ГЛАВА 335. ОБМЕН КАЛЬЦИЯ, ФОСФОРА И КОСТНАЯ ТКАНЬ: КАЛЬЦИЙРЕГУЛИРУЮЩИЕ ГОРМОНЫ

 

Структура и метаболизм костной ткани (см. гл. 337)

 

Кость — это динамическая ткань, постоянно перестраивающаяся на протяжении жиз­ни человека. Кости скелета хорошо васкуляризованы и получают примерно 10% минутно­го объема крови. Строение плотной и губчатой костей создает оптимальное для движений сочетание силы и прочности. Кроме того, кость обеспечивает организм кальцием, магни­ем, фосфором, натрием и другими ионами, необходимыми для поддержания гомеостати­ческих функций организма.

Свойства кости определяются ее внеклеточным веществом. Кость включает твердый минеральный компонент, тесно связанный с органическим матриксом, который на 90— 95% состоит из коллагена I типа (см. гл. 319). Неколлагеновая часть органического мат­рикса представлена белками сывороточного происхождения (альбумин и 2-НS-гликопротеиды), белком, содержащим -карбоксиглутаминовую кислоту (который называют костным ГЛА -белком, или остеокальцином), гликопротеидом, называемым остеонектином, а также костным протеигликаном и другими гликопротеидами, фосфопротеидами и сиалопротеидами. Функция некоторых из этих белков может заклю­чаться в инициации минерализации и связывании минеральной фазы с матриксом. Мине­ральная фаза костной ткани представлена кальцием и фосфатом [эмпирическая формула Са10(РО4)6(ОН)2]. Кроме того, в кости присутствуют и другие ионы, преимущественно в поверхностных слоях. Минеральная фаза тесно контактирует с коллагеновыми волокнами и локализуется главным образом в специфических участках внутри «ячеек», образуемых этими волокнами. Такая структурная организация минеральной фазы и матрикса форми­рует двухфазное вещество, точно соответствующее задаче противостояния механическим нагрузкам. Образование и локализация неорганической фазы, по-видимому, частично определяются органическим матриксом.

Кость формируют клетки мезенхимального происхождения, которые синтезируют н секретируют органический матрикс. Минерализация матрикса, особенно в остеонах (гаверсовы системы), начинается вскоре после его секреции клетками (первичная минера­лизация), а заканчивается лишь через несколько недель (вторичная минерализация). Пос­кольку подвергаемый минерализации матрикс секретируется остеобластами, эти клетки окружаются им и превращаются в остеоциты, снабжаемые кровью через ряд канальцев. Резорбцию кости осуществляют в основном остеокласты. Это много­ядерные клетки, образующиеся в результате слияния клеток-предшественников, которые в свою очередь дифференцируются из гемопоэтической стволовой клетки, дающей начало мононуклеарным фагоцитам. Резорбция кости происходит в фестончатых пространствах (лакуны Хаушипа), где остеокласты прикрепляются к костному матриксу через кольцо со­кратительных белков (прозрачная зона) и образуют своеобразную гофрированную каем­ку. Там, где каемка формирует складки и контактирует с костью, последняя теряет как ми­неральный компонент, так н матрикс. В мембране гофрированной каемки присутствует

АТФаза протонового насоса, создающая особую кислую среду в ограниченном внекле­точном пространстве, что приводит к солюбилизации минеральной фазы. Остеобласты участвуют в синтезе и секреции основной массы органического матрикса и регулируют его минерализацию. Щелочная фосфатаза кости локализуется в остеобластах. Активное со­единение, которое в конце концов обеспечивает формирование кости, называется кост­ным морфогенетическим белком. Рост и/или синтез матрикса остеобластами стимулируется дополнительными факторами (ряд ростовых факторов костного происхож­дения, соматомедины, трансформирующий фактор роста).

