Гематологические и иммунологические нарушения 4 страница

Основное действие стероиды оказывают на моноцито-макрофагальную сис­тему, предотвращая высвобожение IL1. Хотя в результате применения больших доз кортикостероидов развивается лимфопения, это обусловлено в первую оче­редь депонированием рециркулирующих в крови лимфоцитов в лимфоидной ткани.

Если у больных, получающих поддерживающие дозы азатиоприна, развивают­ся желтуха или нефрит, то в качестве заменителя можно использовать циклофосфамид. Он, по-видимому, столь же эффективен, как и азатиоприн, в отношении сохранения почечного трансплантата и несколько более эффективен в отношении сохранения печеночного трансплантата. Если доза недостаточно тщательно подобрана, могут развиться лейкопения, облысение, цистит, фиброз яичников и аспермия. Лицам, которые завещали свои почки для использования их в качестве материала для трансплантации после их смерти, вводили массив­ные дозы циклофосфамида и метилпреднизолона с целью снижения антигенности аллотрансплантата путем уничтожения «информационных лейкоцитов». Результа­ты такой методики неясны.

Циклоспорин А представляет собой грибковый пептид, обладающий сильным иммуносупрессивным действием при экспериментах на животных и в системах in vitro. Он, по-видимому, оказывает основное влияние на ранние этапы активации Т-лимфоцитов-хелперов, тем самым усиливая реакцию Т-клеток-супрессоров. Применение этого препарата при трансплантации почек человеку в общем показало, что он действует хорошо только в сочетании с кортикостероидами. Поскольку циклоспорин блокирует образование IL2 Т-клетками-хелперами (Т4⁺), то ожидают, что его сочетание со стероидами будет создавать двойной блок в последовательности событий: макрофагIL1Т-клеткаIL2. Как уже от­мечалось, клинические результаты использования циклоспорина при проведении нескольких сотен трансплантаций почек были очень впечатляющими. Из всех токсических эффектов циклоспорина (нефротоксичность, гепатотоксичность, гирсутизм, дрожание, гиперплазия десен) только нефротоксичность представляет собой серьезную проблему для ведения больного и рассматривается ниже.

Антилимфоцитарный глобулин (АЛГ). Если сыворотку крови животных сделать иммуннол к лимфоцитам организма-хозяина и ввести ее реци­пиенту, то происходит заметное подавление клеточного иммунитета к тканям трансплантата. Причем это действие значительно более выражено по отношению к клеточному иммунитету, чем к гуморальному. Для этих целей обычно используют глобулиновую фракцию сыворотки крови. Для получения препарата, пригодного к использованию у человека, лимфоциты периферической крови (тимоциты) или лимфоциты, взятые из селезенки или из грудного протока человека, вводят лошадям, кроликам или козам с целью получения антилимфоцитарной сыво­ротки, из которой затем выделяют глобулиновую фракцию. Хотя АЛГ, или АТГ (антитимоцитарный глобулин), несомненно, эффективен для увеличения продол­жительности жизни трансплантата экспериментальных животных, его эффектив­ность при трансплантации тканей человека менее очевидна, поскольку она варьирует в разных исследованиях. Гетероиммунные антитела против определен­ных подклассов Т-лимфоцитов в виде IgG-химерного моноклонального антитела «мышь — человек» могут представлять собой более выверенные подходы к лечению такого вида. Два таких антитела ОКТ3 и анти-T₁₂, направленные против молекул, имеющихся фактически на всех зрелых Т-лимфоцитах, прошли начальные испытания при лечении больных с установленными случаями от­торжения. Реагент ОКТ3, хотя и оказывал сначала некоторое токсическое дей­ствие, в общем был эффективным, в то время как анти-Т₁₂ не оказывал никакого действия. Эти реагенты считаются прототипами таких реагентов, которые в будущем призваны улучшать селективность иммунологических воздействий.

