Гиперкальциемия, связанная со злокачественным ростом

Клинические синдромы и механизмы гиперкальциемии. Гиперкальциемия, обусловлен­ная злокачественной опухолью, встречается часто (до 10—15% случаев при опухолях неко­торого типа, например, раке легкого), нередко оказывается тяжелой и трудно поддающей­ся коррекции и подчас почти неотличима от гиперкальциемии, вызванной первичным ги­перпаратиреозом. Эту гиперкальциемию традиционно относят на счет местной инвазии и деструкции костной ткани клетками опухоли или, реже, на счет выработки такими клетка­ми гуморальных медиаторов гиперкальциемии.

Хотя часто наличие опухоли не вызывает сомнений, иногда гиперкальциемия сопро­вождает и скрытую опухоль. В таких случаях следует стремиться к быстрому установле­нию диагноза и началу специфического лечения, чтобы защитить больного от осложнений имеющейся злокачественной опухоли.

Псевдогиперпаратиреоз. Для обозначения синдрома гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями, особенно легких и почек, при которых метаста­зы в кости минимальны или вообще отсутствуют, используют термин «гуморальная опу­холевая гиперкальциемия». Клиническая картина напоминает таковую при первичном ги­перпаратиреозе (гипофосфатемия, сопровождающаяся гиперкальциемией), но экстирпа­ция или резекция опухоли приводит к исчезновению гиперкальциемии. Вначале предпола­гали, что причиной гиперкальциемии служит эктопическая продукция опухолью ПТГ или сходного с ним соединения, но механизмы заболевания оказались более сложными, чем простая эктопическая продукция ПТГ злокачественной тканью.

Исследования с помощью множества диагностических методик, изучение обмена ми­неральных ионов в сыворотке крови и моче, определение содержания гормонов и оценка экскреции циклического АМФ несколько прояснили вопрос. В большинстве случаев ги­перкальциемии, связанной со злокачественными опухолями, уровень иПТГ не повышен, хотя, по данным большинства лабораторий, его все же удается определить. Если бы меди­атором был ПТГ, эктопически продуцируемый опухолевой тканью, то следовало бы ожи­дать повышения уровня иПТГ, если только опухоль не секретирует измененные формы гормона. С другой стороны, если бы функция околощитовидных желез была нормальной, а причиной гиперкальциемии служили гуморальные факторы, не имеющие отношения к паратиреоидному гормону, то уровень иПТГ в крови был бы настолько низким, что не поддавался определению. Наличие же, хотя и сниженного, но определимого количества иПТГ может означать ложноположительный результат анализа или присутствие в крови измененных форм гормона.

У многих больных с гиперкальциемией и злокачественной опухолью, относимых, как правило, к группе псевдогиперпаратиреоза, экскреция не4)рогенного циклического АМФ с мочой повышена, наблюдаются гипофосфатемия и ускоренный клиренс фосфата с мо­чой, т. е. имеются признаки действия гуморального агента, имитирующего эффект ПТГ. С другой стороны, у тех же больных, по данным многочисленных иммунологических ана­лизов, уровень иПТГ едва определим, почечный клиренс кальция повышен, а не снижен, а содержание 1,25 (OH)₂D снижено или нормально, что указывает на роль гуморальных фак­торов, отличных от ПТГ.

Значение костных метастазов в генезе опухолевой гиперкальциемии подверглось пе­реоценке. Для прогнозирования гиперкальциемии важнее оказался гистологический ха­рактер опухоли, чем степень ее метастазирования в кости. Мелкоклеточный рак (овсяно­клеточный) и аденокарцинома легких, хотя и наиболее часто среди легочных опухолей метастазируют в кости, но редко вызывают гиперкальциемию. Напротив, почти у 10% больных с чешуйчатоклеточным раком легких развивается гиперкальциемия. Гистологи­ческие исследования костей больных с чешуйчатоклеточным или плоскоклеточным ра­ком легких обнаруживают реконструкцию костной ткани (включая изменения активности остеокластов и остеобластов) не только в участках, инвазированных опухолью, но и в от­даленных местах. С другой стороны, при мелкоклеточном (овсяноклеточном) раке, не­смотря на обширные метастазы в кости, обнаруживаются лишь минимальные признаки активации метаболизма костной ткани.

