Гематологические и иммунологические нарушения 3 страница

Трансплантация

Трансплантация взятой у человека почки стала оправданной процедурой лечения при хронической почечной недостаточности в ее поздних стадиях. Во всем мире выполнены десятки тысяч подобных операций, а в некоторых медицинских центрах ежегодно проводят от 50 до более 100 таких операций. При использова­нии в качестве иммуносупрессивных средств азатиоприна (имурана) и преднизона, результаты трансплантации почки, взятой у соответственно подобранного донора-родственника, более обнадеживающие, чем при трансплантации трупной почки, и успех соответственно составляет 75—90% по сравнению с 50—60% слу­чаев приживления трансплантата. В тех случаях, когда в схему лечения дополни­тельно вводили антилимфоцитарные глобулины (АЛГ), результаты транспланта­ции трупной почки приближались к результатам трансплантации почки, взятой у донора-родственника, по меньшей мере в течение первых лет после трансплан­тации.. В самое последнее время применение нового эндекапептида грибкового происхождения циклоспорина позволило значительно улучшить результаты транс­плантации трупной почки и довести выживаемость больных в течение первого года до 80% в тех случаях, когда он используется в сочетании с преднизоном, вместо азатиоприна и АЛГ. При всех видах терапии частота случаев отторжения трансплантата значительно снижается после истечения первого года после трансплантации, хотя иногда может развиться острый необратимый эпизод оттор­жения через много месяцев хорошего функционирования трансплантированной почки. Вероятность этого возрастает, если больной пренебрегает приемом имму­носупрессивных средств. В последние годы клинические результаты транспланта­ции почек, оцениваемые по показателям заболеваемости и летальности больных, значительно улучшились; в ряде медицинских центров летальность снизилась до величины менее 5%. Это отражает все возрастающую тенденцию со стороны трансплантационных бригад уменьшать долю иммуносупрессивных средств с тем, чтобы в случае тяжелой реакции отторжения потерять трансплантированную почку, а не самого больного. Получены явные доказательства благоприятного воздействия на результаты трансплантации процедуры переливаний крови потен­циальным реципиентам в подготовительном периоде. Реципиенты, которым не проводили переливаний крови, подвергаются более высокому риску отторжения их трансплантатов, в то время как многократные переливания крови от случайных доноров или от специально подобранного донора значительно увеличивают шансы больного на успешное приживление трансплантата. Все чаще выполняются пов­торные и даже третьи трансплантации, а их суммарные результаты показывают, что частота случаев ожидаемого приживления трансплантата снижается только на 10—20% по сравнению с первой трансплантацией; иными словами, отторже­ние трансплантата не обязательно предопределяет плохой результат еще одной попытки трансплантации.

Выбор донора. Источниками получения донорских почек служат трупы или добровольцы-доноры, являющиеся кровными родственниками больного. Добро­вольцы-доноры должны быть физически здоровыми и иметь ту же группу крови системы АВО, что и реципиент, так как перекрестная несовместимость по основ­ным изоантигенам группы крови (АВО) наносит ущерб приживаемости транс­плантата. Однако можно трансплантировать почку от донора, обладающего груп­пой крови О (I), реципиенту с группой крови А (II), В (III) или АВ (IV). Доно­рам-добровольцам необходимо выполнить селективную артериографию почек, чтобы убедиться в отсутствии у них добавочных или поврежденных почечных артерий, поскольку наличие сосудистых аномалий затрудняет проведение хирур­гических вмешательств, а время, на протяжении которого трансплантированная почка подвергается ишемическому воздействию, становится недопустимо длитель­ным. При отборе трупной почки для последующей трансплантации необходимо исключить у трупа-донора наличие злокачественных опухолей для того, чтобы избежать передачи заболевания реципиенту.

Разрабатывается базирующаяся на долевом участии заинтересованных орга­низаций координированная в региональном или национальном масштабе система компьютеризованной информации и материально-технического снабжения, обеспе­чивающая доставку трупных почек к соответствующим реципиентам. В настоящее время существует возможность изъять почки из трупа и поддерживать их жизне­способность в течение 48 ч при помощи пульсирующей перфузии охлажденной жидкостью или путем простого промывания и охлаждения. Это обеспечивает не­обходимое время для проведения типирования, проб на перекрестную совмести­мость, транспортировки и решения проблем отбора.