Другие методы. Среди других методов иммуносупрессии тимэктомию и спленэктомию используют редко. Применяли также локальное облучение трансплантированной почки, проводимое два или три раза в дозе 3500 мГр (350 рад). Этот метод снижает риск отторжения трупной почки в ранние сроки после трансплантации по сравнению с больными из контрольной (необлученной) группы. Дробное тотальное облучение лимфоидной ткани (как при лечении больных с лимфогранулёматозом) представляет собой новую интересную разно­видность метода облучения, исследуемую в настоящее время.

Клиническое течение болезни и ведение реципиента. Двустороннюю нефрэктомию, проводимую в некоторый момент времени, предшествующий трансплан­тации, выполняют по каким-либо специфическим соображениям, но не как ру­тинную процедуру. Двумя чаще всего встречающимися показаниями к ее прове­дению являются гипертензия, которую трудно контролировать, или инфекционное заболевание, приводящее к развитию терминальной стадии почечной недостаточ­ности. У больных с удаленными почками значение гематокритного числа значи­тельно снижено, но теперь это не считают недостатком, так как нет необходи­мости избегать проведения переливаний крови в период подготовки к трансплан­тации. Трудности действительно возникают в тех случаях, когда у больных, которым были проведены многочисленные переливания крови, развивается сен­сибилизация и они вынуждены оставаться на диализе. Нефрэктомия сама по себе, по-видимому, не влияет на последующее приживление почечного алло­трансплантата.

За 48 ч до операции больному необходимо провести адекватный гемодиализ. Следует также позаботиться о том, чтобы у него не произошло заметного повышения концентрации калия в сыворотке крови, что могло бы повлечь за собой развитие аритмий сердца во время операции. В послеоперационный период необходимо тщательно контролировать диурез; во многих случаях он может быть довольно значительным, что отражает неспособность ишемизированных почечных канальцев регулировать экскрецию натрия и воды. Массивные потери калия могут приводить к появлению аритмий сердца. У большинства хрони­ческих больных с уремией наблюдается некоторый избыток внеклеточной жид­кости, что вызывает необходимость обеспечить до некоторой степени отрица­тельный баланс жидкости, при условии, конечно, что циркуляционная гемоди­намика остается стабильной. Острый некроз канальцев может вызвать немед­ленное развитие олигурии или же последовать за первоначальным коротким периодом функционирования трансплантата. Развитие острого некроза канальцев у реципиента наиболее вероятно в том случае, если погибший донор при жизни страдал гипотензией или интервал между прекращением кровотока в его организ­ме и изъятием органа (время теплой ишемии) превышал несколько минут. Вос­становление функционирования органа обычно происходит в течение 3 нед, хотя были сообщения и о более продолжительном восстановительном периоде — до 6 нед. Нередко процесс отторжения происходит одновременно с развитием ост­рого некроза канальцев, что затрудняет дифференциальную диагностику. При­менение циклоспорина утяжеляет течение острого некроза канальцев, и у некото­рых больных мочеиспускание невозможно до тех пор, пока их не переведут на ле­чение азатиоприном.

Отторжение трансплантата. Постановка диагноза отторжения в ранние сроки после трансплантации позволяет немедленно начать проведение мероприятий, направленных на сохранение функции почек и предотвращение их необратимого повреждения, обусловленного фиброзом. Клинические признаки от­торжения характеризуются лихорадкой, припухлостью и болезненностью в области трансплантата, а также значительным уменьшением объема мочи. У тех больных, у которых функция почек первоначально была удовлетворительной, олигурия может сопровождаться снижением концентрации натрия в моче и повышением ее осмоляльности. Изменений может не быть в более поздних стадиях отторжения или в тех случаях, когда функция почек нарушается в начале процесса отторжения.

Для подтверждения наличия изменений в сосудах почек и почечном кровотоке целесообразно выполнить артериографию и получить ренограммы с помощью введения радиоактивного йодогиппурата натрия (гиппуран), даже в случае от­сутствия тока мочи. Диагностическое ультразвуковое исследование позволяет ис­ключить вероятность обструкции мочевых путей или подтвердить наличие около­почечных скоплений мочи, крови или лимфы. В тех случаях, когда функция почек первоначально была удовлетворительной, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение клиренса креатинина служат наиболее чувствительным и надежным показателем процесса отторжения.