Совокупность данных свидетельствует о том, что гиперкальциемия в данном случае обусловлена не ПТГ, а другими факторами, которые продуцируются опухолями только некоторых типов. Предполагают наличие двух механизмов гиперкальциемии. Некоторые солидные опухоли, сопровождающиеся гиперкальциемией, особенно чешуйчатоклеточ­ные опухоли и опухоли почек, продуцируют клеточные ростовые факторы, которые, по-видимому, усиливают резорбцию кости и опосредуют гиперкальциемию, действуя на всю костную систему системно. Вещества, продуцируемые клетками костного мозга при злокачественных заболеваниях крови, резорбируют кость путем локальной ее деструк­ции и могут представлять собой некоторые из известных лимфокинов и цитокинов или их аналоги.

Классификация опухолевой гиперкальциемии произвольна (табл. 336-2). Множествен­ная миелома и другие злокачественные заболевания крови, затрагивающие костный мозг, вероятно, вызывают деструкцию кости и гиперкальциемию локальными механизмами. Рак молочной железы также обычно вызывает гиперкальциемию путем локальной остеолити­ческой деструкции, вероятно, опосредованной местно секретируемыми продуктами опу­холи, которые отличаются от таковых при множественной миеломе или лимфоме. Нако­нец, псевдогиперпаратиреоз (гуморальное опосредование) может, по-видимому, обуслов­ливаться не одним, а несколькими разными медиаторами (см. табл. 336-2).

Помимо того что злокачественные клетки больных с опухолевой гиперкальциемией вырабатывают множество резорбирующих кость факторов, секретируемые опухолью аген­ты, действующие на костную ткань, вступают друг с другом в сложные отношения синер­гизма и антагонизма. При гуморальной опухолевой гиперкальциемии имеется генерали­зованная активация остеокластов, но отсутствует остеобластная реакция (формирование кости) на усиление резорбции, что говорит о каком-то нарушении нормального сопряже­ния между образованием и резорбцией кости. Кооперативность и антагонизм в действии цитокинов на кость могут включать блокаду интерфероном костной резорбции, вызывае­мой цитокинами, причем обе группы соединений могут продуцироваться одними и теми же опухолевыми клетками. Таким образом, развитие гиперкальциемии при данной опухо­ли может зависеть от взаимодействия нескольких веществ, а не от секреции какого-либо одного из факторов.

Таблица 336-2. Классификация опухолевой гиперкальциемии

I. Злокачественные заболевания крови

А. Множественная миелома, лимфомы:

¹ ФАО лимфокины — локальная деструкция костей

Б. Некоторые лимфомы:

¹ Повышение содержания 1,25(OH):D — системное опосредование

II. Солидные опухоли с локальной деструкцией костей А. Рак молочной железы ¹ Простагландины серии Е

III. Солидные опухоли, гуморально опосредованная резорбция костей

А. Легкие (чешуйчато-клеточный рак) ¹Опухолевые ростовые факторы Б. Почки (трансформирующие факторы В. Мочеполовой тракт роста); факторы, стимулирующие Г. Другие чешуйчато-клеточные опухоли аденилатциклазу (ПТГ-подобные); другие гуморальные агенты,

¹Помечены факторы или гормоны, найденные в опухолях человека, активные в отноше­нии костной резорбции in vitro и предположительно играющие этиологическую роль при опухолевой гиперкальциемии.

При клинических анализах или определениях in vitro выявили ряд соединений, могу­щих играть патогенетическую роль, — несколько различных гормонов, их аналоги, специ­фические цитокины и/или факторы роста. При некоторых лимфомах повышен уровень 1,25(OH)₂D в крови. Неясно, обусловлено ли это стимуляцией почечной 1-гидроксилазы или непосредственной эктопической продукцией данного метаболита витамина D лимфо­цитами. Основное внимание среди этиологических механизмов гиперкальциемии при зло­качественных заболеваниях крови привлекает продукция резорбирующих кость факторов активированными нормальными лимфоцитами и клетками миеломы и лимфомы. Этот фактор (или факторы), называемый фактором активации остеоцитов (ФАО), как полага­ют в настоящее время, представляет собой смесь нескольких разных цитокинов, включая интерлейкин-1 и, возможно, лимфотоксин и фактор некроза опухолей (два очень близких цитокина).

Считается, что рак молочной железы вызывает гиперкальциемию в большинстве слу­чаев путем прямой локальной стимуляции остеокластов продуктами, секретируемыми клет­ками метастазирующей опухоли и сопутствующими им воспалительными клетками.