Типирование для определения тканевой совместимости и клиническая имму-ногенетика. В течение долгого времени в качестве идеального критерия для отбо­ра доноров почечных аллотрансплантатов была принята совместимость по HLA-антигенам — главному генному комплексу гистосовместимости (гл. 63). Было по­казано, что в хромосомах млекопитающих всех изученных видов имеется един­ственный участок, который кодирует сильные, или главные, трансплантационные антигены. У человека имеется аналогичный 6-й хромосомный участок, называе­мый HLA. Тем не менее и другие антигены, называемые минорными («второсте­пенными»), могут играть решающую роль, особенно антигены групп крови и эндотелиальный антиген, находящийся в моноцитах периферической крови, но не в лимфоцитах. Данные, указывающие на участок HLA, как на генный участок, кодирующий главные трансплантационные антигены, были получены в результате успешного приживления у реципиентов трансплантатов почек и костного мозга, взятых от доноров-родственников, причем особенно успешные результаты полу­чались у пар донор — реципиент, представляющих собой сингенных сибсов. Тем не менее 10—15% почечных аллотрансплантатов, взятых от сингенных сибсов, часто отторгаются уже в первые недели после трансплантации. Весьма вероятно, хотя и не доказано, что подобные неудачи обусловлены предварительной сенсибили­зацией к антигенам, не имеющим отношения к HLA. Антигены, не имеющие отно­шения к HLA, относительно слабые, и поэтому их можно подавить с помощью обычной иммуносупрессивной терапии. Однако если примирование уже произо­шло, то вторичные реакции будут намного более устойчивыми. На самом деле несовместимость по антигенам системы АВН представляет опасность вследствие наличия естественных анти-А и анти-В антител.

Доноры-родственники. На протяжении более двух десятилетий, когда азатиоприн был основным иммунодепрессивным лекарственным средством, полученные у живых доноров-родственников почки лучше всего приживались пос­ле трансплантации. Среди родственников в первом колене общий уровень ожи­даемого успешного приживления трансплантата находился в прямой зависимости от результатов проб на совместимость по гаплотипам 2, 1 или не-HLA, определяе­мой при помощи серологического HLA-типирования и по наличию или отсутствию пролиферативной реакции при проведении реакции смешанной культуры лимфо­цитов (СКЛ-реакции) (гл. 63). У HLA-несовместимых сибсов показатели приживляемости трансплантатов были ненамного выше, чем средние показатели, полу­чаемые при трансплантации трупных почек (50—60% в течение 1 года), в то время как у полуидентичных по антигенам HLA (гаплоидентичный) пар эти пока­затели составляли 70—75%. Было установлено, что результаты СКЛ-реакции среди гаплоидентичных родственников являются показателем реактивности. У пар донор—реципиент, обладающих низким уровнем реактивности, частота прижив­ления трансплантата в течение 1 года составляла 90%, в то время как у пар с высоким уровнем реактивности этот показатель составлял 55% (в том случае, ес­ли не проводились переливания крови от специально подобранного донора для устранения этого недостатка). СКЛ-реакция представляет собой сравнительно неточный метод, но было неоднократно показано, что как в случае почек, взятых от живых доноров-родственников, так и в случае трупных почек, реактивность СКЛ-реакции со специфическим донором дает более точный прогноз приживляемости трансплантата, чем серологическое типирование по HLA-A, -В, -С или DR-антигенам. Результаты применения циклоспорина наносят сильный удар по предположению о том, что почки, взятые от живых доноров-родственников, имеют преимущество перед трупными почками, поскольку в большинстве выполненных в последнее время серий трансплантаций уровень успешного приживления труп­ных почек составил 80% от уровня успешного приживления в течение 1 года, ранее достигавшегося только при трансплантации почек, полученных от гаплоидентичных родственников. В настоящее время выбор типа донорской почки дол­жен базироваться на таких факторах, как доступность органов и время ожида­ния находящегося на диализе больного, а не на ранее существовавшем пред­ставлении о частоте успешного приживления трансплантатов. Необходимо под­черкнуть, что различия в показателях долгосрочной приживляемости трансплан­татов с учетом различных типов доноров и схем лечения еще предстоит уточнять. В случае применения азатиоприна период полужизни функционирующего транс­плантата после первого года составляет 34 года при пересадке почек от HLA-идентичных доноров, 11 лет и 6 мес — при пересадке почек от гаплоидентичных доноров и 7 лет при пересадке трупных почек. Вопрос о том, может ли длитель­ное применение циклоспорина, даже исходя из предположения, что не возникнет проблемы с его кумулятивным нефротоксическим действием, обеспечить более высокие показатели приживляемости трансплантата, в настоящее время остается открытым.