Циклоспорин может вызвать нарушение функции почек, в некотором роде сходное с тем, которое имеет место во время эпизода отторжения. Факти­чески процесс отторжения в случае использования циклоспорина протекает более вяло, и единственным способом, обеспечивающим постановку точного диагноза, может оказаться биопсийное исследование почек. Не существует однозначных общепризнанных критериев для постановки диагноза цитотоксического действия циклоспорина, хотя некоторые патологи и отмечают такие изменения, как интер­стициальный фиброз и утолщение стенок артерий. В целом же, если при биопсийном исследовании не будут выявлены умеренная и активная реакции клеточного отторжения, то, вероятнее всего, уровень содержания креатинина в сыворотке крови будет соответствующим образом реагировать на уменьшение дозы циклоспорина. Определение уровня содержания циклоспорина в крови может быть целесообразным в том случае, если он будет чрезмерно высоким или низким, но строгой корреляции между этим уровнем и функцией почек не существует. Если при биопсийном исследовании будет выявлено активное отторжение, больного необходимо лечить соответствующим образом.

Трудности, возникающие при ведении больного. Изме­нение характера обычных клинических проявлений инфекционных болезней в результате иммуносупрессивной терапии создает главную трудность при ведении больного в посттрансплантационном периоде. Признаки и симптомы инфекционно­го процесса могут быть замаскированными и искаженными, и обычным его проявлением служит лихорадка, развивающаяся без видимой причины. Лишь че­рез несколько суток или даже недель становится очевидным его вирусное или грибковое происхождение. Невозможно переоценить важность проведения бакте­риологического исследования крови у таких больных, поскольку часто происходит системное инфицирование без явных очаговых изменений, хотя чаще всего отме­чается инфицирование раны при наличии или отсутствии мочевого свища. Осо­бого внимания требует быстро развивающееся инфекционное поражение легких, которое может привести к летальному исходу уже через 5 сут после начала его развития. Когда наличие таких поражений станет очевидным, следует пре­кратить введение иммуносупрессивных препаратов, за исключением поддержи­вающих доз преднизона. Основным токсическим эффектом азатиоприна явля­ется угнетение костного мозга, в то время как циклоспорин такого влия­ния не оказывает. Однако оба этих препарата могут предрасполагать к раз­витию необычных инфекционных заболеваний. В случае инфицирования Pneumocystis carinii (гл. 158) препаратом выбора является триметоприм — сульфа-метоксазол; амфотерицин В эффективен при лечении больных с системными грибковыми заболеваниями. При поражении ротовой части глотки Candida (гл. 147) эффективно местное применение нистатина. Небольшие дозы (сум­марно 300 мг) амфотерицина, применяемые в течение 2 нед, эффективны при лечении рефрактерного кандидоза полости рта. Может также произойти ин­фицирование Aspergillus (гл. 147), Nocardia (гл. 146) и цитомегаловирусом (ЦМВ) (гл. 137). Инфицирование последним особенно распространено у боль­ных с трансплантированной почкой, причем активное инфицирование ЦМВ часто сочетается с эпизодами отторжения. Осложнения, порождаемые кортикостероидной терапией, хорошо известны и включают в себя желудочно-кишечное крово­течение, замедление заживления ран, остеопороз, диабет, образование катаракт и гемморагический панкреатит. Лечение желтухи у больных с трансплантирован­ной почкой должно включать в себя полное прекращение приема азатиоприна или циклоспорина. Удивительно, что полное прекращение лечения азатиоприном часто не приводит к отторжению трансплантированной почки. В некоторых случаях заболевания желтухой азатиоприн можно заменить циклофосфамидом.