У больных с солидными опухолями гуморально опосредованную гиперкальциемию могут вызывать не один, а несколько факторов. Из экстрактов опухолей человека выделе­ны и частично очищены фракции, стимулирующие продукцию циклического АМФ в ус­ловиях in vitro, вызывающие резорбцию кости in vitro и индуцирующие гиперкальциемию у голых мышей. В других исследованиях в экстрактах опухолей обнаруживалась актив­ность ПТГ при цитохимическом биологическом его определении, причем стимуляция об­разования циклического АМФ и цитохимическая реакция блокировались конкурентным ингибитором ПТГ. С другой стороны, опухолевые экстракты, действующие подобно ПТГ, не реагировали с антисывороткой к этому гормону, а их эффекты не блокировались анти­телами к ПТГ. Поэтому считают, что активным началом является вещество с иной амино­кислотной последовательностью, но действующее через рецептор ПТГ. Неидентичность ПТГ, вероятно, объясняет различия в биологических эффектах опухолевого вещества (ве­ществ) и самого ПТГ.

Другое направление исследований подчеркивает значение клеточных ростовых фак­торов в генезе опухолевой гиперкальциемии. Производимые опухолью ростовые факто­ры, играющие, как полагают, главную роль в поддержании трансформации и роста опу­холевых клеток за счет аутокринного регуляторного действия, оказываются в то же время in vitro мощными резорбирующими кость агентами. Среди прочих эффектов они стимули­руют продукцию простагландинов типа ПГЕ,. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и опу­холевый фактор роста вызывают резорбцию кости in vitro, действуя через один и тот же рецептор, и в некоторых системах резорбция кости опухолевыми экстрактами блокирова­лась антителами к рецептору ЭФР. Тромбоцитарный фактор роста (ТФР), который часто продуцируется опухолями, также стимулирует резорбцию кости in vitro. Для уточнения роли ростовых факторов, цитокинов и ПТГ-подобных соединений в генезе опухолевой ги­перкальциемии необходимы дальнейшие исследования.

Вопросы диагностики и лечение. Диагностика опухолевой гиперкальциемии, как пра­вило, не вызывает трудностей, так как симптомы самой опухоли к моменту проявления гиперкальциемии выражены уже достаточно отчетливо. Действительно, гиперкальциемия может быть обнаружена случайно при очередном обследовании больного с уже известной злокачественной опухолью. У больных с такими опухолями и гиперкальциемией однов­ременно могут иметь место и аденомы околощитовидных желез. По некоторым данным, их частота достигает 10%. Лабораторные анализы приобретают особое значение при подозре­нии на скрытый рак. При опухолевой гиперкальциемии уровень иПТГ не всегда неопреде­лим, как следовало бы ожидать, если бы гиперкальциемия опосредовалась каким-то иным соединением (гиперкальциемия подавляет активность нормальных околощитовидных же­лез), но все же оказывается более низким, чем у больных с первичным гиперпаратиреозом.

Гиперкальциемия редко сопровождает совершенно не проявляющуюся злокачествен­ную опухоль. Подозрение на то, что именно последняя служит причиной гиперкальцие­мии, возникает в клинике тогда, когда у больных снижается масса тела, появляется утом­ляемость, мышечная слабость, необъяснимая кожная сыпь, признаки паранеопластичес­ких синдромов или симптомов, специфичные для определения опухоли. Опухоли так на­зываемого чешуйчато-клеточного типа чаще всего сопровождаются гиперкальциемией, причем наиболее часто поражаемыми органами являются легкие, почки и мочеполовой тракт. Рентгеновское исследование может быть нацелено именно на эти органы. Обнару­жению остеолитических метастазов способствует сканирование скелета с использованием меченного технецием дифосфоната. Чувствительность этого метода высока, но он недо­статочно специфичен, и, чтобы убедиться в том, что участки повышенного поглощения обусловлены именно остеолитическими метастазами, данные сканирования должны быть подтверждены обычной рентгенографией. У больных с анемией или изменениями в маз­ках периферической крови установлению диагноза способствует биопсия костного мозга.

Лечение при опухолевой гиперкальциемии необходимо планировать с учетом анам­неза и предполагаемого течения болезни у каждого отдельного больного. Основной целью является воздействие на опухоль, и уменьшение ее массы имеет обычно ключевое значение для коррекции гиперкальциемии. Если у больного развивается тяжелая гиперкальциемия, но сохраняются хорошие шансы на эффективное лечение самой опухоли, коррекция гипер­кальциемии должна проводиться достаточно энергично. С другой стороны, если гипер­кальциемия сопровождает запущенную опухоль, не поддающуюся лечению, меры против гиперкальциемии могут и не быть столь активными, поскольку она оказывает легкий седа­тивный эффект. Для лечения гиперкальциемии у онкологических больных применимы стан­дартные методы.