У эмбриона и растущего ребенка кости формируются либо путем реконструкции и за­мещения ранее кальцифицированного хряща (эндохондральное формирование кости), либо без хрящевого матрикса (внутримембранное формирование кости). В новой кости, будь то у эмбриона или ребенка, или в случае заживления переломов у взрослых отношение клеток к матриксу довольно велико. Костная ткань характеризуется присутствием переплетаю­щихся и редко расположенных грубых пучков коллагеновых волокон (гладкая кость). У взрослых образуется более зрелая кость, в которой пучки волокон расположены упоря­дочение параллельными линиями или концентрическими кругами (пластинчатая кость). В длинных костях пластинки уложены концентрически вокруг кровеносных сосудов и об­разуют гаверсовы системы. В длину кость растет в результате пролиферации хрящевых клеток и эндохондральной последовательности в ростовой пластинке. Рост в ширину и утолщение осуществляются вследствие формирования кости на периостальной поверхнос­ти и резорбции поверхности эндоста, причем скорость формирования должна превышать скорость резорбции. У взрослых после закрытия эпифизов рост кости в длину и эндохон­дральное ее формирование прекращаются, если не считать некоторой активности хряще­вых клеток суставных поверхностей. Однако даже у взрослых лиц реконструкция кости (как гаверсовых систем, так и трабекулярной кости) происходит в течение всей жизни, в чем можно убедиться, регистрируя включение радиоизотопов или флюоресценцию тетра­циклинов, фиксирующихся в участках свежей минерализации кости. С помощью количес­твенных гистоморфометрических методов показано, что новообразуемые поверхности глад­кие, характеризуются способностью поглощать тетрациклин и относительно низкой плот­ностью минерального компонента. Формирующиеся поверхности покрыты активными ос­теобластами. Толщина слоя, образующегося из-за относительного отставания минерали­зации нового органического матрикса, в норме не превышает примерно 12 мкм. О скорос­ти формирования кости можно судить по результатам исследования недеминерализованных срезов костных биоптатов от лиц, получавших тетрациклин с некоторым интервалом. На срезах расстояние между флюоресцирующими слоями соответствует новообразован­ной кости. Участки резорбции неровной конфигурации и содержат остеокласты (рис. 335-1). Резорбция предшествует образованию и протекает более интенсивно, но короче по време­ни, чем образование кости. У взрослых лиц в процесс активной резорбции вовлекается примерно 4% поверхности трабекулярной кости (такой как гребень подвздошной кости), а остеоид покрывает 10—15% поверхности этой кости. Кинетические исследования с по­мощью радиоактивного кальция (47Са) показали, что в скелете ежегодно обменивается до 18% общего содержания кальция. Таким образом, кость — это ткань с активным метабо­лизмом, и целостность ее клеток зависит от интактности кровоснабжения. Реконструкция кости каким-то образом связана с постоянными механическими нагрузками на нее. Кость служит также резервуаром минеральных ионов, особенно кальция, необходимых для раз­личных физиологических процессов.

Реакция кости на переломы, инфекции, прекращение кровоснабжения, а также на дру­гие патологические процессы сравнительно ограничена. Мертвая кость резорбируется, а новая формируется, что сопровождается врастанием новых кровеносных сосудов в пора­женную область. При повреждениях, нарушающих целостность ткани, например при пе­реломах с расхождением и смещением концов, остеопрогениторные клетки стромы диффе­ренцируются в клетки с иными функциональными свойствами, чем у остеобластов, и за­живление сопровождается образованием фиброзной ткани и хряща. При правильной фик­сации отломков и малой подвижности в месте перелома заживление происходит преиму­щественно путем формирования новой кости без образования рубцовой ткани. Реконструк­ция этой кости совершается вдоль силовых линий, определяемых механическими нагруз­ками, которые каким-то образом транслируются в биологическую реакцию.

При прогрессирующих процессах, например при опухолях, на поверхности кости, кон­тактирующей с опухолью, возникает резорбция. Изгиб усиливает новообразование кости на вогнутой поверхности с резорбцией на выпуклой, что, очевидно, направлено на форми­рование наиболее прочной механической структуры. Даже при столь разрушительных процессах, как болезнь Педжета, реконструкция кости определяется механическими силами. Таким образом, пластичность кости обусловливается реакцией клеток, взаимодействую­щих друг с другом и с окружающей средой.

 

 

Рис. 335-1. Схематическое изображение реконструирующихся поверхностей трабекуляр­ной кости.