Трупные почки. При проведении первых трансплантаций с использо­ванием циклоспорина суммарная частота успешного приживления трупных почек в течение 1 года составила 80%. Было чрезвычайно трудно оценить роль сов­местимости по HLA-антигенам при пересадке трупных почек из-за значительной вариабельности результатов, получаемых в разных медицинских центрах. Так называемая совместимость типа «полный дом» по двум HLA-A и двум HLA-B-антигенам между двумя не состоящими в родстве лицами не обеспечивает сов­местимости по другим локусам, соседствующим с HLA-A и HLA-B, в отличие от родственников в первом колене, у которых антигены HLA-A и HLA-B являются превосходными маркерами других сцепленных локусов. Степень улучшения при­живляемости трупной почки при совместимости по двум А- и двум В-антигенам составляет приблизительно 10%, и, вероятнее всего, такое улучшение обуслов­лено тем, что некоторые из этих совместимостей будут включать в себя и совме­стимость по HLA-D-антигенам вследствие неслучайности связи сцепленных алле­лей (неслучайное распределение аллелей) в данной популяции (гл. 63). Чем больше расовая гомогенность популяции, тем больше шансов, что любой отдель­ный маркер будет находиться в неслучайной связи с другим маркером.

Быстро получить результаты СКЛ-реакции (например, в течение 24 ч) невоз­можно; поэтому используют серологические методы, позволяющие определить приблизительную степень совместимости. Из числа молекул HLA II класса—DP, DQ и DR — последний вид антигенов играет основную роль в СКЛ-реакции; действи­тельно. совместимость по DR обеспечивает наилучшую приживляемость трупных почек.

Суммарные данные по более чем 5000 трансплантаций трупных почек, проведенных во всем мире, показывают, что показатели приживляемости транс­плантата повышаются на 20% в случае совместимости по двум антигенам DR по сравнению с теми случаями, когда по обоим этим антигенам наблюдается несов­местимость. Кроме того, если имеется также совместимость и по HLA-B-антигенам, показатели приживляемости трансплантатов еще более возрастают. Вероятность получения совместимости по DR-антигенам зависит от готовности и желания трансплантационных центров оценивать органы по этим критериям. При проведе­нии некоторых программ трансплантации была достигнута совместимость по DR-антигенам в 20% случаев. Данные о влиянии циклоспорина на значение совме­стимости по HLA-B и HLA-DR-антигенам показывают его аддитивную роль. По­скольку улучшению результатов трансплантации способствуют .многие факторы (лечение, определение совместимости, переливания крови), становится все труд­нее различить, какие именно факторы оказывают дополнительное влияние. Одна­ко еще никем не было заявлено о достижении превышающего 90% показателя успешного приживления трансплантата при, пересадке трупных почек.

