20 метаболитов витамина D. Все они являются производными 25(OH)D или 1,25(OH)₂D, и большинство представляет собой продукты деградации витамина. Особое внимание привлекает метаболическая пос­ледовательность, обеспечивающая инактивацию 1,25(OH)₂D путем окислительного отщеп­ления боковой цепи между С₂₃ и С₂₄ с образованием биологически инертного и водорас­творимого соединения — 1-гидроксивитамин D-23-карбоновой кислоты.

В номенклатуре стероидов те заместители на кольцевом скелете, которые ориентированы в про­странстве ниже плана молекулы (показано пунктирными линиями), называются -заместителями, а те, которые расположены над планом молекулы (показано сплошными линиями), — -заместителями. По­скольку витамин D это структурное производное ^-диенового стероида, нумерацию атомов углеро­да и стереохимические обозначения функциональных групп для удобства оставили теми же, что и в стероиде-предшественнике. В процессе превращения ^5,7-диен  провитамин D  витамин D геомет­рическое положение кольца А изменяется, что меняет и стереохимическую ориентацию его заместите­лей; тем не менее сохранены исходные обозначения гидроксильных функций кольца А (как в стероид­ном предшественнике). Буквы R и S в обозначении вещества (например, 24R,25-дигидроксивитамин D3) указывают на пространственную конфигурацию заместителя по отношению к асимметрическому углеродному центру.