Большая часть костной поверхности у взрослых не подвергается ни новообразованию, ни резорбции. Такие участки обычно гладкие, лишены остеоидного слоя и покрыты либо невидимыми, либо упло­щенными клетками. Поверхности активного новообразования — гладкие и покрыты остеобластами, формирующими остеоидный слой (прозрачный) толщиной не более 12 мкм. Фронт кальцификации про­ходит по местам контакта остеоидного слоя и минерализованной кости (затемнена). Поверхности не­активного костеобразования не покрыты остеобластами и на них присутствует лишь немного упло­щенных клеток. Поверхности активной резорбции — неровные или бахромчатые и покрыты многоя­дерными остеокластами. На поверхностях с неактивной резорбцией последние не видны.

 

 

Механизмы формирования и резорбции кости. Образование кости — это упорядочен­ный процесс, при котором неорганические вещества откладываются в органический мат­рикс. Минеральная фаза состоит из кальция и фосфора, и на скорость ее образования влия­ют концентрации этих ионов в плазме и внеклеточной жидкости. Если концентрация каль­ция и фосфора сходна с таковой в ультрафильтрате плазмы, минерализация и рост крис­таллов гидроксиапатита могут происходить in vitro. Однако концентрация этих ионов в участках минерализации неизвестна, и локальную концентрацию кальция, фосфора и дру­гих ионов каким-то образом регулируют клетки (остеобласты, остеоциты). Коллагены из разных источников катализируют формирование очагов выпадения кальция и фосфора из рас 1 воров этих ионов, и вначале минеральная фаза откладывается в специфических учас­тках ячеек, образованных особо упакованными молекулами коллагена. Организация кол­лагена, вероятно, влияет на количество и характер минеральной фазы кости. Существует по одному гену для каждой из двух 1-цепей и одной 2-цепи, из которых построен колла­ген I типа. Первичная структура коллагена I типа в коже и костной ткани сходна. Однако имеются различия в посттрансляционных модификациях коллагена I типа, таких как гид­роксилирование, гликозилирование, а также в характере, числе и распределении межмоле­кулярных поперечных связей. Кроме того, нормально минерализованный коллаген кости и дентина обладает более крупными ячейками, чем неминерализованные коллагены, на­пример, в сухожилиях. Неколлагеновые органические компоненты, такие как костной ГЛА-белок или остеонектин, также могут принимать участие в формировании минеральной фазы кости. Щелочная фосфатаза—это маркер остеобластов, и ее уровень в клетках коррелиру­ет с их потенциалом минерализации. Хотя у лиц со сниженным уровнем щелочной фосфа­тазы (гипофосфатазия) отмечаются нарушения минерализации, функция этого фермента в процессе минерализации остается не совсем понятной. Для объяснения способности колла­гена неминерализованных тканей катализировать образование очагов неорганической фазы из растворов, сходных по составу с нормальной внеклеточной жидкостью, привлека­ют предположение о регуляции минерализации ингибиторами этого процесса. Неоргани­ческий пирофосфат в концентрациях, ниже необходимых для связывания ионов кальция, оказывается мощным ингибитором минерализации. Поскольку щелочная фосфатаза, при­сутствующая в остеобластах и других клетках, при нейтральном рН способна катализиро­вать гидролиз неорганического пирофосфата, этот фермент мог бы регулировать минера­лизацию, меняя концентрации пирофосфата. Кроме того, на скорость и степень минерали­зации могут влиять и макромолекулярные ингибиторы, такие как агрегаты протеоглика­нов. В подвергающемся кальцификации хряще вне клеток присутствуют связанные с мем­браной пузырьки, содержащие минеральные вещества, и предполагается, что это и есть начальная минеральная фаза.

В кости твердая фаза. фосфата кальция в начале минерализации представлена СаНРО4•2Н2О. По мере минерализации твердая фаза превращается в плохо кристаллизо­ванный гидроксиапатит с относительно низким (около 1,2) молярным отношением каль­ций/фосфор. С возрастом и созреванием степень кристаллизации и отношение кальций/ фосфор увеличиваются. Если в минеральную фазу включаются ионы фтора, то доля амор­фного фосфата кальция снижается, а кристаллизация его увеличивается.