Предсенсибилизация. Положительный результат пробы на пере­крестную совместимость между сывороткой крови реципиента и Т-лимфоцитами донора, относящимися к антигенам HLA-класса I, служит прогностическим при­знаком острой сосудистой реакции, называемой гиперострым отторжением. Еще несколько лет назад полагали, что больные, у которых вырабатываются та­кие антитела против суррогатной панели нормальных лимфоцитов, подвержены высокому риску ускоренного, если не гиперострого отторжения, даже если проба на перекрестную совместимость с донором была отрицательной. Чтобы опровер­гнуть это, потребовалась большая работа по исследованию биохимических пока­зателей у больных, находящихся на диализе, в ходе которых определяли не толь­ко наличие или отсутствие антител, но и HLA-антигены, против которых направ­лены эти антитела. Больным, у которых вырабатываются aнти-HLA-антитела, мо­жно с большой уверенностью в успехе трансплантировать почку, если тщательно провести пробу на перекрестную совместимость. У больных, длительное время находящихся на гемодиализе, часто наблюдаются колебания титра антител и их уровень иногда, но не всегда, временно связан с переливаниями крови. При полу­чении предназначенной для пересадки трупной почки выполняют работы на пере­крестную совместимость с несколькими высокореактивными сыворотками, прини­мая во внимание ранее отмечавшуюся специфичность антител. Недавно было ус­тановлено, что обнаруженные ранее реакции анти-HLA-антител необязательно развиваются вновь через несколько месяцев, когда несовместимый антиген попа­дает в организм больного при переливании продуктов крови. Действительно, по-видимому, можно игнорировать положительные результаты пробы на перекрест­ную совместимость с сывороткой, хранившейся в течение нескольких месяцев, если результаты пробы со свежей сывороткой будут отрицательными. Потеря па­мяти о HLA у больных, находящихся на хроническом диализе, может быть результатом развития у них специфической иммунологической толерантности, обусловленной подавлением активации клеток, или результатом антиидиотипического иммунитета. Предсенсибилизация антителами, представленными на В-лимфоцитах, но не на Т-лимфоцитах, не служит противопоказанием к проведению трансплантации. Некоторые из этих антител являются aнти-DR-антителами, в то время как другие представляют собой нe-HLA-антитела IgM, активные на холоде и при комнатной температуре, но, по-видимому, не оказывающие влияния на приживление трансплантата.

Эндотелиально-моноцитарная система. В некоторых слу­чаях неожиданного ускоренного отторжения были обнаружены антитела, реаги­рующие на эндотелий почек и моноциты крови; их выявляли как в циркулирую­щей крови, так и в жидкостях, полученных из отторгнутых трансплантатов. Прак­тическое осуществление типирования и проведения проб на перекрестную совме­стимость с этой He-HLA-антигенной системой затруднительно. По-видимому, осо­бенно большая опасность отторжения существует при повторной трансплантации после быстрого отторжения первого трансплантата.

Суммарный обзор трансплантационной иммуногенетики. В дополнение к антигенам АВН(О) группа крови в настоящее время из­вестно, что важными антигенами гистосовместимости являются антигены HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR и эндотелиально-моноцитарная антигенная система (табл. 221-2). Самые последние данные позволяют предположить, что основная иммуногенность связана с DR-антигенами, в то время как антигены А, В, С и эндотелиально-моноцитарные антигены служат основными целями для эффектора IgG, а в случае А-, В- и С-антигенов по меньшей мере для Т-лимфоцитов-киллеров. Поэтому в настоящее время основное внимание уделяется пробам на перекрест­ную совместимость антигенов А, В, С и типированию DR-антигенов.

Переливания крови. В тот период, когда полагали, что индуциро­ванная переливанием крови сенсибилизация к случайной панели лимфоцитов является прогностическим признаком высокой частоты отторжения транспланта­та, в ряде трансплантационных отделений была взята на вооружение концепция отказа от переливаний крови как можно большему числу находящихся на диализе больных. Было решено, что клиническая потребность в переливаниях крови боль­ным не столь велика, как считали прежде, и что особенно это справедливо в отношении больных с неудаленными почками; дополнительными соображениями в пользу такого подхода служило и стремление предотвратить возможное зараже­ние больного гепатитом. Суммарный опыт лечения больных без проведения пере­ливаний крови оказался драматичным, что было подтверждено неоднократно впо­следствии: у таких больных был самый высокий риск отторжения трансплан­тата. По-прежнему предметом обсуждения все еще остается число переливаний, необходимое для оптимального приживления трансплантата; большой объем собранных данных указывает на то, что оптимальным является пять или более переливаний, хотя в некоторых исследованиях утверждают, что вполне эффек­тивными оказываются одно—два переливания, проведенные заранее или во время трансплантации. Опубликованные в настоящее время данные не содержат сведе­ний о том, переливалась свежая или замороженная кровь или отмытые клетки крови, а также не указывают, какие именно конкретные методы хранения крови применялись. В этой области, как и во многих других разделах клинической трансплантологии, еще не хватает необходимого количества данных. Тем не менее большое число наблюдений, включенных в проспективные исследования, уже представило собой внушительное суммарное свидетельство о том, что отказ от про­ведения переливаний крови снижает частоту успешного приживления трансплан­тата на 20—30%.

