Действие кортикостероидов

В начале изучения физиологии надпочечников было обнаружено, что эта железа необходима для жизни благодаря действию гормонов коры надпочечников, а не продолговатого мозга. К числу последствий потери гормонов коры надпочечников относятся истощение запасов ионов натрия в организме, уменьшение объема циркулирующей крови, артериальная гипотензия, повышение уровня калия в плазме крови, мышечная слабость, снижение сократительной способности сердца и истощение запасов гликогена в печени и мышцах, а также общее снижение способности реагировать на физические нагрузки.

Именно с этого момента стало ясно, что речь идет о двух типах активности кортикостероидов. В таблице 4 показана относительная глюкокортикоидная и минералокортикоидная активность in vivo некоторых распространенных стероидов, и можно видеть, что на практике лишь немногие кортикостероиды обладают полностью специфическим действием.

Таблица 4. Относительная глюкокортикоидная и минералокортикоидная активность кортикостероидов

Таким образом, кортизол, который обычно проявляет примерно 1/1000-ю минералокортикоидную активность по сравнению с альдостероном in vivo, может оказывать заметное влияние на электролитный обмен при повышении уровня в плазме крови, как при синдроме Кушинга.

Хотя гормоны были впервые классифицированы на основе их физиологического действия, они также могут быть дифференцированы на основе их сродства к связыванию с тканевыми рецепторами. Существует два основных типа рецепторов: тип I, первоначально обнаруженный в почках, считался минералокортикоидным рецептором, а более широко распространенный рецептор типа II, как считалось, отвечал за действие глюкокортикоидов.

Совсем недавно, после клонирования и определения характеристик рецепторов, было неожиданно обнаружено, что рекомбинантный минералокортикоидный рецептор (тип I) не проявляет ожидаемой стероидной специфичности in vitro, поскольку он связывает альдостерон и кортизол с одинаковым сродством. Поскольку уровни глюкокортикоидов в плазме крови могут быть в 1000 раз выше, чем уровни альдостерона, возникает проблема того, как можно добиться специфического минералокортикоидного эффекта у интактного животного.

В настоящее время считается, что наличие 11β-гидроксистероиддегидрогеназы II типа в тканях-мишенях минералокортикоидов объясняет этот парадокс. Фермент преобразует глюкокортикоиды в их 11-кетопроизводные (кортизон и 11-дегидрокортикостерон), которые неэффективно связываются с рецептором.

Таким образом, рецептор защищен, и кортизол и кортикостерон не вызывают задержку натрия на нормальном физиологическом уровне. И наоборот, фермент I типа, который катализирует обратную реакцию, превращая кортизон в кортизол, может повысить локальную доступность кортизола.

Действие минералокортикоидов. Основное действие гормонов, которые связываются с минералокортикоидными рецепторами I типа, заключается в увеличении реабсорбции натрия в почках и других секреторных участках эпителия, тем самым снижая содержание натрия в моче, поте, слюне и так далее. Эффективно происходит обмен ионов натрия на ионы водорода и калия, что приводит к снижению выведения натрия и увеличению калия из организма, а также повышению кислотности мочи.

При длительном лечении минералокортикоидами происходит увеличение объема внеклеточной жидкости, но через несколько дней почки перестают реагировать на воздействие минералокортикоидов на выведение натрия, но не калия, и, таким образом, основным результатом длительного воздействия минералокортикоидов является снижение уровня калия в организме.

Гипертония (высокое кровяное давление) является хорошо известным следствием избыточной секреции кортикостероидов и наблюдается при состояниях с повышенной секрецией альдостерона, таких как синдром Конна, а также при состояниях с повышенной секрецией кортизола, таких как синдром Кушинга.

Механизмы, с помощью которых стероиды повышают кровяное давление, до конца не изучены. Как в пожилом возрасте, так и при хронических заболеваниях также наблюдается диссоциация между циркулирующим кортизолом и ДГЭА, при этом уровень кортизола остается неизменным или снижается, в то время как секреция ДГЭА снижается.