Существует предел концентрации ионов кальция и фосфора во внеклеточной жидкос­ти, ниже которого минерализация не возникает. «Произведение растворимости» для мине­рального вещества кости рассчитать трудно, так как состав минеральной фазы непостоя­нен и природа присутствующих в растворе веществ, определяющих это произведение рас­творимости, неизвестна. Тем не менее при чрезмерной концентрации кальция и фосфора во внеклеточной жидкости минеральная фаза может появиться и там, где в норме ее не бывает.

При резорбции кости ионы кальция и фосфора из твердой фазы переходят во внекле­точную жидкость, а потом уже рассасывается органический матрикс. Как протекают эти процессы, не совсем ясно. Выход минеральных веществ из кости можно было бы объяснить снижением рН, наличием хелирующего агента и функционированием механизма клеточ­ного насоса, сдвигающего равновесие между твердой фазой и раствором. Тот факт, что резорбция кости происходит в участках прилегания к ее поверхности остеокластов, где рН внеклеточной жидкости имеет низкую величину, подтверждает предположение о том, что для солюбилизации минералов кости необходима кислая среда. Хотя остеокласты богаты резистентной к тартрату кислой фосфатазой, конкретная функция этого фермента неизвес­тна. Если при увеличении числа или усилении функции остеобластов активность сыворо­точной щелочной фосфатазы повышается, то для кислой фосфатазы подобные сдвиги от­сутствуют. Матрикс резорбируется под действием протеиназ, высвобождаемых остеоклас­тами. Однако пока не будет удалена минеральная фаза, белки костного матрикса не могут быть разрушены. На скорость резорбции кости влияют такие гормоны, как паратиреоид­ный гормон и 1,25(ОН)2 — витамин D, а также местные факторы, например простагланди­ны, гепарин из тучных клеток и различные цитокины, которые либо повышают актив­ность уже имеющихся остеокластов, либо ускоряют их дифференцировку из гематопоэтических предшественников. Некоторые из этих факторов влияют непосредственно на остео­класты, тогда как прочие действуют опосредованно через другие клетки, такие как остео­бласты или фибробласты стромы. Например, рецепторы паратиреоидного гормона при­сутствуют на остеобластах, но не на остеокластах; следовательно, ускорение резорбции кости под действием паратиреоидного гормона опосредуется остеобластами.

Интерлейкин-1 (монокин, повышающий резорбцию кости in vitro) активирует остеок­ласты также опосредованно, действуя через остеобласты или фибробласты стромы. В-и Т-лимфоциты могут продуцировать и другие аналогичные факторы. Ускоряющий резорб­цию эффект таких лигандов, как трансформирующий фактор роста, в некоторых костях обусловливается стимуляцией синтеза и высвобождения простагландинов. С дру­гой стороны, главный ингибитор костной резорбции кальцитонин действует прямо на ре­цепторы остеокластов. На какие клетки влияют другие ингибиторы резорбции кости, та­кие как гамма-интерферон, пока неизвестно.

 

Метаболизм кальция

 

В организме взрослого человека содержится в среднем около 1—2 кг кальция, из кото­рых более 98% приходится на кости скелета. Кальций минеральной фазы на поверхности кристаллов находится в равновесии с ионами внеклеточной жидкости, но лишь небольшая часть общего кальция (примерно 0,5%) подвергается обмену. Кальций, находящийся во внеклеточной жидкости, необходим для многих функций организма, и его содержание здесь весьма стабильно. У здорового взрослого человека концентрация кальция в плазме колеб­лется в пределах 88—104 мг/л (2,2—2,6 мМ). В плазме он присутствует в виде свободных ионов, в связанном с белками виде и — немного — в виде способных к диффузии комплек­сов. Концентрация свободных ионов кальция влияет на нейромышечную возбудимость и другие функции клеток и находится под строгим гормональным контролем (главным об­разом, как описано ниже, со стороны паратиреоидного гормона). Важным фактором, оп­ределяющим концентрацию ионов кальция, является концентрация белков в сыворотке; главный белок, связывающий кальций, — альбумин. Одна из формул, дающих приблизи­тельное представление о количестве связанного с белками кальция, имеет следующий вид:

% белковосвязанного Са = 8•альбумин (г/л) + 2•глобулпн (г/л) + 3. Другой способ расчета заключается в вычитании 10 мг/л из сывороточной концентрации кальция для каждых

 

 

Рис. 335-2. Гомеостаз кальция.