Таблица 221-2. Гистосовместимость при трансплантации почек

Относительная важность типирования и перекрестной совместимости для серологически определяемых антигенов

Механизмы воздействия переливаний крови неизвестны, но они могут вклю­чать в себя избирательный процесс выявления лиц, реагирующих на определен­ные HLA-антигены, с другой стороны, переливания крови могут вызывать развитие состояний подавления специфических иммунных реакций. Оценка сочетанного влияния переливаний крови и DR-типирования показывает, что они не оказывают аддитивного действия. Если имеется хорошая совместимость по HLA-DR-антигенам, то необязательно проводить предварительное примирование для индуцирования пониженной реактивности. С другой стороны, если больному многократно проводили переливание крови, то перекрестное типирование HLA-DR не прине­сет дополнительных преимуществ. Переливания крови оказывают благоприятное действие и при использовании гаплоидентичных трансплантатов от живых доно­ров. В частности, использование крови от предполагаемого донора для трех переливаний перед трансплантацией приводит к наилучшему приживлению транс­плантата у тех 70% реципиентов, у которых не развивается сенсибилизации к HLA-антигенам. Отчасти действие переливаний крови состоит в выявлении лиц, не реагирующих образованием антител; кроме того, возможно, что переливания индуцируют специфическую супрессию иммунитета. Предварительные данные о переливании крови от специфического донора показывают, что частота успеш­ного приживления трансплантата в течение 1 года превышает 90%, т. е. нахо­дится в диапазоне тех результатов, которые получают в случае HLA-идентичных трансплантатов. Опять-таки, применение циклоспорина может изменить отноше­ние к использованию переливаний крови, но в настоящее время определенные результаты еще отсутствуют.

Иммунология отторжения. Знания об иммунологии трансплантации тканей получены главным образом в экспериментах на животных. Однако уже накоп­лено достаточно данных, относящихся к человеку (особенно при трансплан­тации почек), указывающих на то, что иммунные процессы сходны, но не иден­тичны у животных разных видов. Иммунные механизмы трансплантации не отличаются качественно от механизмов, выявленных в других областях иммуно­логии (гл. 62). Существуют доказательства того, что раннее отторжение транс­плантата связано с действием Т-лимфоцитов, направленным непосредственно и специфически против антигенов донора. Это могут быть цитотоксические клетки (Т8 или Т4) или клетки, опосредующие действие ДТН (Т4); однако в ранних стадиях процесса отторжения в инфильтрате присутствует значительное число В-лимфоцитов, ноль-лимфоцитов, естественных клеток-киллеров (ЕК) и макрофагов; присутствуют также и клетки, способные опосредовать антителозависимую клеточно-опосредуемую цитотоксичность (АЗКЦ) (рис. 221-3). Многие из В-лимфоцитов продуцируют иммуноглобулины. Спектры клеточного и гумо­рального ответов и повреждения трансплантата довольно вариабельны и зависят от специфических генетических различий между донором и реципиентом и от степени предсенсибилизации. Чем больше степень предсенсибилизации, тем более вероятно, что будут обнаружены опосредуемые через антитела поражения сосу­дов. Любой из процессов, показанных на рис. 221-3, возможен, но относи­тельный вклад этих процессов различен в каждом конкретном случае. Даль­нейшее аналитическое рассмотрение гетерогенности реакции на аллотрансплантат человека с использованием более совершенных методик выявления подклассов лимфоцитов повысит ценность результатов биопсийного исследования транс­плантата как ориентира для лечения и прогнозирования. Контролирование под­классов лимфоцитов в периферической крови с помощью моноклональных антител (гл. 62) для функционального связывания поверхности таких молекул, как Т4 (Т-клетки-хелперы) и Т8 (Т-клетки-супрессоры), в некоторых обзорах связывали со степенью активности отторжения, но в действительности величина соотно­шения Т4/Т8 не всегда имеет клиническое значение. Часть этой проблемы, воз­можно, заложена в том факте, что эти подклассы лимфоцитов не так однозначно связаны с их функцией, как предполагалось ранее. И наконец, как было показано, цитокинные медиаторы клеточного иммунного ответа (IL1, IL2, IL3, IFN) играют важную роль в контроле и выраженности аллоиммунной реакции отторжения. Например, продуцирование Т-клетками IFN вызывает увеличение экспрессии HLA-антигенов на эндотелиальных клетках. В нормальной иммунобиологии этот процесс может состоять в том, чтобы способствовать более эффективному проявлению инородного антитела, в то время как при трансплан­тации он увеличивает иммуногенность васкуляризованного трансплантата.