Действие глюкокортикоидов. Эффекты активации глюкокортикоидных рецепторов разнообразны и сложны. Было обнаружено, что рецепторы II типа содержатся почти во всех тканях организма, и эти стероиды влияют на очень большое количество систем и процессов. Они необходимы для поддержания сердечно-сосудистого и метаболического гомеостаза, особенно в условиях физического стресса. Кроме того, они играют важную роль в модуляции воспалительных и иммунных реакций и влияют на функцию центральной нервной системы.

В перинатальном периоде глюкокортикоиды особенно важны для контроля развития и созревания легких, что может создавать особые проблемы у недоношенных детей, которые не получали достаточного количества глюкокортикоидов.

Основными метаболическими эффектами глюкокортикоидов являются стимуляция катаболизма белков и синтеза гликогена в печени. Действие глюкокортикоидов, по сути, противоположно действию инсулина и наиболее заметно при отсутствии питания. Общее ингибирование синтеза белка может быть частично причиной торможения роста, вызванного введением кортикостероидов молодым людям.

В целом, глюкокортикоиды оказывают мощное подавляющее воздействие на иммунную и воспалительную системы, а синтетические глюкокортикоиды широко используются для контроля симптомов многих воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Эти эффекты, по-видимому, обусловлены способностью гормонов и лекарственных препаратов подавлять выработку и действие цитокинов, которые опосредуют ответные реакции. Однако, как это ни парадоксально, недавно было признано, что эндогенные кортикостероиды могут также усиливать некоторые аспекты иммунного ответа.

Кортикостероиды могут свободно проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать комплексное воздействие на поведение. Сообщается, что примерно у 70% пациентов с синдромом Кушинга наблюдается депрессия; напротив, лечение экзогенными глюкокортикоидами обычно сопровождается улучшением психического состояния.

Стресс. Взаимосвязь между повышенной активностью коры надпочечников и стрессами самых разных типов была известна с 1930-х годов, и уровень кортизола в плазме крови часто измеряется как показатель стресса.

Однако механизмы, с помощью которых глюкокортикоиды повышают устойчивость к стрессу, все еще остаются предметом дискуссий. Существует общее мнение о том, что действие глюкокортикоидов на сердечно-сосудистую систему, которые повышают реактивность сосудов и улучшают работу сердца, благотворно влияет на состояние при остром стрессе. Однако в прошлом часто считалось, что подавляющее воздействие глюкокортикоидов на воспалительную и иммунную системы не может быть рационализировано в контексте защиты от стресса.

Совсем недавно было высказано предположение, что глюкокортикоиды, благодаря своей способности подавлять реакцию на инфекцию и травму, могут защищать от чрезмерной реакции этих систем и риска чрезмерного расширения сосудов, отеков и других повреждающих эффектов. Следствием этого является то, что неадекватная реакция коры надпочечников на стресс может быть вредной, поскольку защитные реакции будут протекать бесконтрольно.

Это может быть характерно для некоторых пациентов, например, при активном ревматоидном артрите или, возможно, при синдроме хронической усталости. В некотором смысле глюкокортикоиды, по-видимому, регулируют защитные механизмы двумя противоположными способами. В своем разрешающем режиме (на уровнях, характерных для нормального суточного цикла) гормоны подготавливают организм к нормальной жизнедеятельности, в то время как подавляющие эффекты (на уровнях, характерных для сильного стресса) предотвращают чрезмерную реакцию.

Хронический избыток глюкокортикоидов также оказывает пагубное воздействие на организм. Это наиболее очевидно при синдроме Кушингса, симптомы которого включают депрессию, гипертонию и сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, подавление иммунитета, висцеральное ожирение, резистентность к инсулину и нарушения обмена веществ.

Также утверждалось, что более тонкие формы воздействия повышенных уровней кортикостероидов, которые могут наблюдаться при хроническом психосоциальном стрессе, могут повышать восприимчивость к инфекциям и опухолям и быть связаны с тяжелой депрессией и ухудшением памяти, связанными со старением.