Схематическое изображение содержания кальция во внеклеточном жидкости (ВКЖ), костях, а также пище и кале. Величины кальциевых потоков за сутки, рассчитанные различными методами, приведены рядом с путями транспорта в кишечнике, почках и скелете. Указаны приблизительные пределы колеба­ний, иллюстрирующие некоторые положения текста. Эффективность всасывания в кишечнике нахо­дится в обратной зависимости от содержания кальция в диете (хроническая адаптация). Это проявля­ется характерными колебаниями всасывающихся и выводимых с калом количеств. Показано, что при приеме 0,5 г всасывание составляет 50% (0,25 г), но при приеме 1.5 г оно снижается до 30% (0,5 г). Количество эндогенного кальция, секретируемого в просвет кишечника и поступающего в кал, посто­янно и составляет 0,1—0,2 г в сутки. Оно не зависит ни от приема, ни от всасывания кальция. Фильтру­емые, неабсорбируемые и экскретируемые почками количества кальция выбраны произвольно, чтобы подчеркнуть тот факт, что при низких скоростях фильтрации кальция (т. е. при низких скоростях клу­бочковой фильтрации) большая его часть реабсорбируется (например, 5,85 из 6 г) и экскреция с мочой составляет 150 мг; при более высоких скоростях фильтрации (при высоком потреблении кальция с пи­щей) реабсорбируется несколько меньшая его часть (например, 9,7 из 10 г) и экскреция с мочой оказы­вается более высокой — 300 мг. В любых условиях реабсорбция кальция в почках превышает 95% фильтруемой нагрузки. Поэтому, несмотря на то что прирост потребления кальция составляет 1,0 г, экскреция с мочой увеличивается только на 150 мг. В условиях кальциевого равновесия скорости вы­свобождения кальция из костей и поглощения его костной тканью равны.

 

 

10 г/л сывороточного альбумина ниже 40 г/л. Таким образом, концентрация ультрафильт­руемого кальция составляет обычно около половины общей концентрации кальция. В боль­шинстве лабораторий определяют только общий кальций, и для оценки концентрации ионов кальция важно знать концентрацию белков. Содержание свободных ионов можно опреде­лить с помощью специфических для кальция электродов.

Концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости сохраняется постоянной в результате взаимодействия процессов непрерывного поступления и выхода кальция из нее. Кальций поступает в плазму вследствие его всасывания в кишечнике и резорбции кости, а покидает внеклеточную жидкость с секретом желудочно-кишечного тракта, мочой, путем отложения в костной ткани и — в небольшом количестве — с потом. Процессы резорбции и формирования кости тесно связаны; ежесуточно кости скелета поглощают и выделяют примерно 0,5 мг кальция (рис. 335-2).

В США средняя диета обеспечивает прием около 0,6—1 г кальция в сутки, главным образом с молочными продуктами. Однако у взрослого человека всасывается меньше по­ловины поступающего с пищей кальция. У детей в периоды быстрого роста, у женщин при беременности и лактации всасывание кальция увеличивается, а с возрастом снижается. При достаточном поступлении в организм витамина D и нормальном его метаболизме из пищи всасывается большее количество кальция (адаптация). Основная часть кальция всасывает­ся в проксимальных отделах тонкого кишечника, в более дистальных сегментах эффектив­ность всасывания снижается. Всасывание обусловлено как процессом активного транспорта, так и процессом ограниченной диффузии; первый из этих процессов имеет большее значе­ние в верхних, а второй — в нижних отделах кишечника. На оба влияют метаболиты вита­мина D. Не все содержащиеся в пище формы кальция всасываются одинаково; имеет зна­чение даже состав соли, в которой присутствует кальций: в виде хлорида он всасывается, очевидно, более эффективно, чем в виде других солей.

Кальций также секретируется в просвет желудочно-кишечного тракта. При внутри­венном введении радиоактивных изотопов кальция они появляются в кале, что позволяет рассчитать количество эндогенного кальция кала (см. рис. 335-2). Дру­гие методы дают завышенные цифры потерь кальция с содержимым кишечника. Секреция кальция в просвет кишечника постоянна и не зависит от его всасывания. При низком со­держании кальция в пище (менее 500 мг в сутки) для поддержания положительного каль­циевого баланса требуется всасывание более 30—40% его. Только в этом случае поглоще­ние в кишечнике будет достаточным, чтобы компенсировать потери через секрецию желу­дочно-кишечным трактом и экскрецию почками.