Отторжение трансплантированных почек через 2 или даже 3 года нормаль­ного функционирования обусловлено одной из форм «хронического отторжения». В таких почках развивается нефросклероз с пролиферацией внутренней обо­лочки почечных сосудов, фиброзом, заметным уменьшением просвета сосудов (рис. 221-4). В результате этих изменений возможны ишемия почек, гипер­тензия, распространенная атрофия канальцев, интерстициальный фиброз и атро­фия клубочков, приводящие в конечном итоге к развитию почечной недоста­точности.

Иммуносупрессивное лечение. В случае, если между донором и реципиентом существуют различия в гистосовместимости, необходимо модифицировать или по­давить иммунный ответ для того, чтобы дать возможность реципиенту принять трансплантат. Иммуносупрессивная терапия в общем подавляет все иммунные реакции, включая реакции на бактерии, грибы и даже на злокачественные опухоли. В 50-е годы, когда только начинали проводить клиническую транс­плантацию почек, применяли тотальное облучение больного в сублетальных до­зах. В настоящее время достичь подавления иммунного ответа можно с меньшим риском при помощи лекарственных средств. Лекарственные средства и методика, применяемая для подавления иммунного ответа у человека, рассматриваются в последующих параграфах.

Лекарственные средства. Азатиоприн (имуран), пред­ставляющий собой аналог меркаптопурина, является основой проведения иммуносупрессивной терапии у человека. Этот препарат может угнетать синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), рибонуклеиновой кислоты (РНК) или синтез их обеих. Поскольку деление клеток и их пролиферация являются необходимой частью иммунного ответа на антигенную стимуляцию, супрессивное дей­ствие азатиоприна может быть опосредовано через угнетение митоза иммунокомпетентных лимфоидных клеток, нарушая синтез ДНК. С другой стороны, иммуносупрессия может быть вызвана блокированием синтеза РНК (возможно, информационной РНК), вызывающим угнетение процессирования антигенов до стимуляции ими лимфоцитов. Метаболиты азатиоприна блокируют образование розеток Т-клетками с эритроцитами овец. Этот последний феномен вызывается рецепторами на молекуле Т11, которая является частью системы, активирующей Т-клетки. Однако воздействие этого лекарственного средства в отношении подав­ления вторичного иммунного ответа весьма невелико. Лечение азатиоприном обычно начинают за 2 дня до трансплантации у реципиента, получающего почку от живого донора, и в день трансплантации в случае трансплантации трупной почки с дозы 4 мг/кг в сутки. Позднее эту дозу снижают до 1,5— 3 мг/кг в сутки и назначают прием препарата на весь период функциониро­вания трансплантата. Поскольку азатиоприн быстро метаболизируется в печени, нет необходимости изменять его дозировку в прямой зависимости от функции почек, даже если задержка в организме метаболитов азатиоприна вызовет разви­тие почечной недостаточности. Некоторые больные обладают необычайно высокой чувствительностью к этому лекарственному средству, особенно при нарушенной функции почек, и уменьшение дозы для них необходимо из-за развития лейко­пении или, иногда, тромбоцитопении. Введение избыточных количеств азатиопри­на может вызвать желтуху, анемию и алопеции. При необходимости сочетанного введения азатиоприна и аллопуринола дозу первого следует резко снизить, поскольку угнетение ксантиноксидазы замедляет деградацию азатиоприна. Однако лучше всего избегать сочетания этих лекарственных средств.

