Физиологическая роль витамина D

1,25(OH)₂D, продуцируемый почками, а во время беременности и плацентой, — это единственный известный метаболит витамина D, играющий физиологически значимую роль. Возможное значение других метаболитов не установлено. 1,25(OH)₂D в комплексе с витамин D-связывающим белком переносится к кишечнику, клетки которого поглощают свободную форму и транслоцируют ее к специфическому рецепторному белку ядра. Взаи­модействие 1,25(OH)₂D со своим специфическим ядерным рецептором приводит к фосфорилированию рецепторного комплекса, а последующее взаимодействие с хроматином ак­тивирует транскрипцию генов, продукты которых стимулируют транспорт ионов кальция и фосфата из просвета тонкого кишечника в кровь. Считают, что в физиологических условиях действие 1,25(ОН)₂D синергично действию паратгормона па резорбцию кости. Одна­ко влияние физиологических концентраций 1,25(OH)₂D на кость в отсутствие паратирео­идного гормона не установлено. Тем не менее 1,25(OH)₂D в сверхфизиологическнх кон­центрациях способен и независимо от паратиреоидного гормона мобилизовать костные минералы, способствуя дифференцировке моноядерных клеток-предшественников в осте­окласты. Обладает ли 1,25(OH)₂D прямым эффектом на почечную динамику кальция и фосфора, также неизвестно.

Цитоплазматические рецепторы 1,25(ОН)₂D₃ присутствуют в кости, клетках почечных канальцев, а также в тех тканях и клетках, которые не принято относить к классическим органам-мишеням этого гормона, в том числе в коже, молочных железах, гипофизе, око­лощитовидных железах, -клетках островков поджелудочной железы, половых железах, головном мозге, скелетных мышцах, моноцитах крови и активированных В- и Т-лимфо­цитах. Хотя физиологическая роль 1,25(OH)₂D в этих клетках остается неясной, in vitro он ингибирует пролиферацию фибробластов, стимулирует последний этап дифференцировки кератиноцитов человека; индуцирует продукцию интерлейкина-1 моноцитами и их со­зревание в макрофаги и остеокластоподобные клетки, угнетает продукцию имтерлейкина-2 Т-лимфоцитами и стимулирует синтез и секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) клетками гипофиза. Кроме того, рецепторами 1,25(OH),D обладают клеточные линии разнообразных опухолей, включая рак молочной железы и меланомы, а также промиелобласты.

В культуре клеточные линии опухолей, обладающие рецепторами к этому гормону, реагируют на него снижением скорости пролиферации и повышением степени дифферен­цированности. Например, при добавлении 1,25(OH)₂D₃ к злокачественным обладающим рецепторами промиелоцитам человека (HL-60) эти клетки уже через неделю созревают в функционирующие макрофаги. Хотя механизм индукции созревания под действием 1,25(OH)₂D₃ неизвестен, это вещество уменьшает экспрессию онкогена c-myc, что со­гласуется с торможением репликации. Однако этот эффект непродолжителен. Если уда­лить гормон из среды созревающих промиелоцитов HL-60, то клетки возвращаются к своему исходному злокачественному состоянию, а экспрессия онкогена c-myc растор­маживается.

Значение 1,25(OH)₂D в регуляции дифференцировки и процессов иммунного контро­ля неизвестно. У больных с витамин D-зависимым рахитом II типа, которые неспособны реагировать на физиологические концентрации 1,25(OH)₂D₃ (из-за дефицнта или патоло­гии рецепторов этого гормона), явных нарушений клеточного иммунного ответа in vivo не обнаруживается; 1,25(OH)₂D₃ мог бы индуцировать дифференцировку стволовых клеток костного мозга в остеокласты. .

В большинстве случаев концентрацию 1,25(OH)₂D в крови при различных физиологических и патологических состояниях у человека определяют с помощью рецепторного метода конкурентного связывания (табл. 335-2). Содержание витамина D и 25(OH)D в сыворотке крови меняется в зависимости от сезона года и от потребления витамина D. Однако концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке, по-видимому, не зависит ни от сезона, ни от повышения приема витамина D с пищей, ни от воздействия солнечного света; пока поступление витамина D и концентрация 25(OH)D в крови достаточны, метаболические влияния, осуществляющиеся на уровне почечной 25(OH)D-1-гидроксилазы, обеспечи­вают строгую регуляцию уровня 1,25(OH)₂D в крови. Содержание 1,25(OH)₂D в сыво­ротке крови колеблется от 25 до 75 пг/мл, а период его полужизнн в сыворотке — от 3 до 6 ч.

При падении уровня кальция в сыворотке ниже нормы возрастает секреция паратиреоидного гормона, что приводит к усилению продукцию 1,25(OH)₂D. Основной меха­низм физиологической регуляции продукции 1,25(OH)₂D включает, по-видимому, изме-

Таблица 335-2. Концентрации 1,25(OH)₂D. в сыворотке крови при нарушениях обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани

¹ У отдельных больных с доказанной при биопсии остеомаляцией и неопределяемым или низким уровнем 25(OH)D в крови концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке в пределах нор­мы или повышена. У таких больных имеется также вторичный гиперпаратиреоз, и они могут находиться в частично компенсированном состоянии; даже при поступлении с пи­щей или образовании в коже небольших количеств витамина D он эффективно превра­щается в 1,25(OH)₂D. В результате на фоне низких или не поддающихся определению кон­центраций 25(OH)D в крови будут иметь место нормальные или повышенные концентра­ции 1,25(OH)₂D. Однако при крайнем дефиците витамина D концентрация 1,25(OH)₂D в крови низка или не поддается определению. СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

нения уровня кальция в сыворотке, приводящие к реципрокным изменениям секреции па­ратиреоидного гормона, который, действуя, возможно, на концентрацию фосфора в сыво­ротке или тканях, контролирует скорость продукции 1,25(OH)₂D. К другим факторам, по­вышающим продукцию 1,25(OH)₂D у животных, относятся эстрогены, пролактин и гор­мон роста. У человека повышенная потребность в кальции в период роста, при беремен­ности и лактации удовлетворяется путем усиления всасывания кальция в кишечнике вслед­ствие, вероятно, увеличения активности 25(OH)D-1-гидроксилазы. В течение I и II три­местров беременности содержание 1,25(OH)₂D возрастает пропорционально увеличению концентрации витамин D-связывающего белка; уровень свободного 1,25(OH)₂D не меня­ется. В течение же последнего триместра, когда происходит максимальная минерализация костей скелета плода, повышенная потребность в кальции удовлетворяется путем увеличе­ния концентрации свободного 1,25(OH)₂D, который в свою очередь усиливает всасыва­ние кальция в кишечнике.