У взрослых здоровых людей экскреция кальция с мочой при среднем потреблении его колеблется в пределах 100—400 мг в сутки. Когда поступление кальция с пищей менее 200 мг в сутки, экскреция его с мочой, как правило, составляет менее 200 мг в сутки. Однако у большинства здоровых людей широкие колебания потребления кальция с пищей сравни­тельно слабо влияют на его экскрецию с мочой. Это означает, что у лиц, получающих мало кальция с пищей, относительная неэффективность задержки его почками должна была бы обусловливать отрицательный кальциевый баланс, если бы всасывание кальция не дости­гало максимальной эффективности (см. рис. 335-2).

В моче появляется лишь малая часть того количества кальция, которое фильтруется в клубочках (около 6—10 г в сутки), но не исключено, что какие-то не связанные с белками неионные формы кальция (например, цитрат кальция) выводятся значительно быстрее, чем другие. На экскрецию кальция с мочой влияет и экскреция других электролитов. Напри­мер, содержание кальция в моче обычно пропорционально содержанию в ней натрия, дру­гие ионы, такие как сульфат, также увеличивают экскрецию кальция.

Поддержание положительного баланса кальция (см. рис. 335-2) зависит от интенсив­ности его всасывания в кишечнике. Недостаточность паратиреоидного гормона или вита­мина D, заболевания кишечника или резкий дефицит кальция в пище могут предъявлять к кальциевому гомеостазу такие требования, которые не удастся компенсировать задерж­кой кальция почками, что приведет к отрицательному кальциевому балансу. Предотвра­тить снижение содержания кальция во внеклеточной жидкости даже в условиях хроничес­кого отрицательного кальциевого баланса способна усиленная резорбция костей, но толь­ко ценой прогрессирующей остеопении.

Патофизиология. Снижение концентрации свободных ионов кальция приводит к по­вышению нейромышечной возбудимости и появлению синдрома тетании. При полном проявлении этот синдром характеризуется периферическими и периоральными парестези­ями, спазмом кистей и стоп, возбудимостью, судорогами, бронхоспазмом, ларингоспаз­мом, симптомами Хвостека, Труссо и Эрба и удлинением интервала Q—Т на электрокардиограмме. У детей тетания может проявляться раздражительностью и сонливостью. Уро­вень ионов кальция, определяющий возникновение отдельных признаков тетании, у раз­ных людей неодинаков. На проявление тетании влияет и концентрация других компонен­тов внеклеточной жидкости. Например, гипомагниемия и алкалоз снижают порог тета­нии, тогда как гипокалиемия и ацидоз повышают его.

Увеличение уровня общего кальция в сыворотке крови сопровождается повышением и количества ионов кальция, что может проявляться анорексией, тошнотой, рвотой, запо­рами, гипотонией, депрессией, а иногда сонливостью и комой. Длительная гиперкальцие­мия, особенно при нормальном или повышенном уровне фосфата в сыворотке, может при­водить к отложению твердой фазы кальция и фосфата в необычных для него местах, таких как стенки кровеносных сосудов, соединительная ткань вокруг суставов, слизистая обо­лочка желудка, роговица глаз и паренхима почек. Гиперкальциемия и сама по себе, поми­мо патологических кальцнй-фосфатных отложений в просвете почечных канальцев и ин­терстициальной ткани, способна нарушать функцию почек.

 









Дата добавления: 2015-03-17; просмотров: 1064; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ


Поиск по сайту:

При помощи поиска вы сможете найти нужную вам информацию, введите в поисковое поле ключевые слова и изучайте нужную вам информацию.

Поделитесь с друзьями:

Если вам понравился данный ресурс вы можете рассказать о нем друзьям. Сделать это можно через соц. кнопки выше.
helpiks.org - Хелпикс.Орг - 2014-2020 год. Материал сайта представляется для ознакомительного и учебного использования. | Поддержка
Генерация страницы за: 0.011 сек.