Рис. 221-3. Общая схема развития эффекторных механизмов при отторжении трансплантата.

Стволовые клетки костного мозга дифференцируются под влиянием вилочковой железы в зрелые тимус-производные Т-лимфоциты или, под влиянием эквивалента фабрициевой сумки (у птиц), в зрелые производные костного мозга В-лимфоциты. Контакт с антигеном (А) приводит к взаимодействию Т- и В-клеток, в него часто вовлекаются и макрофаги. После завершения митоза сенсибилизированные В-клетки трансформиру­ются в антителопродуцирующие (плазматические) клетки, представленные на данном ри­сунке как IgM и IgQ. В циркулирующей крови иммуноглобулины могут образовывать иммунные комплексы с антигеном, способные активировать систему комплемента или реагировать непосредственно с антигенами на поверхности кровеносных сосудов. Выра­ботка вторичных медиаторов, включая продукты активации комплемента, приводит (как показано на рисунке) к повреждению сосудов. Сенсибилизированные Т-лимфоциты являются основными эффекторными клетками клеточного иммунитета (КИ) и могут реагировать непосредственно с антигенами в трансплантате, оказывая цитотоксическое действие. Кроме того, Т-клетки высвобождают такие факторы, как фактор торможения миграции макрофагов (ФТММ), которые могут увеличивать скорость мононуклеарной клеточной инфильтрации. Этот процесс аналогичен реакции гиперчувствительности за­медленного типа (ГЗТ). Показано также, что путем фиксации IgG на клетках-мишенях могут быть активированы несенсибилизированные не-Т-клетки (К-клетки), в результате чего проявится их цитотоксическое действие, после чего происходит взаимодействие IgG (его Fc-фрагмента) с рецептором на К-клетке. И наконец, вслед за повреждением эндотелия развиваются агрегация тромбоцитов и тромбоз. Повреждение эндотелия мо­жет быть индуцировано любым из перечисленных механизмов.

Рис. 221-4. Биоптат из аллотрансплантата трупной поч­ки; на рисунке показано раз­витие облитерирующего эндартериита.

Исчезновение средней оболочки связано с разрастанием вну­тренней оболочки. В эластиче­ской соединительной ткани на­блюдается растворение эласти­ческой оболочки. Видны служа­щие признаком развития арте­риита с последующим тромбо­зом типичные области разрывов в средней и эластической обо­лочках. Разрастание внутренней оболочки, вероятно, соответ­ствует организации тромба, об­разовавшегося вследствие арте­риита. Из: G. J. Dammin, J. P. Merrill, Structural Basis for Renal Disease, E. L. Becker (ed). New York, Hoeber-Harper, 1968.

Глюкокортикоиды — важное дополнительное средство при проведе­нии иммуносупрессивной терапии. Из всех используемых препаратов преднизон оказывает такое воздействие, которое легче всего оценить, и при его использова­нии в больших дозах он, бесспорно, является самым эффективным лекарственным средством для приостановки процесса отторжения. Обычно 30—40 мг преднизона вводят непосредственно перед или во время трансплантации, а затем эту дозу постепенно снижают. Хорошо известные побочные эффекты глюкокортико идов, в частности замедление заживления ран и развитие предрасположен­ности к инфекционным болезням, делают желательным снижение дозы как можно быстрее в раннем послеоперационном периоде. Обычно 1—2 г метилпреднизолона вводят внутривенно сразу после того, как будет диагностировано начало отторжения, и продолжают вводить ежесуточно в течение 3 сут. Если препарат эффективен, то результаты его действия обычно проявляются в течение 48— 96 ч. Такое «импульсное» дозирование препарата менее эффективно при медленно текущих процессах отторжения, которые могут не проявляться в течение 2 или 3 лет после трансплантации. Большинство из тех больных, у которых функция почек .стабильна через 6 мес или 1 год после трансплантации, не нуждаются в введении больших доз преднизона; как правило, им назначают поддерживаю­щие дозы в 15—20 мг/сут. Многие больные лучше переносят введение сте­роидов через сутки, чем ежесуточные дозы; при этом риск отторжения не увеличивается.