Хотя теоретически антитромбоцитарные средства и антикоагулянты должны были бы быть эффективными при попытках предотвратить с их помощью хрони­ческое повреждение сосудов, на практике этого не наблюдалось. Стойкое увели­чение концентраций креатинина в сыворотке крови свыше 25 мг/л у больных, получающих поддерживающие дозы циклоспорина, может служить показателем к переводу больного на лечение азатиоприном, особенно в том случае, если уменьшение дозы циклоспорина провоцирует начало отторжения или токсические реакции. Другим показанием к переводу на лечение азатиоприном было бы выздоровление больного после целого ряда инфекционных заболеваний, раз­вившихся у него во время приема циклоспорина. Наш собственный опыт с такими изменениями вида терапии в период между 4-м и 8-м месяцами после трансплантации дал вполне удовлетворительные результаты. Однако у 30% больных в это время развивались эпизоды отторжения, требовавшие дополни­тельного лечения стероидами. Последующее наблюдение показало, что в боль­шинстве случаев функция почек улучшалась. Из всего сказанного следует, что поскольку нефротоксическое действие циклоспорина возрастает с каждым ми­нувшим годом, то больного целесообразно перевести на лечение азатиоприном.

Несмотря на возможные потенциально тератогенные эффекты иммуносупрес­сивных средств, частота врожденных аномалий развития у детей, родившихся от лиц, перенесших трансплантацию почек (как женщины, так и мужчины), не превышает обычных показателей.

Поражение клубочков. Даже у однояйцевых близнецов, которым не требуется проведения иммуносупрессивной терапии, после трансплантации может развиться поражение клубочков, представляющее собой рецидив гломеру­лонефрита. Поражение клубочков может произойти в 10—15% аллотрансплантатов, даже в тех случаях, когда первоначальное заболевание представляло собой случайную утрату единственной почки. Патогенез поражения клубочков в этом случае связан с процессом хронического отторжения. В других случаях рецидивирующие поражения клубочков сходны с теми, которые развивались у больного в результате его первоначального заболевания. Примерами таких поражений служат рецидив нефротоксического синдрома с «нулевым» заболева­нием в трансплантированных почках у реципиента, у которого первоначальное «нулевое» заболевание развилось в почечную недостаточность с очаговым скле­розом; рецидив классической нефропатии IgA в почечных аллотрансплантатах, а также мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, сопровождающийся болезнью отложений иммунных комплексов. Частота рецидивов последнего из этих осложнений достигает 30—40%. Однако в большинстве случаев рецидив первоначальных поражений почек не представляет угрозы для прогноза состоя­ния больного на ближайшее время, и первичный диагноз гломерулонефрита редко рассматривают в качестве противопоказания к проведению трансплан­тации.

Злокачественные опухоли. Частота развития опухолей у боль­ных, получающих иммуносупрессивную терапию, составляет 5—6% или прибли­зительно в 100 раз выше, чем в обычной популяции у лиц одинаковых возраст­ных групп. Распространенными видами злокачественных опухолей являются рак кожи и губ; карцинома шейки матки, а также лимфосаркома, в частности ретикулосаркома центральной нервной системы и пищеварительного тракта.

Другие осложнения. Гиперкальциемия, возникающая после транс­плантации, как правило, указывает на отсутствие регресса подвергшихся гипер­плазии паращитовидных желез. Асептический некроз головки бедренной кости, вероятно, обусловлен существовавшим ранее гиперпаратиреозом. В результате совершенствования контролирования метаболизма кальция и фосфора во время проведения хронического диализа частота развития осложнений, связанных с функцией паращитовидных желез, резко снизилась.

Как среди находящихся на хроническом диализе больных, так и среди боль­ных с трансплантированной почкой отмечается более высокий показатель леталь­ности от инфаркта миокарда и инсульта, чем в общей популяции, и это особенно справедливо в отношении больных диабетом. Нельзя недооценивать также роль гипертензии и гипертриглицеридемии. Пониженные значения концентрации липопротеина холестерина высокой плотности (ЛВП), отмечаемые у больных, нахо­дящихся на диализе, могут сохраняться у них и после трансплантации.